Autoimuntitní limbické encefalitidy · 2016. 8. 17. · Autoimuntitní limbické encefalitidy...

Autoimuntitní limbické

encefalitidy

Předatestační kurs FN Motol 20138.4.2013, Praha

David Krýsl

[email protected]

1sobota, 23. března 2013

Klinické syndromy

Autoimunitní encefalitidy (encefalopatie)

Sdružené s tu

téměř vždy

Sdružené s tu

jen někdy

Nové typy protilátekDobře charakterizované

onkoneurální protilátky



Anti-AQP-4 (“anti-NMO”)Anti-amphiphysin

Anti-GAD

Anti-AChR (podjednotky)Anti-VGCCAnti-VGKCAnti-GAD

Anti-gangliosidové (GM1,GD1,GQ1, GT1, sulfatifdy atd.)

Anti-MPP1Anti-MuSKAnti-MAG

Onkoneurální protilátky

Protilátky u systémových chorobProtilátky u MS (anti-myelinové aj.)

Anti-TPOAnti-AQP-4 (“anti-NMO”)

Onkoneurální protilátky (Hu, Yo, Ri, Ma2/Ta, CV2/CRMP5, amphiphysin)

Protilátky proti membránovým Ag


Témata přednášky

‣ limbické encefalitidy

‣ anti-NMDAR encefalitida




‣ LE s protilátkami proti intracelulárním

antigenům zprostředkovány T-buňkami

‣ LE s protilátkami proti membránovým a

synaptickým antigenům a NMDAR-E

zprostředkovány B-buňkami

Etiopatogeneze LE a anti-NMDAR-E



Darnell 2003


‣ kostimulační signál (viry?)

‣ imunotolerance (IL-10, TGF-beta)

‣ přestup T a B buněk přes HEB (IL-17?)

‣ intrathekální produkce Ab (NMDAR, GAD)

‣ neparaneoplastické případy:

- likvidace tu imunitním systémem

- infekce - molekulární mimikry

Peery 2012

Etiopatogeneze: otázky



‣ intracelulární:- Hu, Yo, Ri, Ma2, CRMP5- GAD - TPO (mikrosomy)- BR serin/threonin kináza1,

CRMP3-42, adenylát kináza 53

‣ membránové:- NMDAR (GluN1, GluN2B4)- AMPA (GluA1, GluA2)- GABAB receptor- VGKC komplex =

- LGI-1 (leucine rich glioma inactivated protein 1)

- caspr2 (contactin associated protein 2)

- “VGKC komplex”

NMDA AMPA

GAD

AMPA NMDA

GABAB

VGKC

LGI-1

caspr2

Hu,Yo, Ri,Ma2

CRMP5, TPO

Autoprotilátky

(1) Sabater 2005; (2) Knudsen 2007; (3) Tuzun 2007; (4)Okamoto 2007

VGKCLG

I-1 caspr2


‣ detekce anti-Hu, anti-Yo, anti-Ri, anti-Ma2, anti-CV2

‣ Western blott

‣ automatizace, semikvantitativní hodnocení skenerem

‣ Senzitivita 100%

‣ Specificita 89%Dobře charakterizované onkoneurální protilátky

Tzv. “PNP”

Johannis 2011



‣ detekce anti-NMDA, anti-AMPA (1,2), anti-LGI1, anti-caspr-2, anti-GABAB

‣ buňky HEK293 transfektované genem pro daný antigen

‣ konjugace s FITC-labelled anti-human IgG

‣ detekce pomocí fluorescenčního mikroskopu

anti-NMDAR

Tzv. LE mozaika



‣ Sérum (2ml)

‣ Mok (2ml)

‣ Nevýhody:

- výsledek “ano či ne”: titr opakovaným vyš. po rozředění

anti-caspr2

Nepřímá IF u LE



LE = autoimunitně (paraneoplasticky)

podmíněný zánět mozku lokalizovaný

převážně v limbickém systému



TumorNeparaneoplastické Paraneoplastické

Antigeny

Intracelulární(GAD, TPO, Hu, Yo, Ri,

Ma/Ta, Tr, CRMP5)

Membránové(NMDAR, GABAB,

caspr2, LGI-I, AMPA)

Syste

m AI

Izolované limbické

encefalitidy

Systémová onemocnění (neurolupus, Sjogren sy, SREAT (anti-TPO),

celiakie aj.)


(1) Blanc 2011; (2) Yamashita 2005; (3) Kano 2009; (4) Lichetta 2011; (5) Collinson 2007; (6) McCabe 2000

Infekční

HSEm.Whipple1

HHV6-E2

Autoimunitní (sdružené)

SLE3

gluten-sens4

Sjögren sy5

Autoimunitní (izolované)

Intracelulární Ag Membránové Ag

PNP non-PNP PNPnon-PNP

Hu, Ri, Yo, Ma2, CRMP5

LGI1, caspr-2, AMPA, GABAB,

NMDA-E

GAD

TPO6

Séronegativní



Lancaster 2010 (n=410)

Séronegativní

CRMP5Hu

Ma2/Ta

GABAB

AMPA

GAD

VGKC (LGI-1)

NMDA

Epidemiologie LE



Séronegativní

anti-GAD

anti-Ri

anti-Ma2

anti-Hu

anti-AMPA1 anti-caspr2

anti-LGI1

anti-NMDA

Epidemiologie LE

FN Motol 2011_2012 (n=26) Předatestační kurs FN Motol 20138.4.2013, Praha


Příznaky LE

Psychiatrické

Epileptické záchvaty

Kognitivní

VědomíHypotalamické

Expy

Afektivní poruchyPoruchy chování Změny osobnostiPsychotické projevy

Porucha pamětiAkalkulie

AfázieApraxie

Poruchy myšlení aj.

Kvalitativní (zmatenost)Kvantitativní

Myoklonus, Dyskinézy aj.

SPS, CPS, GTCS, SE

Poruchy TermoregulacePoruchy spánkuEndokrinní Minerálové Dysbalance


Příznaky LE

Psychiatrické


Kognitivní


Expy



AfázieApraxie




SPS, CPS, GTCS, SE



Příznaky LE

Psychiatrické


Kognitivní


Expy



AfázieApraxie




SPS, CPS, GTCS, SE


Cornelius 2012 (n=14)Iranzo 2012


Příznaky LE

Psychiatrické


Kognitivní


Expy



AfázieApraxie




SPS, CPS, GTCS, SE



Limbická

Kmenová

Diencefalická

Mozečková

porucha paměti epileptické záchvaty poruchy vědomí psychiatrické příznaky

kraniální neuropatie oftalmoparézy atypické expy dysartriedysfágieataxie

instabilita vertigoataxie

diplopiedysartrie

poruchy spánku termoregulace endokrinní fce

hmotnost


‣ Pomocné:

- CSF

- EEG

- FDG-PET mozku

- (biopsie)

25

Klinický obraz

MRI nález

Autoprotilátky

Diagnostické pilíře LE



‣ charakteristicky:

- zvýšení signálu AHK na T2 a FLAIR

- asymetrie

‣ dif. dg:

- záchvaty- tumory- FCD- přínos DWi?1

‣ negativní MRI až u 30% LE (GAD, NMDA)

26(1) Förster 2012;

MRI u LE



‣ protokol:

- T2 axiální a koronární

- FLAIR axiální a koronární

- T1 koronární, dle nálezu event. s Gd

- DWi a ADC

27

MRI u LE



Psimaras 2010; Saiz 2008; Jarius 2008; Irani 2010

‣ v naprosté většině přínosné (70-93%)

‣ zejména u séronegativních

‣ u paraneoplastických:

- 36% pleo/oligocytóza, 68% vyšší CB, 61% IEF

- vyšší záchyt pleocytózy v prvních 3 měsících

‣ neparaneoplastické:

- LGI-1(40%, ne OCB), NMDA (68% pleo - vymizí, pak 43% OCB), GAD (34-80% OCB), GABAB (90% pleo)

CSF u LE



Lawn 2003

‣ přínosné (vysoce sensitivní, i když málo specifické)

‣ normální EEG a MRI mozku snižuje pravděpodobnost, že jde o LE

‣ utvrdí v organicitě potíží pacienta

‣ odhalení epizod NCSE

‣ longitudinální sledování

EEG u LE



SCLC non-SCLC Testes Prs Hodgkin Teratom Thymom Ostatní

15

7

3

7

36

4

54

8

244

8

20

10

40

Gultekin 2000Všichni (do roku 2000)

Tumory sdružené s paraneoplastickou LE (%)

Gultekin 2000 Předatestační kurs FN Motol 20138.4.2013, Praha


Klasické PLE: specifika dle protilátek

‣ anti-Hu (nejčastěji SCLC):

- často i jiné postižení než LE (kmen, cerebellum, periferní NS - senzorická neuronopatie)

- refrakterní CPSE či epilepsia partialis continua

‣ anti-CRMP5 (CV2) (nejčastěji SCLC, thymom):

- kromě LE též senzorická neuronopatie, cerebellární ataxie, chorea, uveitida, optická neuritida

- cave Devic-like průběh (ON, myelitida)

- cave Huntigdon-like či Wilson-like průběh (chorea)



‣ anti-Ma2/Ta (testikulární tu):

- kromě LE poruchy spánku (EDS, narkolepsie, kataplexie, REM parasomnie), hyperfágie, endokrinopatie, dále hypokineze, supranukleární pohledové obrny, dokonce orofaciální dystonie

- často dif. dg. Whippleova choroba- typicky mladí muži- relativně lepší prognóza

‣ anti-Ri:

- izolované případy (SCLC, seminom)1–3

- v některých předchází kmenová či mozečková symptomatika

Dalamau 2008; (1) Yamamoto 2010; (2) Launay 2008; (3) White 2010

Klasické PLE: specifika dle protilátek



‣ první popis 2001 (jako np-LE anti-VGKC)1

- protilátky proti VGKC2

- ve skutečnosti antigen LGI13

- u některých pacientů též protilátky proti caspr23

‣ asi 7 % všech LE4

‣ 65% muži (medián 60 let)

(1) Buckley 2001 (N=2); (2) Pozo-Rosich 2003 (N=4/15); (3) Lai 2010 (N=57); (4)Lancaster 2010 (N=410)

anti-LGI1



anti-LGI1


‣ klinicky klasická LE

‣ u 60% hyponatrémie (SIADH)

‣ u 40% facio-brachiální dystonické záchvaty (FBDS)

- předchází poruchu paměti

‣ MRI v 86% pozitivní

‣ Likvor často bez nálezu

‣ tu zřídka (nonSCLC, thymom aj)

‣ relapsy


anti-GABABR

‣ 15 pacientů (z 410 LE - USA):

- věk 42–75 (medián 62), M:Ž = 50:50

- klasická LE, u 13 prvním příznakem záchvaty (CPS, sGTC), u 2

porucha paměti a zmatenost

- MRI pozitivní 66%

- Likvor abnormní 90% (pleocytóza)

- 7/15 tumor (5xSCLC)

- 9/15 efekt terapie (imunosuprese či léčba tu)

- všichni neléčení se zhoršili

(1) Lancaster 2010 (N=15;7Ž/8M) Předatestační kurs FN Motol 20138.4.2013, Praha


anti-AMPAR

Lai 2009

‣ 10 pacientů (USA):

- věk 38–87 (medián 60), 9 žen

- 7/10 tumor (nejčastěji plíce, prs, tymus)

- 9/10 reagovalo na imunoterapii a léčbu tu

- Ab vedou ke změně denzity a lokalizace AMPAR in vitro



LE anti-GAD

Mata 2008; Saiz 2008; Malter 2010; Saidha 2010; Mazzi 2008; Carreno 2011

‣ intracelulární antigen GAD65

‣ v 80% u DM1

‣ vysoké titry (<2000 IU/ml) u SPS, cerebellární ataxie s pozdním nástupem a vzácně LE.

‣ LE / epilepsie:

- akutní začátek, obraz LE včetně MRI změn

- chronická epilepsie (TLE), MRI často normální

‣ Cave i paraneo (neuroendokrinní Ca, adenoCa plic)



‣ Diagnostika:

- Klinický obraz

- MRI, EEG, LP konzistentní

- Vyloučeny jiné etiologie

‣ U nás dva pacienti (1x nSCLC, 1x np-LE)

Séronegativní LE



Infekční Metabolické OnkologickéAutoimunitní

Neuro-degenerativní

Vaskulárníhypoxické

Intoxikacea polékové Epilepsie

HSEHHV6-LEHHV7-LE

NeuroluesHIV encefalopatie

M. Whipple

PACNSADEMPMLSLE

Sjoegrenův syAPS

Wernickeova encefalopatie

Septická encefalopatie

UrémieHepatální

encefalopatie

Gliomatosis cerebriLepto-

meningeální metaPCNSL

CHT a RTOportunní infekce

CJDAlzheimerova

chorobaLBD

Globální hypoxieOtrava COTrombóza splavůPRES

AlkoholLithiumVPA…

…


anti-NMDAR-E = autoimunitní encefalitida

proti glutamátovým NMDA receptorům



NMDA AMPA Kainát

Dříve HUGO IUPHAR Dříve HUGO IUPHAR Dříve HUGO IUPHAR

NR1 GRIN1 GluN1 GluR1 GRIA1 GluA1 GluR5 GRIK1 GluK1

NR2A GRIN2A GluN2A GluR2 GRIA2 GluA2 GluR6 GRIK2 GluK2

NR2B GRIN2B GluN2B GluR3 GRIA3 GluA3 GluR7 GRIK3 GluK3

NR2C GRIN2C GluN2C GluR4 GRIA4 GluA4 KA-1 GRIK4 GluK4

NR2D GRIN2D GluN2D KA-2 GRIK5 GluK5

NR3A GRIN3A GluN3A

NR3B GRIN3B GluN3B

Ionotropní glutamátové receptory


GluN1GluN2

Iizuka 2012 Předatestační kurs FN Motol 20138.4.2013, Praha


anti-NMDAR

‣ nejčastěji mladé ženy (medián 23 let)

- ale též: děti 4,6, muži 1, těhotná 5

‣ charakteristický průběh:

- infekce 1–21 dní před začátkem (25%)1

- psychiatrické příznaky (porucha chování, psychóza)

- záchvaty (i SE),

- zmatenost, porucha vědomí, katatonie, autonomní nestabilita, hypoventilace, později expy (zejm. orofaciální dyskinézy).

- těžký průběh - JIP

(1) Irani 2010 (N=44;31Ž/13M); (2) Dalmau 2008 (N=100;91Ž/9M); (3) Dalmau 2007 (N=12;12Ž); (4) Wong-Kisiel 2010; (5) Ito 2010; (6) Dale 2010 (5% dětí s expy)


Irani 2010 (N=44;31Ž/13M), Kino 2012 (cerebellum)

-20 -10 0 10 20 30 40 50 100 dní

Infekt/BH/febrilie (20%)

Psychiatrické (77%)

Záchvaty (82%)

Hypersomnie (27%)

Kognitivní (91%)

Insomnie (34%)

Expy (89%)

Porucha vědomí (45%)

Pohledová obrna (14%)

Autonomní (72%)

anti-NMDAR



‣ MRI: normální nález u 89%

‣ Likvor: pleocytóza u 68 %, OCB iniciálně 9%, později 50%

‣ EEG: EpiGE 50%, generalizovaná pomalá (80%), EDB (30%)

‣ ovariální teratom 26–90%1,2,3 (častěji u afroamerického etnika a

mladších žen)

‣ u mužů SCLC a teratom varlat

Irani 2010 (N=44;31Ž/13M)

anti-NMDAR



Terapie LE a anti-NMDAR

‣ Symptomatická

‣ Imunologická

‣ Onkologická



Terapie: obecné principy

‣ Vyšetřovat sérum a CSF před zahájením terapie

‣ Aktivně pátrat po nádoru a odstranit jej

‣ Současně včas a agresivně léčit imunoterapií

- odklad zhoršuje šanci na úzdravu

- odklad zvyšuje riziko relapsů

‣ Současně léčit symptomy

‣ Respektovat možné NÚ



Schémata imunoterapie

Ozkara, Shorvon 2011; Ishiura 2007; Frechette 2011; Wong 2010

KS IVIg CFS RTX

SM: 1g po 3 dny

Prednison 1mg/kg po 6 týdnů, pak

postupné vysazení

0,4g/kg po 5 dní

2 tyto cykly s dvoutýdenní přestávkou

15mg/kg i.v. (max 1g)

3 dávky ve 2 týd. intervalech, pak

aa 3 týdny

750mg/m2

2 dávky s intervalem 2 týd. pak 375 mg/m2

aa 3 měsíce

375mg/m2/týdně

+ 1x měsíčně CFS 750mg/m2

a IVIg 2g/kg

anti-CD20

750mg/m2 1x měsíčně

+ KS (1g SM)

suprese T i B-lymfo

1. kombinace: SM 1g/d 5 dní + IVIg 2. kombinace: SM 1g/d 3 dny + IVIg

2g/kg + PE (50ml/kg)

vícečetné účinky

vícečetné účinky(omezený efekt při i.t. syntéze?)



Plazmaferéza

(1) Jaben 2012; (2) Wong 2010; (3) Kennedy 2012; (4) Kashyape 2012; (5) Hollody 2011; (6) Consoli 2012; (7) Gataulina; (8) Greiner 2012; (9) Sansing 2007;(10) Mazzi 2008

- eliminace protilátek, imunokomplexů, cytokinů

- náhrada 5% albuminem

- rizika: infekce, trombóza, krvácivé komplikace

- Úspěch: “anti-VGKC-LE”1,2, anti-NMDAR5-9, anti-GAD10

- Neúspěch: anti-NMDAR4

- ale:

- většinou v kombinaci s jinou léčbou

- omezený efekt při i.t. syntéze protilátek (?)3


Prognóza

‣ Prognosticky významné faktory:

- Přítomnost nádoru a jeho typ

- Typ autoprotilátky (intracelulární vs. membránové Ag, specifický typ)

- Klinické projevy (např. SE vs. porucha paměti)

- Komorbidity, věk

‣ Relapsy: 18% anti-LGI1, 25% anti-NMDAR (více neparaneoplastické), hojně anti-AMPA-LE



Screening tumorů

Titulaer 2011 (EFNS Taskforce guidelines)

‣ Lze částečně cílit dle protilátky (vyš. celý panel)

‣ Anamnéza a fyzikální vyšetření (p.r., testes, gyn., mammae)

‣ CT hrudi, CT břicha, PET/CT, SONO testes, SONO pánve, MRI pánve, mamografie



Screening tumorů

Titulaer 2011 (EFNS Taskforce guidelines), žlutě přídatné onkomarkery

Plíce/thymom

CT

FDG PET/CT

S: cca 80%

Hu, CRMP5, Ri

negativníaa 3-6 m do 4 let

Prs

MG, MRIS: 33% (80%)

opakuj za 3m a poté aa 6m do 4 let

Yo

Ovarium (Ter, Ca)

tv-UZ, CT (MRI)S: 94-98%

Yo, Ri, amphi, NMDA

FDG PET/CT CT hrudi

Yo, menoprogrese cerebel

Testes

UZ, CTS:72%

Ma2/Ta

Chir explorace

Teratom

Ma/Ta, UZ mikrokalcprogrese

FDG PET/CTKarcinom

SOX1, anti-titin, pro-GRP, NSE

CA-125 beta-HCG, AFP


Autoimuntitní limbické encefalitidy · 2016. 8. 17. · Autoimuntitní limbické encefalitidy...

Documents

Transcript of Autoimuntitní limbické encefalitidy · 2016. 8. 17. · Autoimuntitní limbické encefalitidy...