ELIMINAÇÃO DE

FÁRMACOSVálter Luiz da Costa Junior!

Farmacêutico

ELIMINAÇÃOA eliminação ou depuração de medicamentos do

organismo se faz por processos de excreção ou

biotransformação ou por ambos simultaneamente. !

‣ A Biotransformação é o processo de transformação

enzimática sofrido pelo medicamento no organismo, que

modifica quimicamente sua estrutura (elimina o composto

original) e/ou aumenta sua polaridade favorecendo sua

eliminação.

BIOTRANSFORMAÇÃO

✴A biotransformação dos fármacos é geralmente bifásica

e ocorre principalmente no fígado, embora intestino,

plasma, pulmão e rins tenham grande contribuição :!

✴ Fase I: Oxidação, redução, hidrólise.!

✴ Fase II: conjugação!

** Fármacos que já possuem um grupamento -OH, -COOH, -NH2 ou -SH passam direto para a Fase II.

SISTEMAS ENZIMÁTICOS DE BIOTRANSFORMAÇÃO

✴Um dos mais significativos sistemas enzimáticos de biotransformação de fármacos é representado pelo Grupo de Enzimas do Citocromo P-450.!

✴Divididas nos humanos em 3 principais famílias:!

- CY (citocromo) P (450)!

- 1,2 e 3 (cada uma dividida em 5 subfamílias A a E)!

- Numerais arábicos para designar enzimas individuais dentro de cada subfamília.!

- Exemplo: CYP3A4

PRINCIPAIS ENZIMAS DE BIOTRANSFORMAÇÃO

✴Quantitativa em ordem decrescente: CYP3A4, 2D6, 2C9, 2C10, 2C18, 2C19, 1A2 e 2E1. !

✴O 2D6 representa cerca de 2% do total das isoen zimas e, no entanto, tem grande participação no processo metabólico em função do grande número de princípios ativos que são substratos para esta enzima.!

✴As isoenzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A3 e 3A4 são reconhecidamente as mais importantes para o metabolismo de fármacos.

REAÇÕES DE OXIDAÇÃO

Fármaco + O2 + NADPH2 =>Fármaco modificado + H2O + NADH+

PRINCIPAIS ENZIMAS DE BIOTRANSFORMAÇÃO

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REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO

METABOLIZAÇÃO E ATIVIDADE FARMACOLÓGICA DAS SUBSTÂNCIAS

A p ó s a b i o t r a n s f o r m a ç ã o m e t a b ó l i t o d o

fármaco pode:

• Manter sua atividade

• Se tornar inativo

• Se tornar ativo

• Ter sua atividade potencializada

ROTAS DE BIOTRANSFORMAÇÃO DE ALGUNS FÁRMACOS

Pró -Fármaco Fármaco Reação Metabólito

AtivoMetabólito

Inativo

AAS Hidrólise Ác. Salicílico Salicil glicurônico

Losartana Oxidação Losartana carboxilada --

Morfina Conjugação Morfina 6-glucoronídeo

Morfina 3-glucoronídeo

Ibuprofeno Oxidação -- Hidroxibuprofeno

Sinvastatina Oxidação Sinvastatina Hidroácido --

Nitroglicerina Hidrólise -- 1,2 Dinitroglicerina

Varfarina Redução -- Varfarina Álcool

VARIABILIDADE NA BIOTRANSFORMAÇÃO

I - Fatores Intrínsicos!A) Constitucionais!

- Idade!

- Etnia (polimorfismos)!

b) Condicionais!

- Doenças (ICC, hepáticas, tireóide, etc)!

!

II - Fatores Extrínsicos!

- Luminosidade!

- Oxigenação!

- Interações medicamentosas!

( indução e in ib ição enzimática)!

- Interação medicamento-nutriente!

!

PROCESSOS DE DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS

✴A depuração ocorre por excreção e

biotransformação. !

✴Alguns fármacos são excretados via bile, outros, os

voláteis por via pulmonar. No entanto, a maioria

são eliminados do organismo pela via renal, embora

a excreção possa ocorrer por mais de uma via

simultaneamente. !

ELIMINAÇÃOEm geral a el iminação é um processo de

primeira ordem caracterizado pela constante de

eliminação (Ke) que é expresso pelo inverso da

unidade de tempo (tempo-1).!

✴ É um processo significativamente influenciado por

sistemas especializados de transporte.

ELIMINAÇÃOSistemas de Transporte de Xenobióticos

– Principalmente encontrados no Fígado, Trato Digestório e Rins!

–Sistema ABC de Transportadores

» Glicoproteína-P!

» Brest Câncer Resistent Proteins!

» Multidrug Resistent Proteins!

» Outros!

DEPURAÇÃO DE 100mg DE UM FÁRMACO COM Ke de 0,1h-1 (10% por hora)

INTERVALO DE TEMPO (h)

QUANTIDADE PERDIDA DURANTE O INTERVALO

(mg)

QUANTIDADE REMANESCENTE NO

FINAL DO INTERVALO (mg)

0 - 100

0-1 10 90

1-2 9 81

2-3 8.1 72.9

3-4 7.3 63.6

4-5 6.36 58.26 Ke = 0,1h-1 representa a remoção de 10% do fármaco/h

DEPURAÇÃO/CLEARANCE (Cl)Representa o Volume de Líquido biológico, como o

plasma, do qual fármaco é totalmente removido numa

unidade de tempo. É expresso em volume por unidade

de tempo (mL/min ou L/h). !

A depuração por vários órgãos de eliminação (Rins,

Fígado, etc) é aditiva. Então o Clearance total (Cltot)

pode ser representado por:!

- Cltot = Clrim + Clhep + Cloutros

ELIMINAÇÃO RENAL

✴ É muito representativa visto que a maioria dos

fármacos são eliminados por esta rota de excreção.!

✴ Em geral ocorre por Filtração Glomerular (FG), e em

menor proporção por processo de Secreção Tubular.!

✴ É o resultado da Taxa de Filtração Glomerular +

Secreção tubular - Reabsorção.

Células mesangiais

Mácula densa

Arteríola aferente

Arteríola eferente

FILTRAÇÃO GLOMERULAR

Fármaco livreProteínaFármaco + Proteína

Bexiga

Cápsula de Bowman • Filtração de subst. de baixo PM

Túbulo proximal • Secreção de fármacos e let ro l í t icos f racos especialmente ácidos

Alça de Henle

Túbulo distal • Excreção passiva e r e a b s o r ç ã o d e fármacos apolares

NÉFRON: Processos de Excreção Renal de Fármacos

FármacoProteínaFármaco-Proteína

INTERFACE LÚMEN-INTERSTÍCIO

2K+

3Na+

Na+

H+Lúmen Interstício

SangueATP

ATPH+

HCO3-

H2CO3-

AC

CO2

H2O+

H+ HCO3-

H2CO3

CO2 + H2O

Na+

3HCO3-

ReabsorçãoSecreção

Fármaco

Bexiga

Molécula Apolar

Molécula polar

ELIMINAÇÃO HEPATOBILIAR✴ Fármacos Lipofílicos!

✴ Fármacos Hidrofílicos

ELIMINAÇÃO HEPATOBILIAR

ELIMINAÇÃO HEPATOBILIAR e CICLO ÊNTERO-HEPÁTICO

INTESTINO ! !Excreção Reabsorção

FÍGADO

Biotransformação

BILE

TransporteBiotransformação

ELIMINAÇÃO HEPATOBILIAR

VARIABILIDADE NA EXCREÇÃO

I - RELACIONADOS AO FÁRMACO ! - L igação à Prote ína s Plasmáticas!

- Partição no tecido adiposo!

!

!

!

!

II - RELACIONADOS AO ORGANISMO !

- Alterações de metabolismo!

-Alterações de Débi to cardíaco !

- Redução de função renal!

- Interações medicamentosas e nutricionais!

!

!

Exemplo: Digoxina

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Bras

il Ltd

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Modelo de texto de bula Digoxina® comprimidos e elixir

GDS 17 IPI 05 Página 8 de 21

O grau de ativação neuro-hormonal que ocorre em pacientes com falência cardíaca é associado à deterioração clínica e risco aumentado de morte. A digoxina reduz a ativação dos sistema nervoso simpático e do sistema renina-angiotensina, independentemente de sua ação inotrópica, e influencia favoravelmente a sobrevida. Ainda não foi esclarecido se este resultado é alcançado através de efeitos diretos inibitórios simpáticos ou pela ressensibilização do mecanismo barorreflexo.

Propriedades farmacocinéticas:

Absorção Após a administração oral, Digoxina® é absorvida no estômago e na parte superior do intestino delgado. Quando a digoxina é administrada após as refeições a taxa de absorção é retardada, mas a quantidade total de digoxina absorvida geralmente não é alterada. Entretanto, quando a refeição é rica em fibras, a quantidade absorvida de digoxina pode ser menor. Pela via oral, o início do efeito ocorre em 0,5 a 2 horas, alcançando o máximo em 2 a 6 horas. A biodisponibilidade da Digoxina® administrada por via oral, sob a forma de comprimido é de, aproximadamente, 63% e do elixir pediátrico 75%. Distribuição A distribuição inicial de Digoxina® do compartimento central para os compartimentos periféricos geralmente leva de 6 a 8 horas. A seguir, a diminuição na concentração plasmática de Digoxina® ocorre de forma mais gradual, a qual é dependente da eliminação da Digoxina® pelo corpo. O volume de distribuição é grande (Vdss = 510 L em voluntários sadios) indicando que a Digoxina® liga-se extensivamente aos tecidos corporais. As concentrações mais elevadas de Digoxina® são encontradas no coração, fígado e rim. No coração, a média é 30 vezes superior à da circulação sistêmica. Embora a concentração no músculo esquelético seja muito menor, esta não pode ser ignorada visto que o músculo esquelético representa 40 % do peso total do corpo. Aproximadamente 25% da Digoxina® plasmática encontra-se ligada às proteínas plasmáticas. Metabolismo Os principais metabólitos da digoxina são diidrodigoxina e digoxigenina. Eliminação A principal via de eliminação é a excreção renal da droga não modificada. A digoxina é um substrato para a glicoproteína-P. Por ser uma proteína de efluxo localizada na membrana apical dos enterócitos, a glicoproteína-P pode limitar a absorção da digoxina. A glicoproteína-P nos túbulos renais proximais parece ser um importante fator na eliminação renal de digoxina (veja Interações Medicamentosas). O clearance total da Digoxina® tem se mostrado estar diretamente relacionado à função renal e, desta forma, a porcentagem de eliminação diária é uma função do clearance de creatinina, o qual, por sua vez, pode ser estimado pela creatinina sérica. Foram encontrados valores de 193 ± 25 mL/min e 152 ± 24 mL/min para os clearance total e renal da digoxina, respectivamente, em uma população controle saudável Em um pequeno percentual de indivíduos, a Digoxina® administrada por via oral é convertida em produtos de redução cardio-inativos (produtos de redução da Digoxina® ou PRDs), através de colônias de bactérias do trato gastrintestinal. Nestes indivíduos, mais de 40% da dose pode ser excretada como PRDs na urina. O clearance renal encontrado para os dois metabólitos principais, diidrodigoxina e digoxigenina foi de 79r13 mL/min e 100 r 26 mL/min respectivamente. Na maioria dos casos, entretanto, a principal via de eliminação da digoxina é a excreção renal da droga inalterada. A meia-vida de eliminação terminal da digoxina em pacientes com função renal normal é de 30 a 40 horas. Considerando que há uma maior quantidade da droga ligada aos tecidos do que na circulação, a Digoxina® não é removida do corpo de modo eficaz durante circulação extra-corpórea. Além disto, apenas cerca de 3% da dose de Digoxina® é removida do corpo durante 5 horas de hemodiálise. Neonatos e crianças acima de 10 anos de idade O clearance renal da Digoxina® é menor em recém-nascidos, sendo necessário ajustes de dosagem. Isto é especialmente importante em bebês prematuros, visto que o clearance renal reflete a maturidade da função renal. O clearance da Digoxina® é de 65,6 ± 30 mL/min/1,73m2, aos 3 meses, comparado com somente 32 ± 7 mL/min/1,73m2, para recém-nascidos com uma semana de vida. No período logo após o nascimento, crianças geralmente necessitam de doses proporcionalmente maiores do que os adultos, com base no peso corporal e na área de superfície corporal.

Exemplo: Digoxina

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Modelo de texto de bula Digoxina® comprimidos e elixir

GDS 17 IPI 05 Página 8 de 21

O grau de ativação neuro-hormonal que ocorre em pacientes com falência cardíaca é associado à deterioração clínica e risco aumentado de morte. A digoxina reduz a ativação dos sistema nervoso simpático e do sistema renina-angiotensina, independentemente de sua ação inotrópica, e influencia favoravelmente a sobrevida. Ainda não foi esclarecido se este resultado é alcançado através de efeitos diretos inibitórios simpáticos ou pela ressensibilização do mecanismo barorreflexo.

Propriedades farmacocinéticas:

Absorção Após a administração oral, Digoxina® é absorvida no estômago e na parte superior do intestino delgado. Quando a digoxina é administrada após as refeições a taxa de absorção é retardada, mas a quantidade total de digoxina absorvida geralmente não é alterada. Entretanto, quando a refeição é rica em fibras, a quantidade absorvida de digoxina pode ser menor. Pela via oral, o início do efeito ocorre em 0,5 a 2 horas, alcançando o máximo em 2 a 6 horas. A biodisponibilidade da Digoxina® administrada por via oral, sob a forma de comprimido é de, aproximadamente, 63% e do elixir pediátrico 75%. Distribuição A distribuição inicial de Digoxina® do compartimento central para os compartimentos periféricos geralmente leva de 6 a 8 horas. A seguir, a diminuição na concentração plasmática de Digoxina® ocorre de forma mais gradual, a qual é dependente da eliminação da Digoxina® pelo corpo. O volume de distribuição é grande (Vdss = 510 L em voluntários sadios) indicando que a Digoxina® liga-se extensivamente aos tecidos corporais. As concentrações mais elevadas de Digoxina® são encontradas no coração, fígado e rim. No coração, a média é 30 vezes superior à da circulação sistêmica. Embora a concentração no músculo esquelético seja muito menor, esta não pode ser ignorada visto que o músculo esquelético representa 40 % do peso total do corpo. Aproximadamente 25% da Digoxina® plasmática encontra-se ligada às proteínas plasmáticas. Metabolismo Os principais metabólitos da digoxina são diidrodigoxina e digoxigenina. Eliminação A principal via de eliminação é a excreção renal da droga não modificada. A digoxina é um substrato para a glicoproteína-P. Por ser uma proteína de efluxo localizada na membrana apical dos enterócitos, a glicoproteína-P pode limitar a absorção da digoxina. A glicoproteína-P nos túbulos renais proximais parece ser um importante fator na eliminação renal de digoxina (veja Interações Medicamentosas). O clearance total da Digoxina® tem se mostrado estar diretamente relacionado à função renal e, desta forma, a porcentagem de eliminação diária é uma função do clearance de creatinina, o qual, por sua vez, pode ser estimado pela creatinina sérica. Foram encontrados valores de 193 ± 25 mL/min e 152 ± 24 mL/min para os clearance total e renal da digoxina, respectivamente, em uma população controle saudável Em um pequeno percentual de indivíduos, a Digoxina® administrada por via oral é convertida em produtos de redução cardio-inativos (produtos de redução da Digoxina® ou PRDs), através de colônias de bactérias do trato gastrintestinal. Nestes indivíduos, mais de 40% da dose pode ser excretada como PRDs na urina. O clearance renal encontrado para os dois metabólitos principais, diidrodigoxina e digoxigenina foi de 79r13 mL/min e 100 r 26 mL/min respectivamente. Na maioria dos casos, entretanto, a principal via de eliminação da digoxina é a excreção renal da droga inalterada. A meia-vida de eliminação terminal da digoxina em pacientes com função renal normal é de 30 a 40 horas. Considerando que há uma maior quantidade da droga ligada aos tecidos do que na circulação, a Digoxina® não é removida do corpo de modo eficaz durante circulação extra-corpórea. Além disto, apenas cerca de 3% da dose de Digoxina® é removida do corpo durante 5 horas de hemodiálise. Neonatos e crianças acima de 10 anos de idade O clearance renal da Digoxina® é menor em recém-nascidos, sendo necessário ajustes de dosagem. Isto é especialmente importante em bebês prematuros, visto que o clearance renal reflete a maturidade da função renal. O clearance da Digoxina® é de 65,6 ± 30 mL/min/1,73m2, aos 3 meses, comparado com somente 32 ± 7 mL/min/1,73m2, para recém-nascidos com uma semana de vida. No período logo após o nascimento, crianças geralmente necessitam de doses proporcionalmente maiores do que os adultos, com base no peso corporal e na área de superfície corporal.

VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO APARENTE!!Vd = = Dose da droga (mg)

Concentração plasmática no equilibrio (mg/ml)

Um valor de Vd < 5 L ⇒ a droga está retida dentro do

compartimento vascular. Um valor de Vd < 15 L ⇒ a droga está

restrita ao compartimento extracelular, enquanto (Vd > 15 L) ⇒

distribuição fármaco está concentrando em tecidos.

VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO APARENTE

Volumes compartimentos fluidos do corpo para um homem de 70 kg: Total (42 L), intracelular (28 L) + extracelular (14L) Extracelular = plasma = 4 L + intersticial 10L.

Um valor de Vd < 5 L ⇒ a droga está retida dentro do

compartimento vascular. Um valor de Vd < 15 L ⇒ a droga está

restrita ao compartimento extracelular, enquanto (Vd > 15 L) ⇒

distribuição fármaco está concentrando em tecidos.

VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO NO ESTADO DE EQUILÍBRIO (Vss)

!

Vdss = Vc + Vt onde,

Vc = volume de distribuição no compartimento central e,

Vt = volume do fármaco nos compartimento tecidual.

MEIA VIDA E ELIMINAÇÃO

MEIA VIDA DE ELIMINAÇÃO (t1/2)• Representa o tempo necessário para a

concentração plasmática do fármaco ser reduzida em 50%.

• A eliminação numa fração constante –ke = 0,693/t1/2

–Exemplo • Ke = 0,02 min-1, ou seja, 2% do fármaco é eliminado/min.

–T1/2 = 0,693/Ke

–T1/2 = 0,693 x Vdss / Cl

MEIA VIDA DE ELIMINAÇÃO (t1/2)• Exemplo: Fármaco Digoxina:

–Vdss = 510 litros (ou 510.000 mL) –Clearance = 193mL/min

• Fórmulas: –T1/2 = 0,693 / Ke

–T1/2 = 0,693 x Vdss / Cl • Cálculo:

–T1/2 = 0,693 x 510.000 (mL) / 193 (mL/min) –T1/2 = 0,693 x 2642,48 min (ou 44,04h) –T1/2 = 30,52h

CLEARANCE

• Corresponde a taxa de eliminação por todas

as vias, mas por questões de praticidade é

normalizada para a via renal.

• (Cl) = Vd x Ke = Vd x 0.693/ t 1/2

• (Cl) = taxa Eliminação / C

• (Cl) = Dose / ASC