ANTIRETROVIRALES

John Jairo Cardeño SánchezSebastián Franco González

Internos Medicina. Universidad de AntioquiaGrupo Investigador de Problemas en Enfermedades Infecciosas. GRIPE.

EPIDEMIOLOGIA VIH

2008: 33 millones VIH/SIDA 35 millones muertos 13000 nuevos infectados al día África Sub-Sahariana:

68% de la población con VIH (22.5 millones de 33 millones)

76% de muertes por SIDA al año 61 % de infectados son mujeres

América Latina/Caribe

7% de infectados a nivel mundial

1.6 millones infecciones

Cada 2 minutos un infectado

300 muertos al día por VIH/SIDA

Colombia

Estudio Año PrevalenciaI 1.988 0.02%II 1.991 0.10%III 1.994 0.30%IV 1.996 0.40%V 1.999 0.49%VI 2.003 0.65%VII 2.009 0,XX%

Estudios de prevalencia

Colombia19

83

1984

1985

1986

1987

1988

1989

1990

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

0

500

1,000

1,500

2,000

2,500

3,000

3,500

4,000

4,500

5,000

0.0

5.0

10.0

15.0

20.0

25.0

Hombres

Mujeres

RHM

Fuente: INS Base de datos SIVIGILA. *2008 en revisión. Adaptación Observatorio Nacional de VIH - MPS .

CASOS DE VIH/SIDA/MUERTE. DISTRIBUCION POR SEXO - RHM

COLOMBIA 1,983 - 2008

2.008

2.3:1

15.062 - 23,3%49,188 - 76,0%

64.738Casos Acumulados

Colombia

Año Población Total

Población RC

Población RS

Población No

asegurada% RC % RS

% No asegura

da

2005* 20,697 12,141 4,574 3,982 58.7% 22.1% 19.2%

2006 23,937 14,081 6,804 3,052 58.8% 28.4% 12.8%

2007** 25,122 16,241 7,859 1,022 64.6% 31.3% 4.1%

Población identificada viviendo con VIH-SIDA Colombia 2005-2007

• Fuente: Garavito, Ruiz. Estructura regulatoria y del mercado institucional os medicamentos ARV en Colombia. Processum. ONUSIDA, MPS. Bogotá. Noviembre

2006 ** Dato parcial

Colombia

AñoPoblación

identificada VIH/SIDA

Paciente en tratamiento

ARV

Pacientes sin

tratamiento ARV

% en tratamiento

% sin tratamiento

2005 20,697 16,500 4,197 79.70% 20.30%2006 23,937 17,322 6,524 72.37% 27.25%2007* 25,122 19,097 6,022 76.02% 23.97%

Población identificada viviendo con VIH-SIDA Colombia 2005-2007

*Información parcial población no asegurada

Colombia

MPT P 1995 P 2005 P 2008 P ACUMULADO

HETEROSEXUAL 33,5% 33,1% 55,5% 35,3%

HOMOSEXUAL 23,6% 4,1% 13,5% 13,8%BISEXUAL 17,3% 1,9% 3,1% 7,4%PERINATAL 1,6% 1,0% 1,0% 1,6%OTROS 0,7% 0,2% 1,2% 0,4%NO DEFINIDO 23,3% 59,7% 25,6% 41,4%

PORCENTAJE DE CASOS REPORTADOS DE VIH/SIDA/MUERTEDISTRIBUCION POR MECANISMO PROBABLE DE TRANSMISION.COLOMBIA 1995 – 2005 - 2008* - ACUMULADO

Fuente: INS Base de datos SIVIGILA. Adaptación Observatorio Nacional de VIH - MPS. Corte semana 40

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

1erafase

2da fase 3erafase

4ta fase

CD4

Virus

EVOLUCION NATURAL DE LA INFECCION

Relaciónentre la progresión clínica y losmarcadores de laboratorio

Carga viral= Velocidad del trenRecuento de CD4= Distancia hacia el abismo

El desarrollo del SIDA es como la inminente caida De un tren hacia un abismo

Relación entre la progresión clínica y losmarcadores de laboratorio

Carga viral= Velocidad del trenRecuento de CD4= Distancia hacia el abismo

El desarrollo del SIDA es como la inminente caida De un tren hacia un abismo

IMPACTO DE HAART

ENFOQUE DEL PTE VIH/SIDA

Paciente 24 años, vendedor ambulante, habitante de la calle, consumidor de THC, cocaína y heroína inyectada desde hace 5 años (comparte agujas frecuentemente con los compañeros). Con AP de herida por ACP en abdomen que requirió laparotomía y transfusiones múltiples hace 2 años. Sin alergias ni otros antecedentes de importancia. Bisexual, sin compañero sexual estable, visitante habitual de trabajadoras sexuales, relaciones sexuales sin protección. Vive en “casa de vicio” en hacinamiento, compañeros sintomáticos respiratorios.

ENFOQUE DEL PTE VIH/SIDA

Desde hace 4 meses refiere pérdida de peso de 10Kg aproximados, malestar general, hiporexia, diarrea acuosa abundante, fiebre subjetiva con escalofríos y sudoración de predominio nocturno. Además hace 2 meses con síntomas respiratorios, tos hemoptoica y disnea que ha ido progresando hasta hacerse de pequeños esfuerzos e impedirle la realización de actividades diarias. Refiere cefalea intensa acompañada de visión borrosa y mareos. Hace 1 semana prostrado en cama con disnea severa y hace 1 día presenta cuadro focalización con hemiparesia derecha y posterior a esto presenta de convulsiones tónico-clónicas generalizadas, por lo cual es llevado al servicio de urgencias.

November 2008

Conteo CD4 para guiar tto CD4

Mayor indicador de función inmune Mejor predictor de progresión de enfermedad Consideración importante para iniciar HAART Determinante en rta a HAART

▪ Rta adecuada: incremento CD4 100-150 cells/µL por año

Medición CD4 Al inicio (x2) y al menos cada 3-6 months

November 2008

Potential Benefits of Early Therapy (CD4 count >350 cells/µL)

Maintain higher CD4 count; prevent irreversible immune system damage

Decrease risk of HIV-associated complications eg, TB, NHL, KS, peripheral neuropathy,

HPV-associated malignancies, HIV-associated cognitive impairment

Decrease risk of nonopportunistic conditions and non-AIDS-associated conditions eg, CV, renal, and liver disease;

malignancies; infections Decrease risk of HIV transmission

November 2008

Potential Risks of Early Therapy (2) (CD4 count >350 cells/µL)

ARV-related side effects and toxicities Drug resistance (attributable to ART

failure) Inadequate time to learn about HIV,

treatment,and adherence

Increase in total time on ART; greater chance oftreatment fatigue

Current ART may be less effective or more toxicthan future therapies

Transmission of ARV-resistant virus, if incompletevirologic suppression

November 2008

Indications for Initiating ART: Chronic Infection

Clinical Category or CD4 Count Recommendation

History of AIDS-defining illnessCD4 count <350 cells/µLPregnant womenHIV-associated nephropathyHepatitis B coinfection, when HBV treatment is indicated*

Initiate ART

* Treatment with fully suppressive drugs active against both HIV and HBV is recommended.

November 2008

Indications for Initiating ART: Chronic Infection (2)

Clinical Category or CD4 Count

Recommendation

CD4 count of >350 cells/µL, asymptomatic, without conditions listed above

Optimal time to initiate ART is not well defined. Consider individual patient characteristics and comorbidities.

HIV Life Cycle

From The Immunodeficiency Clinic - University Health Network Website, www.tthhivclinic.com

Protease

inhibitors (PIs)

NRTIs and NNRTI

Fusion Inhibitors

CCR5 Inhibitors

Integrase

Inhibitors

Current ARV Medications

NRTI Abacavir (ABC) Didanosine (ddI) Emtricitabine (FTC) Lamivudine (3TC) Stavudine (d4T) Tenofovir (TDF) Zidovudine (AZT, ZDV)

NNRTI Delavirdine (DLV) Efavirenz (EFV) Etravirine (ETR) Nevirapine (NVP)

PI Atazanavir (ATV) Darunavir (DRV) Fosamprenavir (FPV) Indinavir (IDV) Lopinavir (LPV) Nelfinavir (NFV) Ritonavir (RTV) Saquinavir (SQV) Tipranavir (TPV)

Fusion Inhibitor Enfuvirtide (ENF, T-20)

CCR5 Antagonist Maraviroc (MVC)

Integrase Inhibitor Raltegravir (RAL)

BLOQUEADORES DE CCR5

Nueva clase de ARV Maraviroc (SelzentryTM) único

aprobado (Ago/2007) Se une al co-Receptor CCR5 en la

membrana de las células humanas (CD4) y previene la interacción con la gp-120 del HIV-1 y así, la entrada a la célula.

No previene entrada a células con co-Receptor CXCR4 o con ambos co-Receptores.

Maraviroc

Indicado (junto a otros ARV) en pacientes con HIV crónico o resistencia.

No indicado en ptes infectados con virus con tropismo por CXCR4 o tropismo dual CXCR4/CCR5

Su uso debe basarse en historia de ARV usados y estudios de tropismo.

Monogram Biosciences, Inc

Maraviroc (SelzentryTM)

Efectos adversos/Precauciones

Hepatotoxicidad▪ Puede estar precedida por reacción alérgica

sistémica (rash prurigioso, eosinofilia) Hipotensión postural/Mareo Riesgo aumentado de eventos CV (IAM,

eventos isquémicos)

November 2008

Efectos Adversos

Drug-drug interactions Abdominal pain Upper respiratory tract

infections Cough Hepatotoxicity Musculoskeletal symptoms Rash Orthostatic hypotension

Concomitant MedicationsMaravi

rocDose

CYP3A inhibitors (with or without a CYP3A inducer)

Protease inhibitors (except tipranavir/ritonavir)

Delavirdine Ketoconazole, itraconazole, clarithromycin Other strong CYP3A inhibitors (e.g.

telithromycin, nefazodone)

150 mg po bid

Maraviroc (SelzentryTM)

www.selzentry.com

Concomitant MedicationsMaravi

rocDose

Other meds including tipranavir/ritonavir, nevirapine, all NRTIs, enfuvirtide (T-20)

300 mg po bid

CYP 3A inducers (WITHOUT a strong CYP3A inhibitor)

Efavirenz Rifampin Carbamazepine, phenobarbital,

phenytoin

600 mg po bid

Maraviroc (SelzentryTM)

INHIBIDORES DE FUSIÓN

Inhibe la entrada de VIH a la célula Se une a gp-41 (proteína de

membrana viral) Al unirse previene el cambio en la

forma de la proteína y previene la fusión de la membrana celular del virus y de la célula CD4

Enfuvirtide (T-20, Fuzeon®) Aprobado en Marzo de 2003

Enfuvirtide - Fuzeon®

Fuzeon® sólo activo por vía SC Alto costo Uso limitado

November 2008

Efectos Adversos

Reacciones en el sitio de inyección 98%

Reacciones hipersensibilidad Neuropatía periférica Isomnio Disminución de apetito

Riesgo aumentado de neumonía bacteriana

NRTI

Zidovudina Didanosina Lamivudina Abacavir Requieren fosforilación para ser

activos (Inhiben la enzima que transcribe el

RNA viral a DNA de doble cadena)

NRTI, Efectos adversos

Zidovudine Abacavir Lamivudine

• Mielosupresión (Anemia, neutropenia)

• Nauseas• Decoloración uñas• Miopatía próximal

•Rx Hipersensibilidad, Fiebre, rash, fatiga, nausea, vómito, diarrea, inapetencia

• Generally well-tolerated

Efectos adversos

Neuropatía periférica, 13-31% didanosina, estavudina

Pancreatitis, 1% (stavudina), 14% (didanosina)

Lipodistrofía Hipótesis toxicidad mitocondrial

NNRTI

Nevirapina Efavirenz Se unen directamente a la

transcriptasa reversa No tienen interacciones con CYP450 Efectos adversos:

Acidosis láctica (Mujer, obesidad), esteatosis hepática

NNRTI

Metabolismo hepático

Múltiples interacciones con CYP450

NNRTI, efectos adversos

• Nevirapine:– Rash (7%), increased transaminase levels,

hepatitis• Hepatotoxicty more common in women with

pretreatment CD4+ cell counts > 250 cells/mm3 , men with CD4+ cell counts > 400 cells/mm3 and patients co-infected with hepatitis B or C

• Monitor LFTs minimally at baseline, 2 weeks, monthly for the 1st 3 months in all patients

• Efavirenz:– Rash (1.7%), increased transaminase levels,

CNS side effects (e.g. vivid dreams, dizziness, drowsiness)

Inhibidores de integrasa

Raltegravir, primer inhibidor de integrasa aprobado en Octubre/07

Potente actividad antirretroviral y buena tolerancia

Útil en infecciones por cepas resistentes

No inferior a efavirenz en pacientes naive

Eficacia Raltegravir

Raltegravir pacientes Naive

Protease Inhibitors (PIs)

Agent Approved

Saquinavir-HGC (SQV-HGC, Invirase)12/95

Ritonavir (RTV, Norvir) 3/96 Indinavir (IDV, Crixivan)

3/96 Nelfinavir (NFV, Viracept) 3/97 Saquinavir-SGC (SQV-SGC, Fortovase)

11/97 Amprenavir (APV, Agenerase)

4/99 Lopinavir/ritonavir (KAL, Kaletra®) 9/00 Atazanavir (ATV, Reyataz®) 6/03 Fosamprenavir (fos-APV, Lexiva®)

10/03 Tipranavir (TPV, Aptivus®) 6/05 Darunavir (DRV, Prezista®) 6/06

IP-Generalidades

Metabolismo hepático: no ajuste en falla renal

Resistencia requiere múltiples pasos

Muchas interacciones medicamentosas

Restricciones de alimentos Tomar con comidas EXCEPTO:

▪ Indinavir: tomar con estómago vacío si no se toma con ritonavir

▪ Fosamprenavir: tomar con o sin comida▪ Lopinavir/ritonavir tabletas: tomar con o sin

comida

IPs con moléculas con sulfas

Darunavir (Prezista®)

Fosamprenavir (Lexiva®)

Tipranavir (Aptivus®) No contraindicado en alergia a sulfas Usar con precaución en historia de

alergia a sulfas

November 2008

ARV Components in Initial Therapy: PIs

VENTAJAS Barrera genética para

resistencia alta. Resistencia IP no

omún en falla terapéutica

NNRTI pueden ser preservados para uso futuro.

DESVENTAJAS Complicaciones

metabólicas(alteración en distribución grasa, dislipidemia, resistencia a insulina)

Intolerancia GI Interacciones

medicamentosas potenciales (CYP450), especialmente con RTV

IP-Efectos Adversos

Amprenavir/fosamprenavirGI intolerance, rash, oral paresthesias

Atazanavir Hyperbilirubinemia

Indinavir Nephrolithiasis, hyperbilirubinemia

Lopinavir/ritonavir Nausea, diarrhea, pancreatitis

Nelfinavir Diarrhea

RitonavirGI intolerance, paresthesias, asthenia, taste perversion, hepatitis

Saquinavir GI intolerance

TipranavirGI intolerance, hepatitis, rash, intracranial hemorrhage

Darunavir GI intolerance, rash

Metabolic Complications Glucose intolerance

Rare diabetes, diabetic ketoacidosis Lipodystrophy

Central obesity, “buffalo hump”, peripheral fat wasting

Hyperlipidemia Hypertriglyceridemia and/or

hypercholesterolemia Osteonecrosis, osteopenia, osteoporosis

Síndrome da Lipodistrofia Asociada a Tratamiento ARV

Unidade de Assistência , Diagnóstico e Tratamento

Coordenação Nacional de DST e AidsMinistério da Saúde

Lipodystrophy

Dorsocervical fat pad Aka “Buffalo Hump” Central Obesity

Carr and Cooper: New Eng J Med 339, 1296:

Lipoatrophy

Image courtesy: AIDS Images Library www.aids-images.ch

November 2008

Adverse Effects: PIs

All PIs: Hyperlipidemia Insulin resistance and diabetes Lipodystrophy Elevated LFTs Possibility of increased bleeding risk

for hemophiliacs Drug-drug interactions

November 2008

Adverse Effects: PIs (2)

ATV Hyperbilirubinemi

a PR interval

prolongation Nephrolithiasis

DRV Rash Liver toxicity

FPV GI intolerance Rash

IDV Nephrolithiasi

s GI intolerance

LPV/r GI intolerance

November 2008

Adverse Effects: PIs (3)

NFV Diarrhea

RTV GI intolerance Hepatitis

SQV GI intolerance

TPV GI intolerance Rash Hyperlipidemia Liver toxicity Cases of intracranial

hemorrhage

HAART

Initial Treatment: Preferred Components

*Avoid in pregnant women and women with significant pregnancy potential.**Emtricitabine can be used in place of lamivudine and vice versa.

• Efavirenz*

OR

• Atazanavir + ritonavir• Fosamprenavir + ritonavir (BID)• Lopinavir/ritonavir (BID)

NNRTI Option

PI Options

Tenofovir + emtricitabine**

OR Zidovudine + lamivudine**

+

NRTI Options

http://www.aidsetc.org

Initial Treatment: Alternative Components

*Nevirapine should not be initiated in women with CD4 counts >250 cells/mm3 or men with CD4 counts > 400 cells/mm3

**Atazanavir must be boosted with ritonavir if used in combination with tenofovir

• Nevirapine*

OR

• Atazanavir** • Fosamprenavir• Fosamprenavir + ritonavir (QD)• Lopinavir/ritonavir (QD)

NNRTI Option

PI Options

Abacavir + lamivudine

Or Didanosine + (emtricitabine or lamivudine)

NRTI Options

http://www.aidsetc.org

+

Regimens NOT Recommended

Components Not Recommended as Part of Regimen

Agent (s) Comment

Stavudine + zidovudine Both thymidine analogs; antagonistic

Stavudine + Didanosine Increased risk of toxicities such as lactic acidosis and pancreatitis; May be considered when no other options available and potential benefits outweigh the risks.

Emtricitabine + lamivudine

Similar resistance profiles; no potential benefit

Regimens NOT Recommended

Components Not Recommended as Part of Regimen

Agent (s) CommentSaquinavir (Invirase®), Darunavir (Prezista®), tipranavir (Aptivus®)

Should be combined with ritonavir

Efavirenz in pregnancy Teratogenic

Amprenavir oral solution Contraindications due to propylene glycol content

Amprenavir + fosamprenavir Amprenavir is active component of both drugs

Atazanavir + indinavir Potential for additive hyperbilirubinemia

Choice of ARVs for Treatment of the ARV-Naïve Patient

Triple NRTI Regimen-Based RegimensOnly as alternative when PI or NNRTI-based regimens cannot be usedAlternative • Abacavir + lamivudine +

zidovudine (Available as Trizivir®)