Qumica Orgnica 2 Compostos Heterocclicos

Recife, 2011

COMPOSTOS HETEROCCLICOS So compostos cclicos nos quais, um ou mais tomos de carbono do anel so substitudos por outro tomo (um heterotomo). Existem ao estado Natural:O O NH N H Uracila O N H Timidina O N N N NH NH2 NH O NH2 N N H Citosina O

cidos NuclicosN N Pirimidina

se s Ba

p

di c irim

as

Ba

se s

P ric

as

NH2 N N N Adenina N

Guanina

Frmacos Heterocclicos

Oxaprozin: Pharmacological classification: COX-2-inhibitor Therapeutic category: Anti-inflammatory agent (antiphlogistic) Is used in the treatment of osteoarthritis, rheumatoid arthritis, polyarthritis and spondylitis anklyosans.

Meloxicam: Pharmacological classification: Cyclooxygenase (COX) inhibitor Therapeutic category: Anti-inflammatory agent (antiphlogistic

Benzylpenicillin Pharmacological classification: parenterales Penicillin Therapeutic category: Antibiotic

Cefdinir Pharmacological classification: Cephalosporin (3rd generation) Therapeutic category: Antibiotic

Frmacos Heterocclicos

Trapidil: Pharmacological classification: Coronary vasodilatator Therapeutic category: Cardiac stimulant

Mitomycin : Pharmacological classification: DNA synthesis inhibitor Therapeutic category: Cytostatic and antineoplastic agent

Isoniazide: Pharmacological classification: Isoniazide is transformed into isonicotinacid and installed in NAD instead of nicotinacid. Thus it interferes with the nucleiacid-mycolacidsynthesis Therapeutic category: Antitubercular agent

Pharmacological classification: Antimetabolite Therapeutic category: Antibiotic

Alcalides Indlicos

Derivados do Triptofano

Neurotransmissor, Estimulante de nervos e msculos

Pesquisas com Anis Heterocclicosatividade antiinflamatriaN N O

OxadiazisO NH CH R C O NH2

Atividade antitumoralR P-NH-CH-CO-NH NH N S

TiazisO

Ftalimida e TiazolO O N CH C NH NH O R1 N O SO O

Ncleo BenzodioxolH N O NO2 O C C4H8 NH2 NH Boc

O O 2N O N N R NH2

O O NH CO NHCH NHBoc

Furano: atividade antimicrobiana e antichagsica

CH2-C6H5

HETEROCCLICOS AROMTICOS Possuem a estabilidade dos aromticos4 5 6 3 4 5 3 2 1

N 1

2

N H

O Furano

S Tiofeno

Piridina

Pirrol

* A piridina est relacionada com o benzeno. O pirrol, furano e tiofeno com o nion ciclopentadienila.

H nion ciclopentadienila

Aromaticidade2 eltrons Eltrons no envolvidos com o sistema

N N O 2 eltrons 2 eltrons N H N H 2 eltrons 2 eltrons

2 eltrons X O 2 eltrons

2 eltrons Eltrons no envolvidos com o sistema

S

SUBSTITUIO ELETROFLICA NO PIRROL, TIOFENO E FURANO Regioseletividade de substituio Ataque preferencial em C-2: Maior deslocalisao da carga positiva, ction mais estvel, trs formas de ressonncia;

Ataque em C-3: Carga positiva deslocalizada sobre dois tomos, carboction menos estvel, formado lentamente; duas formas de ressonncia

4

3

2

Sistema de Numerao

5

X1

SNTESE DO TIOFENO E DERIVADOS METODO DE PAAL-KNORRH HO H+ O Ph H2S O Ph H S+ H O+

H H O+ Ph SH O - H2O

Ph SH O

H

+

Ph S O

Ph+

S H

O

Reao entre sulfeto de hidrognio (H2S) e um composto 1,4-dicarbonilado, em meio cido.

H OH Ph S+ H H+

H OH+

- H2O Ph S

2-fenil-5metiltiofeno

Ph

S

2-fenil-5-m etil-tiofeno

SNTESE DO FURANO E DERIVADOS METODO DE PAAL-KNORRH+ Ph H PhH O Ph+

H Ph Ph H+

Ph

O O

O+ O H-H+

Ph

O O H

H

Ph

O H

O+ H

Ph

O

Ph

H H OH Ph O Ph Ph+

A simples desidratao de um composto 1,4dicarbonilado, em meio cido.

- H2O

O

Ph

2 -d n ra o ,5 ife il-fu n

SNTESE DO PIRROL E DERIVADOS METODO DE PAAL-KNORRHO O NH3 - H2O H NH2 H OH N H H+ +

H H O+ N+ H H O NH2 O

O

H

+

H

O

N H

O

Reao entre a amnia e um composto 1,4dicarbonilado, em meio cido

- H2O N H Dimetilpirrol

PIRIDINA Estrutura e Sistema de Numerao4 5 6 3 2 1

N

Qumica: Lquido polar, solvel em gua e solventes orgnicos. Derivado do benzeno por substituio de um grupo CH por um nitrognio. Os eltrons livres do N no participam do sexteto aromtico.

Reatividade da Piridina Possui propriedades bsicas. Praticamente inerte substituio eletroflica; o Nitrognio pode agir como nuclefilo:

H+ N H N

RX N R

Derivados da Piridina

N H

Correspondente no aromtico

Piperidina

Piridinas da Natureza

HNO3 N N CH3 N

COOH

Nicotina ( do tabaco)

cido Nicotnico (Niacina)

Piridinas da NaturezaCH2OH HO H3C N Piridoxina CH2OH N+ R Nicotinamida quaternria NAD CONH2 H N CH2CH2CH3 Coniina (Componente venenoso da cicuta)

N

CH3 H O C CH N

CH3 O C

O CH2OH Atropina Alcalide do tropano (atropa belladonna)

H Cocana (da coca)

O

SUBSTITUIO ELETROFLICA NA PIRIDINA

Ataque em C2 e C4: produz um ction intermedirio com a carga parcial positiva no N (tomo eletronegativo) Ataque preferencial em C3: Nenhuma carga positiva no N.

Ataque em C2 N H

NO 2 N NO 2

NO 2 H NO 2 H N N NO 2 H N

NO 2 H NO 2 H

Ataque em C3 N H Ataque em C4 N

H NO 2 H

NO 2

N

N

Rendimento fraco

INDOL Estrutura e Sistema de Numerao:

4 5 6 7

3

2

N H

1

Qumica: Cristais incolores de odor forte. Assim como no pirrol, o par de eltrons livres do N, participa do sistema aromtico. Assim como o pirrol, quase neutro. * Possui um anel benznico fundido nas posies e de um pirrol.

Derivados do Indol de Interesse Biolgico

Alcalides IndlicosN H3CO N O Estricnina (Veneno) O N H H3COOC OCH3 Reserpina (Tranquilizante) OCO

N OCH3 OCH3 OCH3

Drogas AlucingenasO X NMe

OH CH2 CH2N(CH3)2 N

N H X=OH cido Lisrgico X= NEt2 LSD (dietilamina do cido lisrgico)

H Psilocina 4-Hidroxi-N,N-dimetil-triptamina

Frmacos antiinflamatrios

H3CO N O

CO2H CH3 N O CO2H CH CH3

I ndoprofeno I ndometacinaCl

Derivados do TriptofanoNH2 CH2 N H Triptofano CH COOH Oxidao Biolgica HO N H 5-Hidroxi-triptofano HO N H Serotonina 5-Hidroxi-Triptamina (5-HT) CH2 CH2NH2 CH2 CH COOH -CO2 NH2

NH2 COOH N H N H

COOH

Triptofano

c. Indol-3-actico (Auxina) Hormnio de crescimentoem plantas

SUBSTITUO ELETROFLICA NOS INDISE+ Ataque em C -3 N H N H+

E H -H

+

E

N H

Ataque em C -2

H N H E+ N H E

-H

N H

E

Ataque preferencial em C-3: Stio de mais alta densidade eletrnica do ciclo; Ataque em C-2: rompe a aromaticidade do anel, intermedirio de alta energia [ ], formado lentamente.

Sistemas aparentados ao Indol (benzo-fusionados)

S Benzotiofeno Representante biologicamente ativo:H3CO

O Benzofurano

O5-Metoxibenzofurano(Bactericida)

SNTESE DE INDIS - SNTESE DE FISCHER Reao entre uma fenilhidrazina com um aldedo ou cetona, em meio cido. A fenilhidrazona resultante, sofre substituo eletroflica interna. A primeira etapa consiste no equilbrio cido cido catalisado entre a hidrazona e a hidrazina etilnica. A etapa seguinte uma reao eletrocclica concertada com quebra da ligao N-N e formao de C-C. A imina resultante se rearomatiza por tautomerizao na anilina correspondente. A eliminao cido catalizada de amonaco produz o indol correspondente.

SNTESE DE INDIS - SNTESE DE FISCHER

OH

H CH3

+

Reao entre uma fenilhidrazina com um aldedo ou cetona, em meio cido. A fenilhidrazona resultante, sofre substituo eletroflica interna, com quebra da ligao N-N e formao de CC.

O + NH NH2

H+ NH NH H

CH3

H N H N H

H C C H CH3NH H+ N

H CH3 - H2O CH3 NH N H

OH CH3 CH3

+

- H+H CH2 NH NH CH3 N H NH NH2 H+ NH H+ +

H

H

- NH 3N H 2-Metil-indol N H

+

NH3

N H

NH2 H+