AUTOIMMUN ENCEFALIT

Rayomand Press

Neurologiska kliniken

Karolinska Universitetssjukuset

Klinik & behandling

Autoimmun encefalit (AE)

Encefalit Inflammation av hjärnan

Incidens 2-3/105.år i norra Europa (Granerod et al., N Engl J Med, 2000)

Ca 20% av encefaliterna (i UK) har en autoimmun genes (Granerod et al.)

AE = inflammatoriskt angrepp mot limbiska och/eller extra-limbiska strukturer

Två typer: Paraneoplastisk och icke-paraneoplastisk

Förknippade med antikroppar mot cellmembran eller intracellulära strukturer

Vanligaste symtom är beteendestörning, kognitiv påverkan, epilepsi, extrapyramidala symtom, ataxi och autonom dysfunktion Ibland symtom även från PNS: Sensoriska dorsalrotsganglier, autonoma nerver, jonkanaler i NM junction och muskler

NMDA-rec färgning på hippocampala neuron

Autoimmunt angrepp mot intracellulära eller synaptiska antigen

Hu intracellulär färgning hippocampus

Lancaster, E. & Dalmau, J. Nat. Rev.

Neurol. 2012

Intracellulära

antigen

Hu, Yo, Ri,

Ma2…

Synaptiskt

intracellulär

GAD65,

amfyfisin

Synaptiska

cellmembran

receptorer

NMDA; AMPA;

GABAb, LGI1,

CASPR2, Gly-r

• Encefalomyelit

• Ataxi: PCD paraneoplastisk cerebellär

degeneration

• Sensorisk neuronopati

• GI dysautonomi

• Hypokinesi, rigiditet, korea

• Opsoklonus, epilepsi

• Myelopati

• Limbiska encefalit

• Stiff Person Syndrom

• Epilepsi

• Psykos

• Limbisk encefalit

• Dyskinesi, myoklonus

• Demens

• Krampanfall

• Dysautonomi

• Apné, sömnstörning

Intracellulära, synaptiska och cellmembranantigen

Paraneoplastisk Icke-paraneoplastisk > paraneopastisk

T >B cell B>T

”Limbisk” Kognitiv, beteendestörning motorikstörning, EP

Cerebellum hjärnstam

Intracellulära antigen

Anti-Ri (ANNA2)

Anti-Hu

Anti-Yo

Anti-Ma-2

Anti-Cv2

Synaptiska membranantigen

Anti-VGKC (LGI1, CASPR2)

Anti-NMDA rec

Anti-AMPA rec

Anti-GABAb rec

Anti-Glycin rec

Spektrum av autoimmuna encefaliter

Oftast paraneoplastisk Oftast idiopatisk /postinfektiöst

Svar på immunterapi Bra Dålig

Autoimmune encephalitis - History & current knowledge. 2013. Finn E. Somnier. SSI Denmark

Översikt av paraneoplastiska encefaliter: antikroppar vs. cancertyp

8

Antikropp Ålder/kön Vanligaste symtom

Hu 50-60åå Konfusion, ataxi, depression

AMPA-rec 50-70åå ♀>♂ Konfusion, EP, aggression

NMDA-rec Unga ♀ Psykos, EP, katatoni, dysautonomi, apné

VGKC-LGI1 40-50åå ♂>♀ Demens, psykos, insomnia, EP*, apati, Na↓

TP0 (ENOLAS-1) 50-60åå ♀>♂ [SREAT] Konfusion, EP, psykos, tremor

GABAb-rec 60åå (median) EP, konfusion, psykos

Ma-2/Ta-2 Unga män Cerebellopati, hypersomni, konfusion, EP, OCD

CV2/CRMP5 50-60åå Demens, ataxi, korea, depression, OCD

GAD Barn-vuxna ♀>♂ Cerebellopati, SPS, EP^, demens, parkinsonism

Glycin-rec 50åå (median), ♂=♀ [PERM] Spasticitet, myoklonus, dysautonomi

Vanligaste symtom vid autoimmuna encefaliter

* Faciobrachial Dystonic Seizures SPS: Stiff Person Syndrome

^ Temporallobs EP PERM: Progressive Encefalopmyelit Rigidity & Myoclonus

OCD Tvångssyndrom SREAT: Steroid Responsive Encefalopathia + Autoimmune

Thyroditis

9

Autoimmunt angrepp mot glutamatreceptorn NMDA på postsynaptiska membran i CNS

Drabbar främst unga (median ålder 23, range 5-75åå); kvinnor (90%)

Idiopatiskt, paraneoplastiskt (ovarial/testis tumör), post-HSV encefalit, eller SLE-associerad

Vanligt med skovvist förlopp

Vanliga symtom (alltid subakut debut efter prodrom):

Initialfas: Psykos, hallucinationer, apati, agitation, konfusion, epilepsi

Mellanfas: Hypersomni, medvetandesänkning

Sen fas: - Extrapyramidala symtom: Stereotypa rörelser orofacialt/händer, dystoni, katatoni

- Autonom dysfunktion (främst vuxna patienter)

- Hypoventilation, central apné (främst vuxna patienter)

Ibland långvarig invasiv ventilation (8-40m)

Anti-NMDAR encefalit

NMDA rec antikroppar funnits hos 3-10% av patienter som nyinsjuknat i psykos i Tyskland & Japan

NMDAR encefalit med parkinsonism och okontrollerat skrattande Sean Pittock, Mayo clinic: AAN 2014… with permission

MRT: Högsignalerande förändringar i basalgangliområde

CSF: Pleocytos

NMDAR-ak pos i CSF+ blod

Beh med: Solumedrol 1g x 1 x III, sedan 1g/v i 6 veckor

MRI: Vid diagnostillfället pos hos ca 50% Ökad signal på FLAIR i mediala temporallober, men ibland även corpus callosum och hjärnstam. Kontrastuppladdning ibland kortikalt och meningealt EEG: Sensitivitet på 90%, specificitet 30% Långsam (delta /teta) rytm ses hos 75% Andra fynd: delta brush, anfallsaktivitet, status epileptikus CSF: Patol svar ses hos 80%, oftast isolerad pleocytos Ökad albumin hos 1/3. OCB hos 1/4 Kan vara neg i tidigt stadium, och bli pos först 1-3 månader efter debut PET: 18F FDG PET/CT är mer sensitiv än MRI. Kan visa AE hos MRI-neg fall I akuta fasen av AE, visar FDG-PET cerebral hypermetabolism anteriort, men diffus hypometabolism posteriort Malignitetsutredning: Guidas i viss mån beroende på antikroppstyp Antikroppsanalys i CSF och blod: Av patienter med pos ak fynd i CSF, är ca 15% blod-negativa vid diagnostillfället!

AE- Utredning

Intratekal NMDAR antikroppsyntes

42-åriga kvinna som blev dement på 1v

Tidigare frisk lärare. Röker.

Söker pga 1v anamnes på närminnessvikt

På avd läser samma tidning gång på gång, känner inte igen personal på avd

Närminnet räcker ca 1 min!

Kognitiv screening: Svår nedsättning

• MRT: Högsignalerande områden medialt temporalt • EEG 10d efter debut ua, men visade generell förlångsamning 30d efter debut • LP: 31 mono. Övriga analyser inklusive virusserologier, JCV, cytologi/FACS, prot 14-3-3 ua

• HIV och TBE ua • Malignitetsutredning, inkl PET-CT neg

• Neuronala ak i blod + CSF ua på UAS, men pos för VGKC ak i blod på Wieslab

Pat svarade ej på högdos steroider eller IVIg

Svarade promt på plasmaferes. Därefter Prednisolon + azatioprin i ett år.

2 år efter debut återgått till arbete på 50%. Viss residual minnespåverkan.

s-antikroppar 2 resp 3 år efter debut: saknas

15

Spänningsberoende kalium (VGKC) komplex består av: Kv-subenheten samt associerade proteinkomplexen: CASPR2, LGI-1 och connactin-2 Immunangrepp mot pre-synaptiska VGKC komplexet i CNS och/eller NM junction

♂ >>♀ Associerade tillstånd: - 30% neoplasi: SCLC, tymom, lymfom - Postinfektiös - Idiopatiskt S-ak mot LGI1 och/eller CASPR2 påvisas hos 40-50% av fallen med kliniska symtom LGL1: CNS CASPR2: PNS

Anti-VGKC komplex syndrom

CNS manifestationer LGI1> CASPR2 Limbisk encefalit (Morvans Syndrom) Faciobrakiala dystoniska krampanfall Epilepsi, inkluisve myoklonus Snabbt progressiv demens: CJD-lik Sömnstörning: REM-sömn behaviour disorder (RBD); insomnia Koreoatetos SIADH (hyponatremi)

Demografi: 30-80åå. 65% är kvinnor

CSF: Patol hos <40%, varav hälften har OCB

MRI: Patol hos ca 60% (ökad T2 signal i mesiala temporalloben)

EEG: Epileptiforma potentialer temporallt, men kan vara ua

Anti-VGKC komplex syndrom

Faciobrachial Dystonic Seizures (FBDS) kan föregå debut av anti-VGKC komplex (LGI1)-encefalit

Anfall med dystoniskt ansiktssammandragning och ipsilateral armrörelse EEG: Iktal temporallobs epileptiform aktivitet Dåligt svar på AED Många patienter utvecklar så småningom limbisk encefalit med amnesi/konfusion Svarar på immunoterapi

Irani et al., Ann Neurol 2011

Epileptiska anfall utan samtidig Limbisk Encefalit Ålder 16-70åå Kännetecknanden: Akut/subakut debut Minst 1 anfall var 3:e månad Multipla anfallstyper inkl faciobracial dystonic seizures, status epileptikus Resistent mot behandling med antiepileptiska LM Förekomst av autoimmuna sjd i familjen Tidigare eller nylig cancersjukdom Viral prodrome Bevis på neuroinflam: MRI (patol hos 50%) och/eller CSF patol (63%) vid debut Antikroppstyper: VGKC (LGI1) > GABAb > GAD-65 > CRMP-5 > NMDA-rec 80% svarar på immunterapi. VGKC-relaterad EP svarar bäst

Video: Hutchinson et al., Neurology October 14, 2008 vol. 71 no. 16 1291-1292

Progressiv Encephalomyelitis with Rigidity and Myoclonus

Ålder: 5-70åå

Subakut: •Muskelstelhet (Stiff-Person) •Myoklonus •Stimulus-sensitiv muscle spasms •Startle •Cerebellär ataxi •Autonoma symtom

Kan vara skovvis

Antikroppar mot Glycin receptorn, som medierar inhibitorisk neurotransmission

Svarar bra på immunterapi

Video

Diagnostik

Akut eller subakut insättande encefalopati, enligt

kliniska symtom + ev. EEG

Bevis på neuroinflammation Minst en av följande: CSF, MRI, PET, hjärnbiopsi Vincent, JNNP 2012;83:638-645

Uteslutande av andra orsaker, såsom CNS vaskulit, SLE….

Serum/CSF antikroppstestning Malignitetsutredning

Autoimmun encefalit

Paraneoplastisk eller icke-paraneoplastisk AE

OBS! Serum NMDA rec ak setts hos pat med

MS & CJD VGKC ak setts vid ALS

och MFS

Lancaster E et al. Neurology 2011; 77: 179-189

Algoritm för behandling av autoimmuna encefaliter beroende på förekomst av antikroppar mot intracellulära

eller synaptiska antigen