NUEVAS DROGAS NUEVAS DROGAS ANTIRRETROVIRALES.ANTIRRETROVIRALES.

Dr. Rafael Napoleón Guevara P.Dr. Rafael Napoleón Guevara P.

Servicio de E.I.A. Hospital Servicio de E.I.A. Hospital Universitario de Caracas. U.C.V.Universitario de Caracas. U.C.V.

2

PI-basedPI-based

Atazanavir + (3TC or FTC)+(ZDV or d4TAtazanavir + (3TC or FTC)+(ZDV or d4T or ABC or ddI) or (TDF or ABC or ddI) or (TDF +RTV 100 mg/d)+RTV 100 mg/d)

Fosamprenavir + (3TC or FTC)+(ZDV or d4T or ABC or TDF or ddI)Fosamprenavir + (3TC or FTC)+(ZDV or d4T or ABC or TDF or ddI)

Fosamprenavir/RTVFosamprenavir/RTV†† + (3TC or FTC)+(ZDV or d4T or ABC or TDF + (3TC or FTC)+(ZDV or d4T or ABC or TDF or ddI)or ddI)

Indinavir/RTVIndinavir/RTV†† + (3TC or FTC)+(ZDV or d4T or ABC or TDF or ddI) + (3TC or FTC)+(ZDV or d4T or ABC or TDF or ddI)

Lopinavir/ritonavir + (3TC or FTC)Lopinavir/ritonavir + (3TC or FTC)++(d4T or ABC or TDF or ddI)(d4T or ABC or TDF or ddI)

Nelfinavir + (3TC or FTC)+(ZDV or d4T or ABC or TDF or ddI)Nelfinavir + (3TC or FTC)+(ZDV or d4T or ABC or TDF or ddI)

SaquinavirSaquinavir§§/RTV/RTV†† + (3TC or FTC)+(ZDV or d4T or ABC) + (3TC or FTC)+(ZDV or d4T or ABC)

NNRTI-basedNNRTI-basedEfavirenz* + (3TC or FTC) Efavirenz* + (3TC or FTC)

+ (ABC or ddI or d4T) + (ABC or ddI or d4T) NevirapineNevirapine‡‡ + + (3TC or FTC) (3TC or FTC)

+ (ZDV or d4T or ddI or ABC or TDF)+ (ZDV or d4T or ddI or ABC or TDF)

Recommended regimens for HIV+treatment-naïve patients: DHHS April 2005

Recommended regimens for HIV+treatment-naïve patients: DHHS April 2005

7 April 2005

Preferred regimensPreferred regimens

Alternative regimensAlternative regimens

*Not recommended for use in 1st trimester pregnancy or women with high pregnancy potential. **Only when a preferred or alternative NNRTI- or PI-based regimen cannot or should be used as initial therapy. †† Low-dose RTV (100–400 mg/day). ‡ High incidence (11%) of symptomatic hepatic events was observed in women with pre-nevirapine CDA+ T cell counts>250 cell/mm 3 and men with CD4+ T cell counts>400 cells/mm3 (6.3%). Nevirapine should not be initiated in these patients unless the benefit clearly outweighs the risk. §soft gel or hard gel capsules

Lopinavir/ritonavir +Lopinavir/ritonavir +(3TC or FTC) + (ZDV)(3TC or FTC) + (ZDV)

Efavirenz* +Efavirenz* +(3TC or FTC) + (ZDV or TDF)(3TC or FTC) + (ZDV or TDF)

Triple NRTI**Triple NRTI**

Abacavir + 3TC + ZDVAbacavir + 3TC + ZDV

Available at: http://aidsinfo.nih.gov/guidelines

3

Drogas en Investigación:Drogas en Investigación:

Clase Droga Fase

Nucleosidos-Nucleotidos.

SPD 754 (DOTC)Amdoxovir (DAPD)D-D4FC (Reverset®)Alovudine (MIV 310)Racivir (+/–FTC)SN1212Compound X

I/IIOn hold

I/III/IIIII?

Preclinical

Inhibidores Proteasa. GW0385P-1946 TMC114Tipranavir

IPreclinical

IIbIII (EAP)

INNTRs GW678248 (prodrug = GW695634)CSICDAPY/DATAUC781TMC 125CapravirineTMC278BILR 355 BS

IIaPreclinicalPreclinicalPreclinical

IIIOn hold

IIaI

Inhibidores de Fusión NB-2, NB-64T-649

PreclinicalPreclinical

Nuevas Drogas ARVNuevas Drogas ARV

Nuevas Combinaciones.Nuevas Combinaciones.

Nuevas Drogas de las Familias ya Nuevas Drogas de las Familias ya existentes.existentes.

Nuevas Drogas Aprobadas pero con Nuevas Drogas Aprobadas pero con diferente blanco y mecanismo de acción.diferente blanco y mecanismo de acción.

Nuevas Drogas en experimentación pero Nuevas Drogas en experimentación pero con diferentes blancos y mecanismos de con diferentes blancos y mecanismos de acción.acción.

Nuevas CombinacionesNuevas Combinaciones

TRUVADA: Es la combinación de TRUVADA: Es la combinación de Emtricitabine (FTC) más Tenofovir. Emtricitabine (FTC) más Tenofovir.

FTC 200 mg. y Tenofovir 300mg.FTC 200 mg. y Tenofovir 300mg.

Administración: una vez al día con o sin las Administración: una vez al día con o sin las comidas.comidas.

Los estudios clínicos han demostrado Los estudios clínicos han demostrado similares resultados administrando ambas similares resultados administrando ambas drogas separadas vs. Truvada.drogas separadas vs. Truvada.

Nuevas CombinacionesNuevas Combinaciones

EPZICOM: Es la combinación de Abacavir EPZICOM: Es la combinación de Abacavir con Lamivudine.con Lamivudine.

Abacavir 600mg y Lamivudine 300mg.Abacavir 600mg y Lamivudine 300mg.

Administración: Una vez al día con o sin Administración: Una vez al día con o sin las comidas.las comidas.

Estudio ESS30008 por Sosa y col., Estudio ESS30008 por Sosa y col., Abstract #572. 12th CROI. 2005.Abstract #572. 12th CROI. 2005.

Nuevas Drogas de las Familias ya Nuevas Drogas de las Familias ya ExistentesExistentes

Análogos Nucleósidos:Análogos Nucleósidos:Amdoxovir (DAPD): Conserva actividad cuando Amdoxovir (DAPD): Conserva actividad cuando existe resistencia al AZT y al 3TC.existe resistencia al AZT y al 3TC.En presencia de la inserción 69 en el gen de la En presencia de la inserción 69 en el gen de la TR. También es activo.TR. También es activo.Dosis. 300mg. V.O. dos veces al día.Dosis. 300mg. V.O. dos veces al día.AACTG 5118: “Estudío Aleatorio de Amdoxovir AACTG 5118: “Estudío Aleatorio de Amdoxovir vs. Placebo con Enfuvirtide más Terapía vs. Placebo con Enfuvirtide más Terapía Optimizada en Pacientes VIH que han Fallado a Optimizada en Pacientes VIH que han Fallado a la TARV. Actual” . Gripshorer ycol. Abstract la TARV. Actual” . Gripshorer ycol. Abstract #553 12th CROI. 2005.#553 12th CROI. 2005.

INNTRINNTR

CAPRAVIRINE*:CAPRAVIRINE*:Potente actividad in vitro frente a especies de Potente actividad in vitro frente a especies de VIH resistentes a los INNTR aprobados VIH resistentes a los INNTR aprobados actualmente.actualmente.Alta barrera genética.Alta barrera genética.Estudio 1002: Fase II, prospectivo, aleatorio, Estudio 1002: Fase II, prospectivo, aleatorio, doble ciego, para establecer la eficacia, doble ciego, para establecer la eficacia, seguridad y tolerabilidad, de las diferentes dosis seguridad y tolerabilidad, de las diferentes dosis de CPV. (700 o 1400mg.) en pacientes con de CPV. (700 o 1400mg.) en pacientes con resistencia a los INNTR:resistencia a los INNTR:Pesano y col. Abstract #555. 12th CROI: 2005.Pesano y col. Abstract #555. 12th CROI: 2005.

*Pfizer suspendió la investigación de la Capravirine

INNTRINNTR

TMC-278:TMC-278:“ “ TMC -278: Un Nuevo y Potente INNTR, TMC -278: Un Nuevo y Potente INNTR, con Incremento de la Barrera para el con Incremento de la Barrera para el Desarrollo de Resistencia y Adecuado Desarrollo de Resistencia y Adecuado Perfil Farmacocinético”Perfil Farmacocinético”Bethune y col. Abstract #556. 12th CROI. Bethune y col. Abstract #556. 12th CROI. 2005.2005.Preserva su actividad en presencia de las Preserva su actividad en presencia de las mutaciones L100I más K103N.mutaciones L100I más K103N.

Inhibidores de ProteasaInhibidores de Proteasa

ATAZANAVIR (Reyataz):ATAZANAVIR (Reyataz):Disponible en el País.Disponible en el País.Administración una vez al día.Administración una vez al día.400mg o 300mg más 100mg de Ritonavir.400mg o 300mg más 100mg de Ritonavir. No induce Hiperlipidemia.No induce Hiperlipidemia.La resistencia primaria es producida por la La resistencia primaria es producida por la aparición de la mutación I50L, que aparición de la mutación I50L, que probablemente confiere probablemente confiere hipersuceptibilidad para el resto de los IP.hipersuceptibilidad para el resto de los IP.

Inhibidores de Proteasa.Inhibidores de Proteasa.

SAQUINAVIR MESYLATO: (INVIRASE):SAQUINAVIR MESYLATO: (INVIRASE):

Tabletas de Saquinavir.Tabletas de Saquinavir.

Nueva formulación de 500mg por tableta.Nueva formulación de 500mg por tableta.

Aprobada para su uso en combinación con Aprobada para su uso en combinación con ritonavir, 1000mg. más 100mg. Dos veces al ritonavir, 1000mg. más 100mg. Dos veces al día.día.

Es bio-equivalente al compararlo con Saquinavir Es bio-equivalente al compararlo con Saquinavir cápsulas blandas, con menor número de cápsulas blandas, con menor número de píldoras y con mejor tolerancia GI.píldoras y con mejor tolerancia GI.

Inhibidores de Proteasa:Inhibidores de Proteasa:

FOSAMPRENAVIR:FOSAMPRENAVIR:Pro Droga del Amprenavir.Pro Droga del Amprenavir.Administración sola o en combinación con Administración sola o en combinación con Ritonavir.Ritonavir.La administración con Ritonavir permite La administración con Ritonavir permite tomarla una vez al día.tomarla una vez al día.Mejor tolerancia y menor número de Mejor tolerancia y menor número de efectos adversos gastrointestinales que el efectos adversos gastrointestinales que el Amprenavir.Amprenavir.

Inhibidores de Proteasa en Inhibidores de Proteasa en Experimentación:Experimentación:

TIPRANAVIR:TIPRANAVIR:

IP disponible en acceso expandido en USA y IP disponible en acceso expandido en USA y Europa.Europa.

Activo en presencia de tres PRAMS.Activo en presencia de tres PRAMS.

Estudio RESIST: Análisis a las 24 semanas de Estudio RESIST: Análisis a las 24 semanas de la eficacia de Tipranavir/Ritonavir vs. la eficacia de Tipranavir/Ritonavir vs. Lopinavir/Ritonavir.Lopinavir/Ritonavir.

Cooper y col. Abstract #560. 12th CROI. 2005.Cooper y col. Abstract #560. 12th CROI. 2005.

Inhibidores de Proteasa en Inhibidores de Proteasa en Experimentación:Experimentación:

TMC-114:TMC-114:In vitro tiene una potente actividad contra In vitro tiene una potente actividad contra especies de VIH. Resistentes a todos los especies de VIH. Resistentes a todos los IP. Actualmente aprobados.IP. Actualmente aprobados.In vivo solo muestra una ligera In vivo solo muestra una ligera disminución de su potencia o ninguna disminución de su potencia o ninguna alteración de la misma en presencia de alteración de la misma en presencia de cepas con resistencia cruzada a los cepas con resistencia cruzada a los diferentes IP disponibles actualmente.diferentes IP disponibles actualmente.

Inhibidores de Proteasa en Inhibidores de Proteasa en Experimentación:Experimentación:

TMC-114:TMC-114:““Eficacia de TMC-114/r en Pacientes Eficacia de TMC-114/r en Pacientes Experimentados a 3 clases de drogas con Experimentados a 3 clases de drogas con opciones limitadas de tratamiento: Analisis opciones limitadas de tratamiento: Analisis interino planeado a las 24 semanas de 2, interino planeado a las 24 semanas de 2, ensayo de 96 semanas multinacional para ensayo de 96 semanas multinacional para definir dosis”.definir dosis”.Katlama y col Abstract #164LB. 12th Katlama y col Abstract #164LB. 12th CROI. 2005.CROI. 2005.

Nuevas Drogas Aprobadas con Nuevas Drogas Aprobadas con Diferentes Blancos y Diferentes Blancos y

Mecanismo de Acción:Mecanismo de Acción:Inhibidores De Fusión:Inhibidores De Fusión:

T-20 o Enfuvirtide (Fuzeon).T-20 o Enfuvirtide (Fuzeon).

Administración por vía subcutánea.Administración por vía subcutánea.

Dosis: 90mg dos veces al día para los Dosis: 90mg dos veces al día para los Adultos, y para los niños mayores de 6 Adultos, y para los niños mayores de 6 años 2mg/Kg dos veces al día sin exceder años 2mg/Kg dos veces al día sin exceder los 90mg por dosis.los 90mg por dosis.

RECEPTOR CD4

CO-RECEPTORES

GLICOPROTEÍNAS MEMBRANALES

Elementos participantes en Elementos participantes en la fusiónla fusión

Unión

La proteína gp120 del VIH se une al linfocito T CD4 a través de receptores CD4 expresados en la membrana celular

La gp120 se une a co-receptores de la membrana del CD4+

Unión al co-receptor

La proteína gp41 se inserta en la membrana de la célula CD4+

Inserción

La proteína gp41 se pliega sobre si misma, uniendo la membrana del VIH con la membrana del CD4+

Fusión

Infección

Se produce la fusión de las membranas y la consecuente entrada del virus en el linfocito CD4

¿Cómo actúa ¿Cómo actúa FUZEONFUZEON®®??

Inhibición de la fusión

FUZEON se une al dominio HR1 de la proteína gp41 del VIH

Bloqueo por el Inhibidor de fusión

(T-20)

La unión de FUZEON® a la proteína gp41, evita el plegamiento de ésta, y por tanto la unión de las membranas del VIH y el CD4

Inhibición de la fusión e infección de la célula

Infección bloqueada

Inhibidores de Fusión:Inhibidores de Fusión:

TORO 1 y 2: Evaluación a las 96 semanas TORO 1 y 2: Evaluación a las 96 semanas de seguridad, respuesta virologica e de seguridad, respuesta virologica e inmunológica de Enfuvirtide con un inmunológica de Enfuvirtide con un tratamiento optimizado.tratamiento optimizado.

Arasteh y col. Abstract MoOrB 1058. XV Arasteh y col. Abstract MoOrB 1058. XV International AIDS Conference. 2004.International AIDS Conference. 2004.

Inhibidores de Fusión:Inhibidores de Fusión:

TORO 1 y 2. Conclusiones:TORO 1 y 2. Conclusiones:A las 96 semanas 52% de los pacientes en el A las 96 semanas 52% de los pacientes en el brazo de Enfuvirtide más OB permanecían en Tto.brazo de Enfuvirtide más OB permanecían en Tto.La respuesta virológica e inmunológica era La respuesta virológica e inmunológica era sostenida.sostenida.No se identifico toxicidad tardía.No se identifico toxicidad tardía.No había incremento en la incidencia o severidad No había incremento en la incidencia o severidad de los EA.de los EA.No había incremento en la incidencia de No había incremento en la incidencia de Neumonía.Neumonía.

Nuevas Drogas ARV:Nuevas Drogas ARV:

Inhibidor de Fusión: T-1249.Inhibidor de Fusión: T-1249.

Bloqueantes o Antagonistas del CCR5: Bloqueantes o Antagonistas del CCR5: 873140.873140.

Inhibidores de la Maduración: PA-457.Inhibidores de la Maduración: PA-457.

Inhibidores de las Integrasas: L-Inhibidores de las Integrasas: L-000870810000870810