Antonio González-Meneses LópezUnidad de Dismorfología y síndrome de Down.

INMUNODEFICIENCIAS

Objetivos

• Características del sistema inmune en el niño.– Formación– Maduración– Características específicas

• Alteraciones congénitas del sistema inmune.– Inmunodeficiencias primarias.

• Alteraciones adquiridas del sistema inmune.– Inmunodeficiencias secundarias.

Sistema inmune

• Pasivos:– Piel– Mucosas

• Activos (Sistema inmune):– Innata y adaptativa

• Linfocitos T, B y NK.• Complemento.• Fagocitos.

Sistema inmune activo

• Respuesta innata.• No mejora tras la

exposición al antígeno.– Complemento.– Natural killers.– Factores de coagulación– Citoquinas– Proteína C reactiva

• Respuesta adaptativa por memoria inmunológica.

• Mejora tras la exposición al antígeno.– Linfocitos B

• Inmunoglobulinas.

– Linfocitos T– Células dendríticas.

Génesis del sistema inmune• 2-3 semanas, células

madre hematopoyéticas pluripotenciales.

• 5 sem migran al hígado y médula ósea– Diferenciación en linfocitos

B, T y NK.– Subtipos de estas son los

linfocitos CD (clusters of differentiation).

• Linfocitos B y T:– Reconocimiento específico

de antígeno.• Linfocitos NK:

– No reconocen un antígeno específico.

– Infecciones virales.– Vigilancia tumoral.

• Citoquinas:– Sustancias de relación

entre las células defensivas.

MADURACIÓN EMBRIONARIA DEL TIMO

• Apoptosis de los linfocitos T que reaccionan frente a antígenos del organismo.

• Expresan CD4 y CD8.• Migran del timo al bazo y

ganglios en la semana 11-12 y amigdalas en la 14.

• Maduros desde la semana 20 pero en bajo número.

Maduración linfocitos B• Migración al hígado con 7

semanas.• Comienzan a expresar

inmunoglobulinas precozmente (IgM).

• Maduran expresando IgD.• A partir de la semana 14,

reconocen antígenos.• Ausentes hasta la semana

20, como células maduras.

TIMO. GANGLIOS LINFATICOS. LINFOCITOS

TIMO. Su desarrollo precede ligeramente al de otros órganos linfáticos.

GANGLIOS LINFATICOSAl nacer: PequeñosArquitectura folicular poco desarrolladaAusencia de células plasmáticasDurante 2-3 primeros meses:Aumento tamañoIncremento folículos linfoides, más ricos en linfocitosAparecen células plasmocitoides c. plasmáticas

IMPACTOS ANTIGÉNICOS INMUNOGLOBULINAS PROPIAS LINFOCITOS T: Número circulante descendido.

Madurez distintas variedades francamente disminuida.

Inmunoglobulinas• IgA:

– Secreciones externas.– Fetal. Escasa al nacer.

• IgM: – Fetal.– Presente al nacer.

• IgG:– PASA LA PLACENTA.– Materna y fetal.– Cantidades elevadas al nacer.

• IgD:– Fetal. Escasa al nacer.

• IgE:– Fetal. Escasa al nacer.

• IgM e IgG fijan complemento.

• IgG en todos los fluidos corporales.

• La presencia de IgM elevada al nacer indica infección intraútero.– Virus, protozoos.

• IgG fetales elevadas:– Pueden ser maternas.– Comparar con IgM.– Diagnósticos

diferenciales (VIH).– Dificultan vacunas.– Persistencia 6 meses.

Inmunoglobulinas

Natural Killers• Actividad citolítica .• No requieren memoria

inmunológica.• En el hígado desde la

semana 11 desde la M. ósea.

• Posteriormente migran al bazo.

• Actúan contra microorganismos y células neoplásicas.

Complemento

RESUMEN SITUACION DEFENSIVA R.N.

MENOR CAPACIDAD LIBERARSE MICROORGANISMOS INFECTANTE.

MAYOR PROPENSION A PADECER INFECCIONES.

MAS FACILIDAD PARA GENERALIZACION PROCESO INFECCIOSO SEPSIS.

MAYOR VULNERABILIDAD VARONES.

El desarrollo de la inmunidad del niño se completa a la edad de 10 a 12 años

INMUNODEFICIENCIA

Grupo de enfermedades de etiología diversa.

EN COMUN: fallo o defecto cuantitativo o cualitativo del sistema inmunitario ALTERADA DEFENSA CONTRA AGRESION EXTERNA

EN CONSECUENCIA:

INFECCIONES REPETIDAS NEOPLASIAS (fracaso defensa antitumoral)FENOMENOS AUTOINMUNES (falta reconocimiento antígenos propios) PATOLOGIAS ALERGICAS (respuesta anómala a antígenos ambientales)

Sospecha de inmunodeficiencia primaria

1. Ocho o más episodios de OMA al año2. Dos o más infec. graves de senos paranasales en un año.3. Dos o más meses de trat. antibiotico con poca mejoría4. Dos o más neumonías en un año5. Falta de ganancia de peso y talla.6. Infecciones recurrentes de piel y tejidos blandos y abscesos de órganos.7. Muguet o candidiasis cutánea persistente después del año de edad.8. Dos o más infecciones graves (sepsis, meningitis, osteomielitis).9. Necesidad de antibióticos intravenoso.10. Tipo de infección (proporciona una información valiosa sobre qué rama

del sistema inmunitario está afectada), especialmente oportunista.11. Historia familiar de inmunodeficiencia.

Inmunodeficiencias primarias

• De la inmunidad natural o inespecífica.– Déficits de complemento

• Deficiencia de factores.• Angioedema hereditario.

– Deficiencias de fagocitosis• Granulomatosis crónica.• Deficiencia de la adhesión

leucocitaria.

• De la inmunidad específica.– Síntesis de anticuerpos

• Déficit IgA.• Agammaglobulinemia.• Hiper IgM.• Hipogammaglobulinemia

transitoria lactante.• Variable común.

– Combinadas.• Combinada severa.• Déficit de ADA.• Déficit de PNP (purina

nucleótido fosforilasa)– Asociadas a defectos mayores

• Wiscot Aldrich.• Di George.• Ataxia telangiectasia.

Inmunodeficiencias primarias (IP) • Habitualmente hereditarias (Ligadas a X o recesivas).

• Su sospecha puede salvar la vida del niño:– conduce al diagnóstico y tratamiento (por ejemplo, con trasplante de progenitores

hematopoyéticos).– establecer medidas profilácticas frente a infecciones oportunistas .– evitar actuaciones como la administración de vacunas de microorganismos vivos o

sangre no irradiada.

• clínica:– casi siempre, en primera infancia.– puede niños mayores o incluso adultos, como:

• En la inmunodeficiencia variable común,• los déficit aislados de IgA, • algunas formas de agammaglobulinemia de Bruton, con mutaciones en el gen de la

tirosincinasa de Bruton (Btk), que no dan lugar a una ausencia total de la proteína• algunos tipos de enfermedad granulomatosa crónica.

INCIDENCIA 1/10.000-1/100.000 de los nacidos vivos, exceptuando la deficiencia aislada de la inmunoglubina A (IgA): Suele 1/700 (1/200-1/1.000 ))(mayoría detectada antes 15 años. 1º año 15% niños afectos)

PREDOMINIO MASCULINO (h. ligada cromosoma X) 62% (80% <15 años).

- Síntomas en varones. - Las mujeres portadoras sanas.

PREDOMINIO POR DIAGNOSTICO: Inmunodeficiencias predominantemente humorales 50 al 68% " combinadas 14 al 23% " celulares 6,8 al 10,6% Deficiencia inespecífica 7,5 al 22%

ETIOPATOGENIA

MAYORIA ALTERACIONES GENETICAS CON TRANSMISION HEREDITARIA CONOCIDA (otras mutaciones "de novo")

DESTACA. H. LIGADA AL CROMOSOMA X:

AgammaglobulinemiaHipogammaglobulinemia con déficit de hormona de crecimiento

Déficit de inmunoglobulinas con hiper IgM

I. severa combinada

S. de Wiskott-Aldrich

•AUTOSOMICA RECESIVA:

Síndrome variable común

Deficiencia purina-necleotido-fosforilasa

" de adenosina-deaminasa

I. grave combinada ("síndrome del linfocito desnudo")

Deficiencia de transcobalamina

S. de ataxia-telangiectasia

Deficiencia de complemento

• AUTOSOMICO DOMINANTE: Déficit de inhibidor de C1

MALFORMATIVA

S. Di George (Embriopatia o cromosomopatía: ausencia timo / aplasia paratiroide / faciales / cardiacas)

Microdelección 22q11.

Virus Epstein-Barr y Rubeola son teratogenos S.Inmune

DESCONOCIDA

Comienzo de la clínica• Déficit de anticuerpos a partir 4-6 meses (perdida protección

anticuerpos maternos).

• IP de células T: más grave y poco después del nacimiento (diarrea persistente, retraso de peso y talla e infecciones pulmonares)

• Defectos del sistema fagocítico poco después del nacimiento.

• No tomar en sentido estricto:– Inmunodeficiencia variable común con deficiencia profunda de

anticuerpos, aparece en cualquier época y, de hecho, es más frecuente en adultos

– Algunas mutaciones del gen de la Btk dan lugar a formas de agammaglobulinemia de Bruton que comienzan a manifestarse en niños mayores o en adultos.

Las inmunodeficiencias de células B• BACTERIANAS:

– Infecciones respiratorias (otitis media, sinusitis, bronquitis y neumonías) producidas por bacterias capsuladas como neumococo, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Neisserias meningiditis y algunos gramnegativos como Pseudomonas aeruginosa (lesiones cutáneas induradas, negruzcas).

– Controladas con antibióticos, pero carácter recurrente (destrucción anatómica pulmón manifestada EPOC y bronquiectasias.

• VIRASICAS :– Controlan la mayoría infecciones virales, pero son muy susceptibles a infecciones graves:

• meningoencefalitis crónica • cuadro parecido a la dermatomiosistis, • por enterovirus, sobre todo echovirus. • Riesgo muy alto de enfermedad paralítica tras la vacunación con vacuna de poliovirus

atenuados

• PROTOZOARIAS (lamblias).

Déficit selectivo de IgA• La inmunodeficiencia congénita más frecuente.

– 1:200-1000 nacidos vivos (1:700).• Nivel sérico de IgA <5 mg/dL.

– Puede asociarse a déficit de IgG2.– Puede faltar IgA secretora con IgA normal en suero.

• Infecciones respiratorias de predominio.– Menos, neoplasias y autoinmunes.– Frecuente la alergia o el asma alérgica.– PUEDE CURSAR SIN INFECCIONES FRECUENTES.

• No tiene tratamiento específico.

Agammaglobulinemia de Bruton• Ligada al cromosoma X.

– Tirosina-cinasa de Bruton.• Sin clínica mientras

persiste IgG materna.• Infecciones piogénicas

extracelulares:– Neumococo, Streptococo,

Haemophilus– Virasis bien toleradas salvo

hepatitis y enterovirus.– Parálisis con vacunas

antipolio virus vivos.

• Diagnóstico:– Todas las inmunoglobulinas por debajo del

95%.– Hipoplasia de amigdalas y ganglios

linfáticos.• Sin folículos ni centros germinales.

– Ausencia de respuesta inmune a las vacunas

• D dif con la hipogammaglobulinemia transitoria del lactante

– Función y número normal de los linfocitos T.

– Variante con talla baja y déficit de hormona de crecimiento.

• Tratamiento:– Inmunoglobulinas IV periódicas.– Antibióticos.

Agammaglobulinemia de Bruton

Inmunodeficiencia variable común• Similar al Bruton pero:

– Afecta a ambos sexos.– Menor intensidad en la

gravedad y comienzo más tardío.

– Ganglios linfáticos y amigdalas normales.

• Déficit sérico de todas las Inmunoglobulinas.

• Relación con el Déficit de IgA. (familiares o afectación secuencial).

• Cierta afectación inmunidad celular.

Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia (o del lactante).

• Cuadro benigno.• Niveles bajos de

Inmunoglobulinas que se recuperan progresivamente.

• Se inmunizan con las vacunas.

• No requieren gammaglobulinas IV.

Déficit de subclases de IgG

• IgG totales normales.– Déficit de algunas

subclases.– IgG2 baja asociada a IgA

baja.– A veces progresan a un

déficit total de Ig (IDVC).– No deben recibir Ig IV de

forma habitual.

Enfermedad de Duncan (enfermedad linfoproliferativa ligada al X)• Insuficiente respuesta

inmunitaria al virus Epstein- Barr.

• Ligada al X.• Infección grave por el

EBV con necrosis hepática extensa.

• Asocia déficit de inmunidad celular al EBV.

Síndrome hiper IgM

• IgM muy elevada con IgG e IgA bajas.• Considerada previamente déficit humoral.• Hiperplasia linfoide asociada.• Ligada al cromosoma X.• Frecuentes alteraciones autoinmunes asociadas.• Neutropenia cíclica frecuente.• Alteración del CD40L.

– Interacciona con el CD40 y permite madurar al linfocito B.

Síndrome de Di George.• Dismorfogénesis de la 3ª-

4ª bolsa faríngea.• Hipoplasia tímica y de

paratiroides.– Déficit inmunitario celular.– Hipocalcemia.

• Alteraciones cardiacas troncoconales.

• Retraso mental en grado variable.

• Delección 22q11.

Inmunodeficiencia combinada grave

• Ausencia de función de las células T y B desde el nacimiento.• Heterogenicidad genética.• Muerte en el primer año de vida salvo trasplante de médula

ósea precoz.• Infecciones graves por gérmenes variados y oportunistas,

especialmente diarreas, fallo de medro e infecciones respiratorias graves víricas o bacterianas.

• Linfopenia precoz. Inmunoglobulinas ausentes o disminuídas.

• Incapacidad para rechazar transplantes.– Enfermedad de injerto contra huésped.– Transfusiones irradiadas y desleucocitadas.

• Existen diferentes variedades.

Inmunodeficiencia combinada (Nezelof).

• Infecciones graves y frecuentes:– Infecciones pulmonares.– Candiasis bucal o cutánea.– Sepsis por gram negativos.– Infecciones urinarias.– Varicela grave.– Parecido al SIDA.

• Niveles de inmunoglobulinas:– Normales o elevados, con déficits ocasionales.

• Neutropenia y eosinofilia.• Grave déficit de CD3 con CD4 y CD8 normales.• Timo displásico.• Ganglios linfáticos con deplección cortical y paracortical sin centros

germinales.

Déficit de ADA (Adenosín deaminasa)

• Autosómico recesiva.• 15% de los pacientes con IDCG.• Déficit inmunitario secundario a

toxicidad linfocítica.• Profundos déficits de todos los

linfocitos.• Lesiones óseas sugestivas de

raquitismo.• Terapia enzimática sustitutiva o

TMO.

Wiskott-Aldrich

• Inmunodeficiencia con trombocitopenia y eccema.

• Recesivo ligado a X.• Hemorragias frecuentes

secundarias a déficit plaquetario.

• Falta de respuesta a la inmunización.

Ataxia-telangiectasia• Ataxia cerebelosa

progresiva.• Telangiectasias

oculocutáneas.• Inmunodeficiencia

combinada variable.• Susceptibilidad a

tumores.• Déficit de reparación del

ADN al romperse.• Autosómico recesiva.