Autoimmuun leverziekten

Autoimmuun leverziekten

o autoimmuun hepatitis

o primaire biliaire cirrose

Autoimmuun hepatitis

“ an unresolving, predominantly periportal hepatitis, usually with hypergammaglobulinemia and tissue autoantibodies, which is responsive to immunosuppressive therapy in most cases”

International Autoimmune Hepatitis Group, 1995

AiH • Klinisch

– Voornamelijk bij vrouwen [v:m 3.6:1] – Insidieus begin - Asymptomatisch (10-20%) – Letargie (vermoeid), malaise, anorexie, abdominale pijn, huidrash

(acneïform), artralgie, myalgie, oligomenorrhee (frequent)

– K.O.: hepatomegalie, splenomegalie, ascites, perifeer oedeem – Geelzucht (50%) – Cirrose (30%)

• Andere immunologische aandoening (20%)

– Thyroiditis (10-23%), RA (2-5%), Diabetes (7-8%), IBD (2-8%)

AiH • Biochemie

– Serum aminotransferasen en bilirubine gestegen – Alkalische fosfatase: normaal of licht gestegen – Hypergammaglobulinemie (IgG ↑, IgM kan licht ↑, IgA nl)

– α1-AT, ceruloplasmine, koper: normaal

• Virale serologie is negatief (hepatitis B, hepatitis C)

AiH • Immunologie

– ANA en/of gladde spier antistoffen (SMA) in 70-80% • Type 1 AiH

– LKM-1 (Liver Kidney Microsomes) en/of LC-1 (Liver Cytosol) • Type 2 AiH

– SLA (Soluble liver antigen) – pANCA in 60-90%

– HLA “DR3” en “DR4” allotype – Vaak laag C4 – associatie met C4A null

AiH • Histologie

– Interface hepatitis (vroeger CAH) met lymfoplasmocytair infiltraat portaal en periportaal

– Piecemeal necrose van de hepatocyten – Dit is niet pathognomonisch (ook bij virale hepatitis, drug-related

hepatitis, alcoholische leverziekte, PBC, ziekte van Wilson, AAT deficiëntie)

• Behandeling – goede respons op immuunsuppressie – prednisone - azathioprine

• vrouwelijk geslacht • ratio verhoging alkalische fosfaten versus aminotransferasen >3 <1.5 • ∆ IgG > 2x 1,5 - 2x 1,0 - 1,5x • ANA, SMA, LKM 1 >1/80 =1/80 =1/40 • AMA-positief = 1/40 • virale merkers negatief • medicatie-inname negatief • alcoholinname < 25 g/d, > 60 g/d • biopt: interfase-hepatitis lymfo-plasmocyteninfiltratie levercelrosetten bilaire veranderingen kenmerken van andere ziekten • andere auto-immune aandoeningen • HLA-DR3 of DR4 • gunstig antwoord op therapie: volledig of herval na stoppen

2 3 3 2 1 3 2 1 3 1 2 3 1 1 2 1 2 3

-2 -4 (zo positief) -3 (zo positief) -4 (zo positief) -2 -3 -3

Score: zeker AIH > 15 voor therapie of > 17 onder therapie AIH: auto-immune hepatitis; AMA: antimichondriale antistoffen; ANA: antinucleaire factoren/antistoffen; LKM: “liver-kidney microsomal” antistoffen; SMA: “smooth muscle antibodies”

ANA

– Sensitief, maar niet specifiek

– 80% der AiH

• titer > 1:80 • homogeen of gespikkeld patroon

– ook bij niet-hepatische aandoeningen

– ook bij

• 60 % der PBC • 50% der alcoholische leveraandoeningen • 40% bij hepatitis B • 20-30% bij hepatitis C • 25 % der AiH met LKM • Drug-induced hepatitis Evenwel meestal in lagere titer

Gladde spier antistoffen

– bij 50 - 70 % der klassieke AiH, meestal

samen met ANA

– Antigen: heterogene groep - filamenten

van het cytoskelet • Intermediaire filamenten (vimentine,

desmine, tubuline) • Actine (F-actin = biologisch actieve

polymerisatie vorm)

Gladde spier antistoffen IIF detectie: niet gefixeerd substraat (conformationele epitopen) maag: muscularis mucosae en

intramucosale spiervezels

bloedvatwand - media.

nier: glomerulaire mesangiale zone

titer is tenminste 1:80 (lagere titer is aspecifiek, ook bij PBC)

Gladde spier antistoffen IIF detectie: niet gefixeerd substraat (conformationele epitopen) maag: muscularis mucosae en

intramucosale spiervezels

bloedvatwand - media.

nier: glomerulaire mesangiale zone • V (vessels) • G (glomeruli) • T (tubules)

titer is tenminste 1:80 (lagere titer is aspecifiek, ook bij PBC)

Gladde spier antistoffen

Gevoelig, maar niet specifiek voor AiH

– In AiH: SMA + ANA

– Ook bij andere chronische inflammatoïre

leverziekten PSC, PBC, alcohol. hepatitis

– Transiënt bij infecties (hepatitis,

mononucleosis)

– Normale bevolking < 5%, neemt toe met de leeftijd

Liver Kidney Microsomes nier/maag/lever (rat of muis) Nier: diffuse en homogene cytoplasmatische fluorescentie van de proximale tubuli (niet distale tubuli) Hepatocyten: diffuse en homogene aankleuring Parietaal cellen: negatief Interpretatie AiH bij negatieve virale serologie Kan bij HCV Indien geen HCV/AiH: drug-induced

Liver Kidney Microsomes nier/maag/lever (rat of muis) Nier: diffuse en homogene cytoplasmatische fluorescentie van de proximale tubuli (niet distale tubuli) Hepatocyten: diffuse en homogene aankleuring Parietaal cellen: negatief Interpretatie AiH bij negatieve virale serologie Kan bij HCV Indien geen HCV/AiH: drug-induced

Liver Kidney Microsomes nier/maag/lever (rat of muis) Nier: diffuse en homogene cytoplasmatische fluorescentie van de proximale tubuli (niet distale tubuli) Hepatocyten: diffuse en homogene aankleuring Parietaal cellen: negatief Interpretatie AiH bij negatieve virale serologie Kan bij HCV Indien geen HCV/AiH: drug-induced

AiH - LKM – LKM-1: 50kD component van cyt. P450 2D6 (ELISA)

• AiH: majeur epitoop: 263 – 270 (specifiek voor AiH) • Hepatitis C infectie (6%) • Autoimmuun polyglandulair syndroom (in 10 %) (AIRE)

– LKM-3: UGT-familie • in sera van patiënten met chron. hepatitis D (6-14%) • AiH (in 10% der AIH-2)

AiH - LKM • AiH-type 2

– P450 2D6 (ook hepatitis C), UGT (ook hepatitis D)

– Frequent anti-thyroid, anti-parietaalcellen – Extrahepatische syndromen: diabetes, vitiligo, schildklierpathologie – Soms deel van autoimmuun polyglandulair syndroom type I (AIRE)

– Voornamelijk vrouwen – Gemiddelde leeftijd aanvang ziekte: 10 jaar – Verhoogd risico voor cirrose

Liver Cytosol-1

Formiminotransferase cyclodeaminase

(lever specifiek, betrokken in conversie histidine glutaminezuur)

Bij AIH type 2 (in 50%) en bij jongere patiënten Ook bij chronische hepatitis C

Cytoplasma levercellen (minder sterke aankleuring thv centrale vene).

SLA Soluble Liver Antigen

• Soluble liver antigen / liver pancreas

• 10-30 % der AiH patiënten / hoge

specificiteit

• UGA-suppressor serine tRNA-geassocieerd eiwit dat betrokken is in de cotranslationele selenocysteïne incorporatie

• 74% hebben tevens andere autoantistoffen o.a. SMA

• Voornamelijk vrouwen - leeftijd tussen 20 en 40 jaar – meer ernstige ziekte

ELISA, RIA Niet via IIF

Klachten / klinisch onderzoek

• Symptomen %

• Asymptomatisch 15 • Vermoeidheid 40 • Pijn 12 • Artritis 20 • Jeuk 10 • Icterus 50

• Lichamelijk onderzoek %

• Negatief 35 • Icterus 50 • Ascites 15 • Encefalopathie 3

Labotests bij diagnose ALAT U/l % Gamma-globulines g/l %

< 200 33 <15 27

200-600 30 15-25 22

600-1000 15 25-50 41

>1000 22 >50 10

Histopathologische bevindingen

• Minimale afwijkingen 0.9% • Interfase hepatitis 54% • Fulminante necrose 15% • Cirrose 25% • Biopt geweigerd of te risicovol 5%

AiH (n=70) • ANA pos: 51 (73%)

– Homogeen / chromosomen: 15 – Fijn gespikkeld: 10 – Gespikkeld: 1 – Nucleolen: 12 – Centromeren: 1 – Nucleaire dots: 1 – Membraan: 1 – Korrelig cytoplasma: 18 – Fibrillair cytoplasma: 5

• SMA pos: 23 (33%)

AiH (n=70) • ANA pos en SMA pos: 19 (27%)

• ANCA pos: 43 (61%)

• SLA pos: 11 (16%)

– ANA en SMA pos 4 – ANA pos: 4 – Neg: 3 (4%)

• AMA pos: 5 (7%)

• LKM pos: 3 (4%) • Seronegatief: 6 (8%)

Primaire Biliaire Cirrose • vnl vrouwen tussen 40 en 60 jaar (v/m = 10/1)

• chronische, progressieve cholestatische leverziekte • immunologie: T-cel gemedieerde immuunbeschadiging van

intrahepatische kleine en middelgrote galwegen

• Geassocieerde aandoeningen: Raynaud, sicca, RA, thyroiditis, coeliakie, scleroderma, CREST

Primaire Biliaire Cirrose • Klinisch:

– Asymptomatisch – Vermoeidheid, pruritus, sicca, abdominale pijn, geelzucht

• Laboratorium: – verhoogde alkalische fosfatase (> 6 maand), (bilirubine ↑) – (verhoogd polyklonaal IgM) – negatieve virale serologie – serum anti-mitochondriale antistoffen – ANA (in 52%)

• Histologie: – granulomateuze cholangitis

Anti-mitochondriale antistoffen nier/maag/lever weefsel screening dilutie van 1:20 AMA: Granulaire kleuring parietaal cellen Granulaire kleuring distale niertubuli Minder intens: ‘chief cells’, glomerulus, lever

Anti-mitochondriale antistoffen nier/maag/lever weefsel screening dilutie van 1:20 AMA: Granulaire kleuring parietaal cellen Granulaire kleuring distale niertubuli Minder intens: ‘chief cells’, glomerulus, lever

Anti-mitochondriale antistoffen nier/maag/lever weefsel screening dilutie van 1:20 AMA: Granulaire kleuring parietaal cellen Granulaire kleuring distale niertubuli Minder intens: ‘chief cells’, glomerulus, lever

Anti-mitochondriale antistoffen

2-oxo-acid dehydrogenase complex (2-OADC)

(binnenste mitochondriale membraan)

pyruvate dehydrogenase complex (PDC) 2-oxo glutarate dehydrogenase complex (OGDC) branched-chain 2-oxo-acid-dehydrogenase complex

(BCOADC)

ieder complex bestaat uit 3 units:

E1: thiamine pyrophosphate-dependent decarboxylase E2: coenzyme A - dependent acyltransferase E3: dihydrolipoyl dehydrogenase

dominant autoantigeen = PDH-E2 en in mindere

mate BCOADC-E2

ELISA PDC-E2 MIT3

Anti-mitochondriale antistoffen

• AMA neg. bij 5% der PBC patiënten (wel

ANA of andere antistoffen) • AMA = zeer specifiek voor PBC

– pos. bij 0,5 % der normale populatie – lage titer (1:40) bij autoimmuun hepatitis

(20 %) en andere autoimmuunziekten • noch de aanwezigheid, noch de titer

correleert met ernst en klinisch verloop van PBC

ANA Nucleaire membraan Antinuclear pore gp210 (in +/- 25%, hoge specificiteit) Antinuclear envelope Lamin A / Lamin B (in 6-8%, niet specifiek)

ANA Multiple Nuclear Dots

Sp100 (in +/- 20%, 98% specifiiek)

ProMyelocytic Leukemia antigen

LKM SLA LC Corticosteroïden UDCA

ANA, SMA

AMA

Bile duct lesions

AiH PBC