Christopher D. Paddock, M.D., M.P.H.T.M.

Centers for Disease Control and Prevention

Atlanta, Georgia

Gerardo Álvarez Hernández, M.D., M.P.H. PhD

Secretaría de Salud Pública del Estado de Sonora

Hermosillo, Sonora

Aspectos clínicos de la fiebre manchada por Rickettsia rickettsii

Los hallazgos y conclusiones son del los presentadores y no necesariamente reflejan la posición del Departamento de Salud y Servicios Humanos o de los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades, ni de la Secretaría de Salud Pública del Estado de Sonora

Introducción

• La fiebre manchada por Rickettsia rickettsii

(FMRR) es la enfermedad más virulenta de las

transmitidas por garrapatas (Kirkland, 1995; Childs, 2007;

Dantas-Torres, 2007)

• R. Rickettsii es un cocobacilo gram (-), inmóvil,

intracelular obligado (Minniear, 2009)

• Vector en México: Rhipicephalus sanguineus,

común al perro doméstico

• Rickettsia rickettsii infecta las células del endotelio

vascular de los pequeños vasos sanguíneos

Entendiendo la enfermedad

Incremento de la permeabilidad capilar

Pérdida de proteínas séricas

Disminución de volumen sanguíneo

El daño endotelial

• La progresión de la enfermedad, incrementa el daño vascular irreversible

• Daño isquémico e inflamatorio a la microvasculatura de todos los tejidos y órganos

mayores

Edema cerebral

Miocarditis

Gangrena

Edema pulmonar

FMRR: evolución de la enfermedad

Incubación • 3 a 12 días posteriores a la mordedura de la garrapata (4 a 8 días en la mayoría de pacientes)

Inicio• Fiebre súbita, mialgias,

cefalea y malestar general

Atención• La mayoría de pacientes acude

al médico al 2°-3° día del inicio de síntomas

Inicio de síntomas:

Fiebre, cefalea, malestar general,

vómito, diarrea

ConvalescenciaDaños irreversibles

Amputación de extremidades

IFISuero

IgG ≥ 1:250

Días críticos (UCI)

Fiebre (39-40º C)Exantema y edema en extremidades , problemas gastro-

intestinales, petequias,

disneagangrena,

miocarditis.muerte.

ClínicoSubclínico

IFISuero

IgG ≥1:64

PCRSangre total

y suero

PER

IOD

O P

ATO

GÉN

ICO

D

IAG

NÓ

STIC

O

DIAS : 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 ∞

Historia natural de la FMRR

Cuadro clínico

• Los signos y síntomas iniciales son inespecíficos

• Fiebre

• Cefalea severa/irritabilidad

• Mialgias

• Inapetencia

• Náusea/vómito

[Chapman, 2006; Dantas-Torres, 2007; Chen, 2008]

Cuadro clínico

• Los signos y síntomas tardíos (posteriores a los 3 días de iniciado el cuadro clínico)

incluyen:

• Exantema

• Dolor abdominal/Dolor articular

• Edema de manos y tobillos

• Señales cardinales: Fiebre, cefalea, malestar general; con historia de contacto con

garrapatas, aunque ninguno de ellos es obligado

• Exantema es más claro al inicio de la segunda semana, puede ser tardío

• La mayoría de estos pacientes requiere hospitalización

[Chapman, 2006; Dantas-Torres, 2007; Chen, 2008]

Cuadro clínico

• El exantema es difícil de distinguir al comienzo. La mayoría, lo presenta entre el 3er

– 5to día

• <14% de los pacientes puede presentarlo al primer día

• 50% lo presenta al tercer día

• Inicialmente centrípeto, macular, pequeño, no pruriginoso, palidece a la digito-

presión, inicia en muñecas y tobillos, involucra palmas y plantas signo tardío

• Se torna papular y pueden aparecer petequias, hemorragia franca en la piel y

grandes áreas de necrosis, e incluso gangrena

[Buckingham SC, 2007; Chen L, 2008; Cunha B, 2008]

El edema de FMRR

Signos clínicos importantes incluyen edema

periorbital, de muñecas y tobillos [Buckingham,

2005; Graham, 2011; SSA-México, 2013]

RMSF. Female 15 years old, 2009

RMSF. Male. 12 years old. 2010

RMSF. Male, 8 years old. 2012

RMSF. Female. 6 years old. 2012

El exantema de FMRR• Pequeño (1-5 mm), pálido a la presión,

máculas rosas, 2 a 4 días después de la

fiebre

• Inicia en muñecas, tobillos, antebrazos, se

dispersa centrípetamente

• Evoluciona a petequias después de ~5 días

• Púrpura y equimosis indica enfermedad

avanzada

La evolución del exantema de FMRR

Petequias en palmas o plantas no aparecen sino después del 5°-6° día e

indican enfermedad avanzada

FMRR. Características clínicas

FMRR. Masc. 4 años de edad. 2006FMRR. Masc. 1 año de edad. 2015

Manifestaciones gastrointestinales de la FMRR

• Náusea, vómito, dolor abdominal o diarrea son comunes, pueden

aparecer durante los 3 primeros días de la enfermedad

• Es común confundir FMRR con gastroenteritis viral

• El dolor abdominal puede confundirse con apendicitis aguda o

colecistitis

• Trauma adicional por laparatomía innecesaria incrementa la mortalidad

Otras pistas clínicas de FMRR

• Fiebre elevada (>39°C)

• Manifestaciones gastrointestinales (>75%)

• Dolor y sensibilidad en la pantorrilla (~45%)

• Edema del dorso de las manos y los pies

(~25-35%)

• Edema periorbital (~10-25%)

FMRR: daño multiorgánico

Pulmón: vasculitis y

edema pulmonar

Riñón: nefritis intersticial

Corazón: miocarditis

Sistema Nervioso Central: edema

cerebral

≥ 5° día de evolución

FMRR: Tasa de letalidad por era y localidad

Localidad Era Tasa de letalidad (n)

Montana 1904-1923 63% (238)

Este de Arizona 2003-2012 8% (250)

Coahuila/Durango 1975-2007 55% (115)

Mexicali, México 2008-2014 18% (284)

Sonora, México* 2004-2013 20% (104)

Sao Paulo, Brasil 2007-2012 41% (324)

Sonora, México 2015 41% (169)

*Mortalidad pediátrica

El dilema clínico de la FMRR

• En E.U. el diagnóstico no se sospecha entre 60-85% en la

primera consulta médica

• En Sonora no se sospecha entre 75 y 90%

• La ventana para la mejor respuesta terapéutica es estrecha

(primeros 5 días de la enfermedad)

• Las muertes ocurren entre el 7° y 9° día tras el comienzo

sintomático

• La enfermedad sin tratamiento produce consecuencias

devastadoras

Masters EJ. Arch Intern Med 2003; 163: 769-774

¿Por qué no sospechan los médicos de FMRR?

1. FMRR es una enfermedad poco común, comparada con otras endémicas

(p.e. dengue, hepatitis)

2. No están conscientes de que la enfermedad existe en la región ni de la

letalidad que tiene

3. No integran aspectos epidemiológicos en su interrogatorio (p.e. no

preguntan acerca de historia de contacto con garrapatas, ni

características de su entorno domiciliario)

4. Están familiarizados con estadios tardíos (p.e. rash petequial en palmas

tras mordedura de garrapata) pero no con manifestaciones iniciales

5. Las manifestaciones tempranas de la infección se parecen a otras

infecciones menos severas, especialmente exantemas virales

Estableciendo el diagnóstico de FMRR

• Piensa en lo que no ves…porque sólo ves lo que sabes

• Historia documentada de contacto con garrapatas en

~90%

• Evidencia de mordedura de garrapata <60%

• Hiponatremia, trombocitopenia, leucocitos sin cambios

significativos (quizás neutrofilia)

• Rápidamente progresivo

• Sin descenso de la fiebre tras 24 horas del antibiótico para

el diagnóstico de una enfermedad distinta

• Los pacientes están muy mal para el 4°-5° día

Errores comunes

1. Esperar rash en palmas o plantas para el diagnóstico

2. Descartar el diagnóstico debido a una prueba

serológica (IFI) negativa

3. Diagnóstico de gastroenteritis no especificada o

infección respiratoria aguda

4. Descartar el diagnóstico porque no hay historia de

mordedura de garrapata

5. No tratar a niños con doxiciclina

Masters EJ. Arch Intern Med 2003; 163: 769-774; Mosites E. Am J Trop Med Hyg 2013; 88 (1): 162-166; Zientek J. J Pediatr 2014; 164:416-418

• Debe evaluarse cuidadosamente la

posibilidad de mordedura reciente o

exposición sin mordedura, a garrapatas

• La mayoría de casos resulta de

exposiciones peridomiciliarias a garrapatas

• R. rickettsii puede transmitirse en

cualquier estadio (larva, ninfa o adulto)

Pistas epidemiológicas

Respuesta de anticuerpos en FMRR

• La mayoría de pacientes no desarrolla títulos de anticuerpos

“diagnósticos” (p.e. ≥ 64) hasta la segunda semana de la enfermedad

(≥10 días) [CDC, 2006; Oteo JA, Rev Chilena Infectol 2015; 31 (1):54-65]

• Entre 40 y 50% de los pacientes carecen de un título diagnóstico

entre el 7° y 9° día de evolución (Brouqui P. Clin Microbiol Infect 2004; 10: 1108-32)

• La mayoría de muertes ocurre entre el 7° y 9° día de evolución

FMRR fatal con serología negativa es común*

*Paddock CD et al. JID 1999; 179: 1469-1476

Paciente Días desde el comienzo de la

enfermedad hasta la muerte

Días desde la enfermedad hasta

la muestra serológica

Título anti-R.rickettsii

IgG IgM

28 a / F 6 5 <32 <32

19 a / M 10 8 32 32

29 a / F 5 4 <32 <32

65 a / F 7 7 32 32

35 a /M 5 5 <32 <32

3 a / F 7 7 <32 <32

2 m / M 6 2 <32 <32

Diagnóstico diferencial

• Exantemas virales

• Gastroenteritis viral o bacteriana

• Meningococcemia

• Leptospirosis

• Dengue/Chikungunya

• Síndrome pulmonar por Hantavirus

• Otras enfermedades rickettsiales

• Fiebre por mordedura de rata

• Sepsis estafilocóccica o estreptocóccica

• Púrpura trombótica trombocitopénica

Pistas diagnósticas para exantemas virales clínicamente semejantes a FMRR

SarampiónInfecciones por enterovirus

• Tos, fiebre y conjuntivitis preceden al exantema

• El rash típicamente inicia en la cabeza y cara

• Enantema en el pródromo

• Rash maculopapular fino• Aparece con el inicio de la

fiebre, comienza en la cara y tronco, después se disemina periféricamente

• Exantema inicial: eritema

generalizado, palidece

• Rash maculopapular difuso (días 4-7)

• Fiebre elevada (>39°C),

frecuentemente bifásica

• Cefalea retro orbital, artralgias y

mialgias severas, leucopenia

Pistas diagnósticas para enfermedades clínicamente semejantes a FMRR: dengue, chikv

Pistas diagnósticas para enfermedades clínicamente semejantes a FMRR: meningococcemia

• El rash aparece en las primeras 24 horas

del inicio de la fiebre

• Rápida evolución a petequias y púrpura,

más denso en las nalgas y extremidades

inferiores

• Casi todas las muertes ocurren dentro de

las primeras 48 horas

Pistas diagnósticas para enfermedades clínicamente semejantes a FMRR: otras rickettsiosis

• A diferencia de otras fiebres manchadas, en

FMRR no se observa escara de inoculación

• Exantema de otras fiebres manchadas es

frecuentemente vesicular o pustular (p.e.

Rickettsia parkeri, Rickettsia akari)

• El exantema de tifo murino y tifo por piojos

generalmente inicia en el tronco y se mueve

periféricamente

Lineamientos para los médicos de primer contacto

• La mayoría de casos de fiebre y exantema serán

otra enfermedad distinta de FMRR

• No obstante, en áreas donde la enfermedad es

endémica, es importante considerar siempre

FMRR!!!

• Si se decide esperar la evolución, es crucial que el

paciente retorne dentro de las siguientes 24 horas

• Si el paciente empeora o no cede la fiebre, piense

en FMRR!!!

Retraso en el tratamiento = progresión de la enfermedad

• Incremento de la permeabilidad capilar es

un signo distintivo de enfermedad

avanzada (hipotensión, oliguria, azoemia,

edema pulmonar y cerebral)

• Pacientes seriamente enfermos pueden

desarrollar miocarditis, hemorragia

pulmonar, falla renal, gangrena

Factores de riesgo para FMRR severa o fatal

< 10 y > 60 años de edad

Deficiencia de Glucosa-6-

fosfato deshidrogenasa

Abuso crónico de alcohol

Retraso en la sospecha

diagnóstica e inicio tardío de

doxiciclina

Alvarez G. Pediatr Infect Dis J 2015; 34: 125-130

Álvarez G. Salud Publica Mex 2016; 58: 385-392

Manejo del paciente

• Indicaciones de hospitalización

• Ausencia de una pronta mejoría

• Náusea o vómito severo

• Signos focales o severos de deterioro neurológico

• Trombocitopenia severa

• Datos de falla renal aguda

• Distress respiratorio

• Sepsis/choque séptico

Lo más importante de esta presentación

• La FMRR es rápidamente progresiva

• Síntomas de sospecha: fiebre, cefalea/irritabilidad y malestar general

• La historia (+) de contacto con garrapatas orienta al diagnóstico clínico

• La mayoría de muertes ocurre dentro de los primeros 7 días de

evolución

• El tratamiento temprano (dentro de los primeros 5 días de evolución)

con doxiciclina es el mejor predictor de recuperación exitosa

• La educación de los médicos de primer contacto y la comunidad es

crucial para reducir los estadios tardíos de la enfermedad

Gracias

Acceso a presentaciones y bibliografía recomendada:

https://cursofiebremanchada2016.wordpress.com/