Síntesis de fármacos heterocíclicos

Síntesis de Fármacos Heterocíclicos

Facultad de Farmacia, Universidad Complutense

Síntesis de fármacos heterocíclicos:Introducción a la metátesis olefínica

Máster en Descubrimiento de Fármacos

Curso 2019-2020

Etimológicamente, metátesis, es una palabra griega que deriva de “meta” (cambio)y ”tesis” (posición). Literalmente, es el cambio de posición de algo. Lingüísticamentees el cambio de sonidos que pueden dificultar la comunicación:

Ejemplos:

Croqueta - Cocreta

Prelado – Perlado

Prof. Dr. Juan Domingo Sánchez Cebrián

¿Qué significa Metátesis?

También llamada de doble descomposición o metátesis, es una reacción entre doscompuestos que generalmente están cada uno en solución acuosa.

Consiste en que dos elementos de compuestos diferentes intercambian posiciones,formando dos nuevos compuestos. Estas reacciones químicas no presentan cambiosen el numero de oxidación o carga relativa de los elementos, por lo cual también sele denominan reacciones NO – REDOX.Esquema:


A-B + C-D + A-DC-B

AgNO3 (ac) + NaCl (ac) AgCl (sólido blanco) + NaNO3 (ac)

Pb(NO3)2 (ac) + 2 KI (ac) PbI2 (sólido amarillo) + 2 KNO3 (ac)

Se suelen formar compuestos que precipitan, favoreciendo la reacción

Metátesis en Química

http://www.fullquimica.com/2011/11/reacciones-quimicas.html


Es una reacción reversible y catalizada en la que se produce una reorganización delenlace de una olefina y que la que resulta una redistribución de sus dos mitades dealquilideno.

R1

R2

R1

R2

+

R3

R4

R3

R4

R3

R4

R1

R2

+

R3

R4

R1

R2

Restos alquilideno

En las reacciones de metátesis, se mantiene la configuración de los centrosestereogénicos.


• Descubierta como reacción a principios de los años 50, en la industriapetrolífera. Asi, en 1956, H. S. Eleuterio, de la Cía. Dupont, describe lapolimerización del propeno, en presencia de un catalizador de molibdeno sobrealuminio, que originaba copolímeros de propeno-eteno, eliminándose unamezcla de propeno, eteno y 2-buteno.

• En 1960, Truett publicó por primera vez una polimerización por metátesisacíclica de dienos (ADMET), en la que el biciclo[2.2.1]hept-2-eno producía unpolímero de 2-borneno.

• En 1964, R. L. Banks y G. C. Bailey, de la Phillips Petroleum, publicaronlatransformación del propeno en eteno y butenos, utilizando un complejo demolibdeno-hexacarbonilo [Mo(CO)6] soportado sobre alúmina, y denominaronal proceso «desproporción de olefinas».


• En 1967, N. Calderón y otros investigadores de la Goodyear Tyre & Rubber,comprobaron que los productos inesperados se debían a que un carbono deldoble enlace, junto con todo lo que a él estaba unido, cambiaba su lugar porotro carbono del doble enlace de otra olefina con todo lo que a éste estabaunido, y denominaron por primera vez a este tipo de reacción metátesis deolefinas.

• Chauvin, en los años 70, propone que en estas reacciones intervienen carbenosmetálicos. El mecanismo se basa en que le sustrato y el catalizador forman demodo reversible un intermedio de tipo metalociclobutánico.


• En 1973, Chauvin y Hérisson realizaron varios experimentos para comprobareste mecanismo, y propusieron que en la transformación del 2-buteno enpropeno catalizada con una mezcla de WCl6 y MeLi, se producía primero lametilación del wolframio para originar WCH3 y este por eliminación en a setransformaba en el metalocarbeno W=CH2, produciéndose a continuación lametatésis.

• En 1980, el grupo de Schrock del MIT encontró algunos catalizadores de niobio ytántalo, con estructura [M(=CH-tBu)Cl(PMe3)(O-tBu)2], que debido a la presenciade ligandos alcóxidos, permitían la metátesis del ciclopenteno, siendo losprimeros catalizadores la primera prueba del mecanismo de Chauvin.

CHAUVIN, Y., HÉRISSON, J. L. (1973): «An Investigation of Model CatalyzedHydrocarbon Formation Reactions». Seances Acad. Sci.,

Ser. C. 276: 169.


• En 1990 se publicó el ”catalizador de Schrock”. Se sabía que molibdeno ywolframio eran los metales más activos en la metátesis, que era muy reactivofrente a un gran número de sustratos de tipo alqueno y muy útil para crearsistemas muy impedidos estéricamente. También permitió preparar análogosquirales, que se utilizaron en las primeras metátesis asimétricas.

N

M

Ar

RO

RO

Me

Me

Ph

Prototipo de cat. de Schrock (M = Mo o W)(R y Ar voluminosos)

N

MoO

O

Me

Me

Ph

F3C

F3C

Me

CF3

Me

F3C

iPr

iPr

Cat. comercial de Schrock

• Sin embargo, estos complejos de Mo son muy sensibles al oxígeno y humedad, agrupos muy polares, debido a deficiencia electrónica del metal.


• En 1992 se publicó el primer catalizador de rutenio-carbeno, por Grubbs, queera muy estable al aire y compatible con una gran variedad de de gruposfuncionales, a excepción de aminas y nitrilos en medio básico.

RuCl

Cl

Catalizador de Grubbs 1992(1º que promovía metátesis)

PR3

PR3

H

Ph

Ph RuCl

ClPCy3

PCy3

Catalizador de Grubbs 1995(más utilizado, Cy=Ciclohexilo)


Disposición de los electrones en el Ru1s2, 2s2, 2p6, 3s2, 3p6, 3d10, 4s2, 4p6, 4d7, 5s1


Cicloadición [2+2]

Se origina cicloadición 2+2 para formar un metalociclobutano.

El metalociclobutano de una retrociclo-adición 2 + 2, para originar un metalalquilideno + un alqueno.

Todos los pasos son reversibles y se pueden controlar termodinámicamente.



Dada su reversibilidad, el problema de estas reacciones el que se originan mezclas.Estas mezclas pueden controlarse termodinámicamente.

Estrategias para dirigir las reacciones hacia el producto deseado:- Realizarla sobre un doble (o triple enlace terminal), que origine la

eliminación de uno de los productos por volatilidad (p. ej. eteno)- En el caso de los cicloalquenos con tensión estructural, la formación de

compuestos acícliclos están favorecidos al liberar la tensión de la molécula.- Diluir mucho los reactivos o uso de alquenos terminales muy reactivos.

Resto alquilideno


Aumento del tipo de sustratos de estas reacciones, desarrollándose mucho en losúltimos años la reacción de metátesis de eninos (unión de un alqueno con unalquino, inter o intramolecular). La diferencia, fundamental con las reacciones demetátesis de alquenos, es que no suelen perderse átomos de carbono.

Metátesis de eninos: Síntesis del (-)-acylfulveno.

G. S. Weatherhead, G. A. Cortez, R. R. Schrock, A. H. Hoveyda, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 5805−5809.



La metátesis de alquinos es análoga a la de alquenos, pero en este caso seintercambian unidades de alquilidino entre dos mitades de acetileno. En estasreacciones no se dan mezclas Z/E como en los alquenos, pero una vez obtenido elalquino, se pueden transformar en los alquenos Z o E.

Resto alquilidino

Resto alquilidino

Se utilizan catalizadores del tipo:

Algunos catalizadores que se usan en metátesis de alquinos

Mortreux, A., & Blanchard, M. (1974). Metathesis of alkynes by a molybdenumhexacarbonyl–resorcinol catalyst. J. Chem. Soc., Chem. Commun., (19), 786–787.



J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 13, 3800-3801


Avendaño, Carmen (2006). «Perspectiva de las reacciones de metátesis. El Premio Nobel de Química del año 2005». Anales de la Real Academia Nacional de Farmacia 72.

Nevado Blázquez, Cristina (2008). «La reacción de metátesis como herramienta fundamental en la síntesis total de productos naturales complejos». Anales de la Real Sociedad Española de Química.

http://www.analesranf.com/index.php/aranf/article/view/151/183

http://analesdequimica.es/index.php/AnalesQuimica/article/view/426/415

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