ANTIBIÓTICOSANTIBIÓTICOSGLUCOPÉPTIDOSGLUCOPÉPTIDOS

ARIEL G. PERELSZTEINARIEL G. PERELSZTEIN

TópicosTópicos

�� Viejos Viejos glucopéptidosglucopéptidos. Farmacología. Farmacología

�� Racional para nuevos Racional para nuevos glucopéptidosglucopéptidos

�� Nuevos Nuevos glucopéptidosglucopéptidos�� OritavancinaOritavancina

�� TelavancinaTelavancina

�� DalbavancinaDalbavancina

�� Futuro para cocos positivos problemaFuturo para cocos positivos problema�� ATBATB

�� IgGIgG

�� Anticuerpos monoclonalesAnticuerpos monoclonales

�� ConclusionesConclusiones

GlucopéptidosGlucopéptidos

�� Antibióticos de espectro reducido: BGPAntibióticos de espectro reducido: BGP

�� Drogas en uso actual:Drogas en uso actual:�� VancomicinaVancomicina

�� TeicoplaninaTeicoplanina

�� Drogas en uso futuroDrogas en uso futuro�� OritavancinaOritavancina

�� DalbavancinaDalbavancina

EspectroEspectro�� SAMS y SAMR, SCNMS y SCNMR, estreptococos,SAMS y SAMR, SCNMS y SCNMR, estreptococos,

enterococosenterococos (bacteriostático), (bacteriostático), CorynebacteriumCorynebacterium,,ListeriaListeria, , BacillusBacillus sppspp, , ClostridiumClostridium difficiledifficile, anaerobios, anaerobiosgramgram + +

�� Se usa en combinación sinérgica con AG paraSe usa en combinación sinérgica con AG paraenterococoenterococo logrando poder bactericida logrando poder bactericida

�� INACTIVO: intracelulares, INACTIVO: intracelulares, RicketsiasRicketsias, , GramGram negativos, negativos,micobacteriasmicobacterias

�� Existe diferencia de espectro Vancomicina Existe diferencia de espectro Vancomicina vsvsTeicoplaninaTeicoplanina, pero de escasa importancia clínica, pero de escasa importancia clínica

Mecanismo de acciónMecanismo de acción

�� Síntesis de Síntesis de peptidoglicanospeptidoglicanos::�� Precursores Precursores citosólicoscitosólicos (5 – 2) (5 – 2)�� Unión a carriers Unión a carriers lipídicoslipídicos�� TranspeptidaciónTranspeptidación//transglicosilacióntransglicosilación

�� Inhibe la síntesis de Inhibe la síntesis de péptidoglicanospéptidoglicanos de la de lapared bacteriana en pasos tardíospared bacteriana en pasos tardíos((TransglicosilaciónTransglicosilación de residuos D-ala/D-ala) de residuos D-ala/D-ala)

�� Se puede mejorar la acciónSe puede mejorar la acción�� Formación de Formación de homodímeroshomodímeros�� Anclaje de ATB en la membrana (si tiene un residuoAnclaje de ATB en la membrana (si tiene un residuo

lipofílicolipofílico))

RESISTENCIARESISTENCIA323288TEICOTEICO

161644VANCOVANCO

RRSS

�� Resistencia:Resistencia:�� Alteración del sitio de unión (D-ala/D-ser ó D-Alteración del sitio de unión (D-ala/D-ser ó D-LacLac))

�� Ensanchamiento de la pared, aumento de DALA-Ensanchamiento de la pared, aumento de DALA-DALADALA

�� HeteroHetero VISA!!!!!! VISA!!!!!!

�� Distintos fenotiposDistintos fenotipos�� Van A: Van A: InducibleInducible, resistencia a V y T. Identificado en E , resistencia a V y T. Identificado en E faeciumfaecium y y

E. E. fecalisfecalis

�� Van BVan B : : InducibleInducible por por vancomicinavancomicina, resistencia a V y mucho, resistencia a V y muchomenor a T, pero menor. E menor a T, pero menor. E fecalisfecalis y y faeciumfaecium

�� VancVanc C C : Constitutivo, resistencia a V. menos importante en: Constitutivo, resistencia a V. menos importante enclínica, también en E clínica, también en E fecalisfecalis y y FaeciumFaecium

GLUCOPÉPTIDO IDEALGLUCOPÉPTIDO IDEAL

�� Actividad intrínseca paraActividad intrínseca para�� GramGram positivos, incluso VISA, GISA, EVR positivos, incluso VISA, GISA, EVR

�� PK/PD: Rápida actividad bactericida,PK/PD: Rápida actividad bactericida,concentración dependiente. Efecto PAconcentración dependiente. Efecto PA

�� Vida media largaVida media larga

�� Volumen de distribución generalizadoVolumen de distribución generalizado

�� Menor perfil de EAMenor perfil de EA

GUCOPÉPTIDOS CLÁSICOSGUCOPÉPTIDOS CLÁSICOS

GlucopéptidosGlucopéptidos: Cinética: Cinética

�� DISTRIBUCIÓN:DISTRIBUCIÓN:�� Vancomicina: LCR si inflamación meníngea. ElVancomicina: LCR si inflamación meníngea. El

resto bien a todos los tejidos. No resto bien a todos los tejidos. No absabs VO. VO.

�� TeicoplaninaTeicoplanina: : LipofílicaLipofílica, mejor distribución. LCR si, mejor distribución. LCR sihay inflamación.hay inflamación.

�� EXCRECIÓN:EXCRECIÓN:�� Vancomicina: FG. Nomogramas de ajuste a IR.Vancomicina: FG. Nomogramas de ajuste a IR.

�� TeicoTeico: 80% sin cambios en la orina: 80% sin cambios en la orina

GlucopéptidosGlucopéptidos: Cinética, dosis: Cinética, dosis

�� Administración:Administración:�� Vancomicina: IV cada 6 a 12 horas. Lenta.Vancomicina: IV cada 6 a 12 horas. Lenta.

�� TeicoplaninaTeicoplanina: IV e IM cada 24 : IV e IM cada 24 hshs

�� T1/2:T1/2:�� Vancomicina: 6 a 8hs (7 días en Vancomicina: 6 a 8hs (7 días en anúricosanúricos))

�� TaicoplaninaTaicoplanina: 40 a 70hs.: 40 a 70hs.

�� Vancomicina 1g lentoVancomicina 1g lento

�� Las concentraciones oscilan entre:Las concentraciones oscilan entre:�� 20 a 50mg/l (máxima) 20 a 50mg/l (máxima)

�� 5 a 10 5 a 10 mgmg/l (mínima)/l (mínima)

�� CIM:CIM:�� S = <4mg/lS = <4mg/l

�� R = >16mg/lR = >16mg/l

8810.310.3Líquido sinovialLíquido sinovial7.37.32.92.9Líquido pleuralLíquido pleural--2.22.2Líquido de Líquido de díalisisdíalisis P P

8.68.66.76.7Líquido Líquido percárdicopercárdico

--3.93.9LCR conLCR coninflamacióninflamación

6.36.300LCR sin inflamaciónLCR sin inflamación6.46.42.32.3BilisBilis8.68.66.76.7Líquido ascíticoLíquido ascítico1414<0.78<0.78Humor acuosoHumor acuoso

ConcentraciónConcentraciónen en suero(mgsuero(mg/l)/l)

ConcentraciónConcentraciónen fluidos (en fluidos (mgmg/l)/l)

VancomicinaVancomicina

�� TeicoplaninaTeicoplanina 6mg/ 6mg/kgkg EV EV

�� CmaxCmax: 111,8mg/L: 111,8mg/L

�� CminCmin: 4,2mg/L: 4,2mg/L

�� CIMCIM�� S <1mg/LS <1mg/L

�� R >4mg/LR >4mg/L

1.71.7400400BilisBilis

43.343.3400400OrinaOrina

27.927.9400400Líquido peritonealLíquido peritoneal

1919400400AmígdalaAmígdala

6.46.4400400CartílagoCartílago

44400400Líquido sinovialLíquido sinovial

8.88.8400400PielPiel

7.57.5800800Líquido PleuralLíquido Pleural

44200200PulmónPulmón

ConcentraciónConcentraciónmedia (media (mgmg/L)/L)

Dosis (Dosis (iviv))TEICOPLANINATEICOPLANINA

GlucopéptidosGlucopéptidos::FarmacodinamiaFarmacodinamia

�� Bactericida: excepto contra Bactericida: excepto contra EnterococoEnterococo

�� Efecto Efecto posantibióticoposantibiótico moderado: moderado:�� +/- 2hs Vancomicina+/- 2hs Vancomicina

�� 0,2 a 4,5hs 0,2 a 4,5hs TeicoplaninaTeicoplanina

�� Drogas con correlación de acción tiempoDrogas con correlación de acción tiempode pendiente: t/CIM y de pendiente: t/CIM y AUC/CIM!!!!!!!!AUC/CIM!!!!!!!!

Indicaciones de VancomicinaIndicaciones de Vancomicina

�� Infecciones severas por bacterias Infecciones severas por bacterias GramGram (+) (+)resistentes a beta lactámicosresistentes a beta lactámicos

�� Infecciones por Infecciones por GramGram (+) en pacientes con (+) en pacientes conalergia severa a beta lactámicosalergia severa a beta lactámicos

�� Colitis severa asociada a ATB que noColitis severa asociada a ATB que noresponde a responde a metronidazolmetronidazol o formas clínicas o formas clínicasque comprometen la vidaque comprometen la vida

�� Profilaxis prequirúrgica o de endocarditisProfilaxis prequirúrgica o de endocarditisinfeccionsainfeccionsa en situaciones especiales en situaciones especiales

GlucopéptidosGlucopéptidos: EA: EA

�� VANCOMICINAVANCOMICINA�� NefrotoxicidadNefrotoxicidad�� OtotoxicidadOtotoxicidad�� Síndrome relacionado con infusión (Red Síndrome relacionado con infusión (Red NeckNeck ó ó

síndrome de síndrome de CarricartCarricart……!!!!)……!!!!)

�� TEICOPLANINATEICOPLANINA�� Similares pero menos frecuentesSimilares pero menos frecuentes�� PlaquetopeniaPlaquetopenia dosis dependiente dosis dependiente

TEICOPLANINA:TEICOPLANINA:INDICACIONESINDICACIONES

�� Similares a VancomicinaSimilares a Vancomicina

�� Ventaja de una vez por día e IM,Ventaja de una vez por día e IM,favorecimientofavorecimiento de forma ambulatoria de forma ambulatoria

�� ¿¿Uso trisemanal??¿¿Uso trisemanal??

GlucopéptidosGlucopéptidos

�� Espectro reducido a bacterias Espectro reducido a bacterias gramgram positivas positivas

�� Vancomicina – TeicoplaninaVancomicina – Teicoplanina

�� Futuro: Otros Futuro: Otros glucopéptidosglucopéptidos y y lipopéptidoslipopéptidos..

CinéticaCinética

�� Administración:Administración:�� Vancomicina: intravenosa cada 6 a 12 horasVancomicina: intravenosa cada 6 a 12 horas

(lenta). Por VO tiene efecto (lenta). Por VO tiene efecto intraluminalintraluminal

�� TeicoplaninaTeicoplanina: : intrevenosaintrevenosa e IM. Cada 24 horas. e IM. Cada 24 horas.Dosis de carga de 6mg/Dosis de carga de 6mg/kgkg (400mg) c/12hs por 3 (400mg) c/12hs por 3dosis. Se mantiene 400mg/d (¿trisemanal?)dosis. Se mantiene 400mg/d (¿trisemanal?)

�� T1/2: Vancomicina: 6 a 8hs (7 días enT1/2: Vancomicina: 6 a 8hs (7 días enanúricosanúricos), ), TeicoplaninaTeicoplanina 40 a 70hs. 40 a 70hs.

Efectos adversosEfectos adversos

�� Vancomicina:Vancomicina:�� NefrotoxicidadNefrotoxicidad (aumenta si se administra con otros (aumenta si se administra con otros

nefrotóxicosnefrotóxicos))

�� OtotoxicidadOtotoxicidad

�� Síndrome relacionado con infusión rápidaSíndrome relacionado con infusión rápida(liberación de histamina: síndrome del cuello o del(liberación de histamina: síndrome del cuello o delhombre rojo)hombre rojo)

�� TeicoplaninaTeicoplanina�� Similares, pero con menor frecuencia. Puede darSimilares, pero con menor frecuencia. Puede dar

plaquetopeniaplaquetopenia con dosis altas. con dosis altas.

Resistencia en los últimosaños:

-Enterococo VancomicinaResistente (´88)

- Estafilococo ResistenteIntermedio a Vanco (VISA)1996

-Estafilococo resistentecompleto a Vanco (2002)

Nuevos Nuevos GlucopéptidosGlucopéptidos¿Más de lo mismo?¿Más de lo mismo?

……porque…………porque……

�� Moléculas con diferencias entre síMoléculas con diferencias entre sí�� Bioquímicas Bioquímicas �� Efectividad Efectividad�� BioquBioquíímicas micas �� Cin Cinééticatica�� BioquBioquíímicas micas �� Estabilidad Estabilidad

�� Modificaciones quModificaciones quíímicasmicas�� Bolsillo activoBolsillo activo�� Adición de grupos funcionalesAdición de grupos funcionales�� Sustitución de azúcaresSustitución de azúcares�� HibridizaciónHibridización�� Inhibición de resistenciaInhibición de resistencia

…entonces…

ORITAVANCINAORITAVANCINA

�� Concentración dependiente (Concentración dependiente (AUC/CIM)AUC/CIM)�� Mayor actividad intrínseca contra Mayor actividad intrínseca contra SpnSpn�� Activo contra VRE y VISA/GISAActivo contra VRE y VISA/GISA�� Bactericida para coco, rápida!!!! (másBactericida para coco, rápida!!!! (más

lento en VRE)lento en VRE)�� Mayor actividad de Mayor actividad de dimerizacióndimerización�� Sinergia con Sinergia con gentagenta�� Efecto inóculo?Efecto inóculo?

OritavancinaOritavancina: Cinética: Cinética

�� Más liposolubleMás liposoluble

�� Gran unión a proteínasGran unión a proteínas

�� Perfil de utilización de una vez/dPerfil de utilización de una vez/d

�� Acumulación lenta (endocitosis?) enAcumulación lenta (endocitosis?) enLISOSOMAS!!!!!!!!!!!!!!LISOSOMAS!!!!!!!!!!!!!!

�� Eliminación lentaEliminación lenta

OritavancinaOritavancina

�� Está descripta la resistencia aEstá descripta la resistencia aOritavancinaOritavancina

�� Existencia de Existencia de enterococosenterococosDEPENDIENTES de DEPENDIENTES de oritavancinaoritavancina

�� Almacenamiento graso en MCFAlmacenamiento graso en MCF

EL futuro…EL futuro…

Dona-ADona-ADA 7867DA 7867

RanbaxyRanbaxyRanbezolidRanbezolidOxazolidinonasOxazolidinonas

BasileaBasileaBAL 5788 (BAL 5788 (CefbpCefbp))Beta lactámicosBeta lactámicos

ApridaApridaIclaprimIclaprimInhibidores de DHF-RInhibidores de DHF-R

BayerBayerBAY73-6944/7388BAY73-6944/7388AminometilciclinasAminometilciclinas

WyethWyethTigeciclinaTigeciclinaGlicilciclinasGlicilciclinas

DaiichiDaiichiSitafloxacinaSitafloxacina

SChPSChP--ToyamaToyamaGarenoxacinaGarenoxacinaQuinolonasQuinolonas

OscientOscientRamoplaninaRamoplanina

VicuronVicuronDalbavancinaDalbavancina

TargantaTargantaOritavancinaOritavancinaGlucopéptidosGlucopéptidos

LabLabCompuestoCompuestoClaseClase