Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Dr. Clóvis Arns da Cunha.
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Aspergilose Invasiva em Pacientes
Imunocomprometidos
Dr. Clóvis Arns da Cunha
Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos
Caso Clínico Fem, 38 anos, D +101 pós-TMO alogênico,
AAS 1-2mg/kg-dia prednisona nos últimos 40 dias
por DECH de pele e intestino Apresentado tosse seca, dispnéia leve e
febre há 2-3 dias Hemograma sem neutropenia
Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos
Caso Clínico Quais as hipóteses diagnósticas?Que exames pedir?
Questionável infiltrado pulmonar em LID
Caso Clínico
CT tórax no dia seguinte demonstrava inquestionável área de consolidação
RX tórax X tomografia
Caso Clínico
Caso Clínico
Lavado broncoalveolar: cresceu Aspergillus fumigatus
Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos
Caso Clínico Evolução
Paciente iniciou tratamento com anfotericina B deoxicolato (FungisonR), porém desenvolveu nefrotoxicidade (creatinina > 1,2mg% para 2,1mg%)
Qual seria a conduta mais apropriada neste caso?
Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos:
Aspectos Clínicos e terapêuticos
Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos
Aspectos gerais
Epidemiologia
Microbiologia
Patogênese
Aspergilose Invasiva
Pulmonar
Sino-pulmonar
Cerebral
Abordagem Terapêutica
Polienos
Triazóis
Equinocandinas
Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos
Epidemiologia – Aspergillus spp. Encontrado no mundo todo; em comida
estragada,vegetação em decomposição, fertilizantes, feno e grãos estocados, terra de vasos com plantas .
PODE SER ADQUIRIDA NA COMUNIDADE
Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos
Epidemiologia – Aspergillus spp. A maioria das infecções são adquiridas no
HOSPITAL (CONSTRUÇÃO, sistemas de ventilação contaminados, sistema de água contaminado)
Ribaud P. Survival and prognostic factors of invasive aspergillosis after allogenic bone marrow transplantation. Clin Infe Dis 28: 322-330, 1999.
Reativação de episódio primário também pode ocorrer An aproach to intensive anti leukemia therapy in patients with previous invasive aspergillosis Am J Med, 1988
Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos
Epidemiologia - Fatores de risco associados Duração e severidade da neutropenia Tx alogênico Demora na pega do enxerto Idade >18 anos CMV positivo no soro (DECH +CMV +
Aspergilose) Incidência maior em pós Tx medula óssea do que
Tx órgão sólido *(pulmão)
*Invasive Aspergillosis in transplant recipients. Medicine, 1999
Clinical Aproach to Infection in the Imunocompromised Host, 2002
Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos
Epidemiologia Em TCTH (transplante de células-tronco
hematopoiéticas) e TMO: incidência BIMODAL (fase neutropênica: < 20 dias) e tardio ( > 100 dias; CTC para DECH)
Só 31% estavam neutropênicos (Wald) A. fumigatus 73% ; A. flavus 15%
Wald A, et al. J Infect Dis. 1997; 175:1459-1466
Marr KA, et al. Blood. 2002; 100:4358-4366
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Microbiologia – Aspergillus spp. Fungo filamentoso Crescimento rápido Hifas septadas Crescimento em laboratório 2-3 dias Mais de 500 espécies porém poucas causam
doença em humanos A. fumigattus é o patógeno mais comum Outros: A. niger, A. flavus, A. terreus
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Patogênese Inalação de conídios Resposta do hospedeiro inapropriada Hifas invadem tecido brônquico Particular propensão a angioinvasão Aspergilose disseminada invasiva
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Patogênese Infarto hemorrágico e necrose ( Hemoptise,
dor pleurítica AVC por angioinvasão). Pode simular TEP.
Nódulos pulmonares podem “cavitar”: achados característicos em testes diagnósticos de imagem (“sinal do ar crescente”): É MAIS TARDIO
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Patogênese
Aspergilose disseminada Disseminação ocorre na metade dos pacientes Cérebro: 50-60% TGI: 40 -50% Rim: 30% Fígado: 30% Tireóide: 25% Coração: 15% Baço: 15%
Clinical Aproach to Infection in the Imunocompromised Host, 2002
Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos
Doença Pulmonar Invasiva Manifestação clínica mais comum ( 75% dos
casos) Traqueobronquite necrotizante pode
preceder a doença pulmonar (Fungal thracheobrobronchitis report of 9 cases and review of literature. Medicine, 1991).
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Doença Pulmonar InvasivaDiagnóstico Laboratorial
Anticorpos usualmente negativos pelo status da imunidade deficiente
Hemoculturas raramente positivas TESTES COM GALACTOMANANA são promissores PCR e detecção de antígeno Novas ferramentas para o diagnóstico precoce Culturas de escarro/secreções respiratórias
positivas DEVEM SER ANALISADOS NO CONTEXTO CLÍNICO
Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos
Aspergilose Invasiva Comprovada ou Definida (Diagnóstico de certeza)
Biopsia tecidual demonstrando invasão com hifas e cultura positiva para Aspergillus sp.
Ascioglu S, et al. Clin Infect Dis. 2002;34:7-14
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Aspergilose Invasiva ProvávelAchados Laboratoriais – Secreções repiratórias
Isolamento de Aspergillus sp. de escarro ou LBA deve ser considerado como representativo de
doença invasiva em neutropênicos sintomáticos com achados radiológicos sugestivos (“sinal do
halo” ou “sinal do ar em crescente”
Epidemiology of Aspergillus infections in a large cohort of patients undergoing bone marrow transplantation
J Infect Dis. 1997 Jun;175(6):1459-66
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Prognóstico Análise retrospectiva de 48 pacientes com
aspergilose definida ou provável que receberam Tx de célula tronco ou de medula óssea subseqüente:
Reincidência: com profilaxia secundária : 29% sem profilaxia secundária: 57% 14 dos 16 (88%) pacientes com recorrência
morreram
Clin Infect Dis. 1998 May;26(5):1098-103.
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Aspergilose cerebral
Apresentação Clínica
O SNC é o alvo mais comum para a disseminação hematogênica da aspergilose
Manifestações: AVC focal , hemiparesia, paralisia de nervos cranianos, infartos hemorrágicos devido a invasão vascular
Prognóstico
Aspergilose de SNC tem sido quase universalmente fatal (>90% mortalidade)
Cohen. Infectious Diseases, 2004
Aspergilose Invasiva
Abordagem Terapêutica
Polienos
Triazóis
Equinocandinas
Considerações gerais sobre os antifúngicos
Anfo B: Por mais de 4 décadas terapia padrão com ou sem flucitosina (mielotoxicidade)
1980´s : itraconazol Nos últimos 10 anos: Anfo B componentes
lipídicos, novos triazólicos, equinocandinas
Terapêutica Antifúngica
Aspergilose Invasiva
Abordagem Terapêutica - AmB
Anfo B convencional (1-1.5 mg/kg dia) Até recentemente a terapia padrão para aspergilose
invasiva Anfo B lipossomal ( 5mg/kg/dia)
Podem ser mais efetivas e certamente tem menos efeitos tóxicos relacionados a infusão em relação a Anfo B convencional baseado em estudos não comparativos. Não é isenta de nefrotoxicidade.
Aspergilose Invasiva
Abordagem Terapêutica - Triazóis ou Triazólicos
Voriconazol, posaconazol (SCH 56592) e ravuconazol (BMS 207147) Triazóis de segunda geração atualmente licenciados
ou sendo avaliados em estudos clínicos Altamente ativos: Candida spp. (incluindo
resistentes a fluco) Aspergillus spp., fungos dimórficos, C. neoformans e muitos fungos resistentes incluindo Scedosporium spp., fungos demáceos, Trichosporon spp. and Fusarium spp.
Aspergilose Invasiva
Abordagem Terapêutica - Voriconazol
Voriconazole versus Amphotericin B for Primary Therapy of Invasive Aspergillosis
Estudo radomizado, não cego Aspergilose definida ou provável Voriconazol IV 6m/kg bid Dia 1, seguido de 4m/kg/dia bid por
no mínimo 7 dias ,seguido de 200 mg vo bid ( 144 pacientes) Anfotericina B 1-1,5 mg/kg/dia ( 133 pacientes) Doenças de base prevalentes:
Tx MO, leucemia aguda ou outra doença hematológica
Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al. Randomised comparison of voriconazole and amphotericin B in primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002; 347: 408–15
Aspergilose Invasiva
Voriconazol – Resultados de Eficácia
Semana 12 Voriconazol Anfo B
SucessoCompleto
Parcial
52,8%20,8 %
31,9 %
31,6% 16,6 %
15 %
Sobrevida 70,8% 57,9%
Resultados de Segurança/TolerabilidadeVoriconazole-treated patients had significantly fewer severe drug-related adverse events, but transient visual disturbances were common with voriconazole (occurring in 44.8 percent of patients).000
Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al. Randomised comparison of voriconazole and amphotericin B in primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002; 347: 408–15
Aspergilose Invasiva
Conclusões Voriconazol apresentou resposta superior tanto em
neutopênicos quanto em não neutropênicos O prognóstico pior foi observado em aspergilose
extrapulmonar e em receptores de transplante alogênico de célula tronco
Este estudo estabelece voriconazol como droga padrão para a terapia de aspergilose invasiva
Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al. Randomised comparison of voriconazole and amphotericin B in primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002; 347: 408–15
Aspergilose Invasiva
Voriconazol IV em insuficiência renal “In patients with ClCr < 50 ml/min, the drug
should be given orally, not IV, since the intravenous vehicle (SBECD-sulfobutylether-B cyclodextrin) may accumulate”
The Sanford, Guide to Antimicrobial Therapy, 2004
Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos
Abordagem Terapêutica – Posaconazol
Também efetivo e bem tolerado como tratamento de infecções fúngicas invasivas
Está sendo estudado como profilaxia em receptores de Tx alogênico de célula tronco com doença do enxerto x hospedeiro
Só disponível por via oral até o momento
Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos
Abordagem Terapêutica – Caspofungina
Efficacy and Safety of Caspofungin for Treatment of Invasive Aspergillosis in Patients Refractory to or Intolerant of
conventional Antifungal Therapy Estudo multicêntrico , aberto, não comparativo Pacientes com Aspergilose refratária ( má resposta
em 7dias de terapêutica antifúngica ou intolerantes (nefrotoxicidade) à terapêutica convencional
Caspofungina inibe a síntese da beta(1,3)-D-Glucana que não faz parte das células humanas
Maertens et al. Efficacy and Safety of Caspofungin for Treatment of Invasive Aspergillosis in Patients Refractory to or Intolerant of Conventional Antifungal Therapy CID 2004;39:1563-1571
Caspofungina em Aspergilose Análise de eficácia em 83 pacientes com Aspergilose
invasiva e que receberam pelo menos 1 dose de caspofungina
Condições de base incluíram: malignidades hematológicas (48%), TMO alogênico(25%), tx órgão sólido (11%)
71 pacientes refratários (86%) e 12 pacientes (14%) intolerantes a terapias prévias
Maertens et al. Efficacy and Safety of Caspofungin for Treatment of Invasive Aspergillosis in Patients Refractory to or Intolerant of Conventional Antifungal Therapy CID 2004;39:1563-1571
Caspofungina em Aspergilose
Resposta favorável em 37(45%) dos 83 pacientes
Incluindo 32/54 (50%) com Aspergilose pulmonar
Incluindo 3 (23%) de 13 com Aspergilose disseminada
Dois pacientes descontinuaram a terapia por toxicidade relacionada à droga
Maertens et al. Efficacy and Safety of Caspofungin for Treatment of Invasive Aspergillosis in Patients Refractory to or Intolerant of Conventional Antifungal Therapy CID 2004;39:1563-1571
Caspofungina em Aspergilose
Resultado favorável em 26% dos pacientes neutropênicos x 50% dos não-neutropênicos
Casos de doença refratária: 39,4% sucesso
Pacientes intolerantes a outros antifúngicos: 75% de boa resposta
Considerando os casos que sobreviveram ao menos 7 dias de tratamento com a caspofungina, sucesso em 56%
Maertens et al. Efficacy and Safety of Caspofungin for Treatment of Invasive Aspergillosis in Patients Refractory to or Intolerant of Conventional Antifungal Therapy CID 2004;39:1563-1571
Caspofungina em Aspergilose
SEGURANÇA
10% apresentaram algum evento adverso não necessariamente relacionada à droga
Caspofungina retirada em apenas 2 casos por eventos relacionados à droga
Maertens et al. Efficacy and Safety of Caspofungin for Treatment of Invasive Aspergillosis in Patients Refractory to or Intolerant of Conventional Antifungal Therapy CID 2004;39:1563-1571
Caspofungina em Aspergilose
Tendo em vista a gravidade dos pacientes estudados, os resultados terapêuticos foram bastante satisfatórios, com bom perfil de tolerabilidade
Caspofungina pode ser considerada como alternativa no tratamento de Aspergilose Refratária ou intolerante à terapia convencional
Maertens et al. Efficacy and Safety of Caspofungin for Treatment of Invasive Aspergillosis in Patients Refractory to or Intolerant of Conventional Antifungal Therapy CID 2004;39:1563-1571
Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos
Abordagem Terapêutica – Itraconazol
Itraconazole is approved as a second-line agent for the treatment of invasive Aspergillus infections; few data exist on its use for first-line treatment in neutropenic patients.
Stevens DA, Lee JY. Analysis of compassionate use itraconazole therapy for invasive aspergillosis by the NIAID Mycoses Study Group criteria. Arch Intern Med 1997;157:1857-62
Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos
Abordagem terapêutica - 14 dias de tratamento para paciente de 70 kg
DROGA PMC (ICMS 18%) APRESENTAÇÃO POSOLOGIA FRS/DIA CUSTO/TRAT.*Caspofungina 1966,33/ frs de 50 mg Ataque: 70 mg 1 28.095,33
2.533,04 e 70 mg Manuntenção : 50 mg 1Anfo B 743,59 / inj de 50 mg e 100 mg 3 mg/kg/dia 2 de 100 34.096,72dispersão Coloidal 1.217,74 4 mg/kg/dia 3 de 100 51.145,08Anfo B 1.142,89 inj de 50 mg 1 mg/kg/dia 2 32.000,92 Lipossomal 3 mg/kg/dia 4 64.001,84
5 mg/kg/dia 7 112.003,22Anfo B Complexo Lipídico 1.752,67 5mg/ml frs c/ 20 ml 5 mg/kg/dia 4 98.149,52Anfo DOC 19,57 frs amp 50 mg 1,5 mg/kg/dia 2 547,96Voriconazol 891,93 amp de 200 mg e cps 200 mg Ataque: 6mg/kg /12hs 4 38.352,99 inj
3.672,66 Manutenção: 4 mg/kg/12hs 3 7.345,32 cp.Ano XL -19 de fevereiro de 2005 - Guia Farmacêutico BRASÍNDICE 583
Noções de Farmacoeconomia
Abordagem Terapêutica em Aspergilose Invasiva
Considerar o custo da falha terapêutica (dias adicionais de hospitalização)
Considerar o custo dos efeitos colaterais (diálise, por exemplo)
Lembrando que o custo da vida não tem preço (Impacto na sobrevida)
Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos
Abordagem Terapêutica
Terapia combinada não está recomendada como terapia primária pela falta de estudos clínicos. Pode ser considerada como terapia de resgate (“salvage”)
A duração da terapia antifúngica ainda não está estabelecida. Melhora da imunossupressão é fundamental.