Antimalarial_Med Chem_Ta:>/13

Antimalarial agents

ยาตานมาลาเรยอ.ภญ. ปวตรา พลบตร

ภ.ม. (เภสชวทยา)

มาลาเรยเปนโรคตดเชอปาราสตทสำคญในเขตรอนโดยเฉพาะในแถบเอเชยตะวนออกเฉยงใต เชอทเปนสาเหตของโรคเกดจากปาราสตใน Genus Plasmodium 4 species ไดแก Plasmodium falciparum, P. ovale, P. vivax และ P. malariae เนองจากในปจจบนการเดนทางตดตอกนระหวางประเทศเปนไปไดอยางสะดวกและรวดเรวมากยงขน โรคมาลาเรยจงสามารถแพรกระจายไปยงประเทศในเขตอนๆไดดวย มาลาเรยจงจดเปนปญหาของประชากรโลกทงหมด และองคการอนามยโลกไดใหความสำคญในการแกไขปญหาอย โดยไดมการศกษาวจยคนควายาใหมๆเพอใชในการรกษา รวมทงหาวธการในปองกนการตดเชอซงรวมไปทงการพฒนาวคซน ในประเทศไทยพนทเสยงตอการตดโรคมาลาเรยไดแกพนทปาของเขตชายแดนโดยเฉพาะชายแดนระหวางไทยกบพมาและไทยกบกมพชา รายงานของ WHO ประจำภาคพนเอเชยตะวนออกเฉยงใตไดระบวาประเทศไทยมประชากรทอาศยอยในพนทเสยงตอการตดโรคมาลาเรยประมาณ 41.5 ลานคน ในปค.ศ. 2000 มรายงานการตดเชอมาลาเรย 81, 692 รายและมผเสยชวตจากมาลาเรย 625 ราย เชอกอโรคมาลาเรยสวนมากในประเทศไทยคอ P. falciparum มากถงประมาณ 50% รองลงมาคอ P.vivax สวน P. ovale และ P. malariae พบไดนอยมาก ปญหาทสำคญในการปองกนและรกษามาลาเรยคอการดอยาโดยเฉพาะการดอยาแบบ multi-drug resistance ของเชอ P. falciparum ซงพบไดมากขนเรอยๆ ในประเทศไทยไดมรายงานการดอยาของ P. falciparum ตอยาหลายชนดไดแก chloroquine, Sulfadoxine + Pyrimethamine (Fansidar®), Mefloquine รวมไปถง quinine แตยงไมมรายงานการดอยาของเชอ P.vivax ตอ chloroquine ซงพบไดในอนเดยและอนโดนเซย การดอยาดงกลาวทำใหการรกษามาลาเรยเปนไปไดยากมากขนและอาจจำเปนตองมการใช drug combination ในการรกษา

ในสวนของวชาเคมทางยา

Antimalarial_Med Chem_Ta:>/13

จะขอกลาวถงยาทใชในการรกษามาลาเรยทมใชในปจจบน โดยทเนนทางดานสตรโครงสรางทางเคม, Structure activity relationship (SAR) รวมทงการสงเคราะหยาบางชนด สวนรายละเอยดทางดานเภสชจลนศาสตร, กลไกการออกฤทธ, อาการไมพงประสงค และการใชประโยชนทางคลนกนนสามารถศกษาเพมเตมไดในวชาเภสชวทยา และเภสชกรรมบำบด

Classification of antimalarial agentsยารกษาโรคมาลาเรยสามารถแบงออกไดตามจดทยาไปออกฤทธในวงจรชวตของ Plasmodium

1. Drugs used to treat the acute attackยาในกลมนไดแก “Blood schizontocides”

ซงสามารถฆา schizont ทอยในเมดเลอดแดง และรกษาอาการ acute attack ของมาลาเรยได อกชอหนงอาจเรยกวา “drugs for suppressive or clinical cure” มาลาเรยทเกดจากเชอ P. falciparum, P. malariae ซงไมม hypnozoite ซอนอยในตบ การให blood schizontocide กสามารถรกษามาลาเรยใหหายขาดได เนองจากฆาเชอไดทงหมด แตในกรณของ P. vivax และ P. ovale ทม hypnozoite ซอนอยในตบ การให blood schizontocide เพยงอยางเดยวจะไมสามารถฆาเชอไดทงหมด ยา antimalarial drugs ทกตวทมใชในปจจบนเปน blood schizontocide (ยกเวนแตเพยง primaquine) ยา antimalarial ทเปน blood schizontocide แบงเปนกลมๆไดดงน

1. Quinoline-methanol ไดแก quinine, mefloquine2. 4-amino-quinoline ไดแก chloroquine3. Phenanthrene ไดแก halofantrine4. Sulfonamides, Sulfones5. Dihydrofolate reductase inhibitors ไดแก

pyrimethamine, proguanil6. Tetracyclines ไดแก tetracycline, doxycycline7. Quinghaosu derivative ไดแก Artemisinin,

Artesunate, Arthemether ยาในกลมตางๆยงอาจแบงตามความเรวในการออกฤทธไดเปน 1. Rapid acting blood schizontocides ไดแก กลมท 1, 2,

3 และ 72. Slow acting blood schizontocides ไดแก กลมท 4, 5,

Antimalarial_Med Chem_Ta:>/13

และ 62. Drugs which effect radical cure

ไดแก Tissue schizontocide ซงฆาเชอทอยในตบได และสามารถรกษามาลาเรยชนด P. vivax และ P. ovale ใหหายขาด (radical cure) ยาทออกฤทธฆาเชอในตบไดมเพยงชนดเดยวคอ primaquine ซงมสตรโครงสรางเปน 8-aminoquinoline ยาในกลมนจงสามารถปองกนการเกด relapse จาก hypnozoite ได

3. Drugs used for chemoprophylaxisยาปองกนมาลาเรยทแทจรง (True causal prophylaxis)

จะตองหมายถงยาทสามารถฆา “sporozoite” จากยงทเขาสกระแสเลอดได ซงในปจจบนยงไมมยาชนดใดทเปน true causal prophylaxisยาปองกนมาลาเรยทใชในขณะนเปนยาทใชเพยงปองกนการเกดอาการแสดง หรอกดอาการแสดงของมาลาเรยเทานน ซงกไดแก blood schizontocide คอ chloroquine, mefloquine, proquanil, pyrimethamine, และ doxycycline ซงโดยมากจะใชยาเหลานในแบบ combinations ยาเหลานฆา erythrocytic stage ของเชอกอนทจะเตบโตและทำใหเกดอาการแสดงทางคลนก (กอนทจะทำใหเมดเลอดแดงแตก) การใชยากดอาการแสดงของมาลาเรยเหลานใชในนกทองเทยวทเดนทางไปยงพนททเสยงตอการเกดโรคมาลาเรย จะเรมให 1 สปดาหกอนเขาสพนทและใหไปตลอดระยะเวลาทอยบรเวณนนและใหตดตอไปหลงจากทออกจากพนทนนไปอก 1 เดอน อยางไรกตามไมม chemoprophylactic regimen ใดทใหผล 100%

4. Drugs used to prevent transmissionยาทปองกนการแพรกระจายตดตอของเชอมาลาเรยคอยาทฆา

gametocyte (gametocytocide) ทอยในเลอดของคน เพอตดวงจรการเกด sexual cycle ในยงตอไป ยาเหลานไดแก primaquine, proquanil, pyrimethamine, quinine, chloroquine ซงโดยมากแลวในทางคลนกมกไมมการใชยาเพอวตถประสงคนโดยเฉพาะ

ในสวนของเคมทางยาจะขอกลาวถงยาตานมาลาเรยโดยแบงตามสตรโครงสรางเปน 6 กลมดงนI. Aminoquinolines (Quinolines derivatives)Quinoline ring

Antimalarial_Med Chem_Ta:>/13

ยากลมนเปนยาตานมาลาเรยกลมใหญ และมความสำคญในแงการนำมาใชรกษาทางคลนก โดยยาทกตวในกลมมสตรโครงสรางเปน “quinoline ring” เปนโครงสรางหลก สามารถแบงยาเปนกลมยอยตามสตรโครงสรางไดเปน1. Quinoline methanol ไดแก quinine, quinidine และ

mefloquine2. 4-aminoquinoline ไดแก chloroquine3. 8-aminoquinoline ไดแก primaquineเนองจากยากลมนมฤทธเปนดางเกอบทกตว

จงสามารถเขาไปสะสมและออกฤทธท Digestive vacuole ของเชอได Quinoline methanol

1. Quinine & QuinidineQuinine เปนยารกษามาลาเรยทเกาแกทสด

เปนสารสกดทไดจากเปลอกตน cinchona สตรโครงสรางประกอบดวย 2 สวนคอ Quinoline ring และ Quinuclidine ring ทเชอมตอกนดวย hydroxymethylene (secondary alcohol) โดยม methoxy (-OCH3) side chain ตดกบ quinoline ring และม vinyl (C=C) ตดกบ quinuclidine ring สตรโครงสรางของ quinine ม asymmetric carbon atom ทงหมด 4 ตวคอ C-3, C-4, C-8 และ C-9

แมวาจะสามารถสงเคราะหยา quinine แตการสงเคราะหคอนขางยากและซบซอน ดงนนจงมกไดจากการสกดเปลอกตน cinchona และพบวา alkaloids ทไดจากเปลอกทสำคญม 4 ชนด และเปน optical isomer กน 2 คคอ quinine และ quinidine กบ cinchonine และ cinchonidine

Quinine กบ quinidine แตกตางกนตรง configuration ของ C-atom ทตำแหนงท 8 และ 9 สวนตำแหนงท 3 และ 4 จะเหมอนกน

● Quinine ม configuration เปน 3R 4S 8S 9R● Quinidine ม configuration เปน 3R 4S 8R 9S

ซงทง quinine และ quinidine สามารถใชในการรกษามาลาเรย และ quinidine ยงใชในการรกษา cardiac arrhythmia อกดวย

Cinchonine และ cinchonidine มสตรโครงสรางทตางจาก quinine และ quinidine โดยในสวนของ quinoline ring จะไมม methoxy group

Alkaloid quinine และ quinidine ม nitrogen

Antimalarial_Med Chem_Ta:>/13

group ทแสดงความเปนดางอย 2 จดดงนนจงสามารถทำใหอยในรปเกลอทจดใดจดหนง หรอทง 2 จดได

QuinuclidineQuinine base มลกษณะเปนผงละเอยด ไมมส มรสขม

ไมละลายนำ แตละลายใน ethanol และ CHCl3 Quinine base ทำปฏกรยากบกรดไดเกลอทเปนกลางซงละลายนำได

Quinoline

Quinine & Quinidine

SAR

● Quinuclidine ring สามารถปรบเปลยนเปน ring อนๆได โดยทไมมความสำคญกบฤทธ antimalarial activity

● -OH group ท C9 (secondary alcohol) มความสำคญมากตอ antimalarial activity ถาถกแทนทดวย –H หรอ halogen ฤทธจะหมดไป แตถาเปน ester ทยงถก hydrolysed ไดฤทธจะยงคงอย

● โครงสรางทจำเปนสำหรบ antimalarial activity คอ การม -aryl -amino รอบ secondary alcohol

● สวนทเปน quinuclidine ring จะเปลยนแปลงไดมาก โดย vinyl group อาจทำใหอมตวไดเปน alkyl group และ ring อาจเปดระหวาง N1-C2 กไดเปน piperidine ring

Antimalarial_Med Chem_Ta:>/13

ซงการเปลยนแปลงนไมมผลตอ antimalarial activity

Antimalarial_Med Chem_Ta:>/13

● การม substituents ท quinoline ring มผลตอการออกฤทธ เชนการม CF3 ท 2’, 7’ หรอ 8’ จะทำใหม activity ทเพมขน

ยา Quinine มในรปของ quinine sulfate ไดจากการสกดเปลอกตน cinchona ทบดละเอยดดวย petrolium fraction เมอคอยๆเตมกรด sulfuric ลงไปในสารสกดทได alkaloids ทไดจะเปลยนแปลงไปอยในรป sulfate และเพอใหยา quinine sulfate ตกผลกออกมาโดยการทำใหเปนดางดวยแอมโมเนยหรอ NaOH จากนนลางผลกทไดและตกตะกอนใหม ผลกทไดจะบรสทธ ผลกทไดมรสขมมาก ละลายนำไดไมด (1:1500) แตละลายไดดในแอลกอฮอลและ CHCl3 (1:1) ยาทไดตองเกบกนแสง เนองจากอาจม photoreaction เกดขนได

Quinine เปนยาสำคญในการรกษามาลาเรยขนรนแรง และมาลาเรยทเกดจากเชอทดอตอยา chloroquine กลไกการออกฤทธของยาคาดวาคลายกบ chloroquine และยาอนๆในกลม quinoline โดยเกดจากการยบยงเอนไซม heam polymerase หรอการ form hydrogen bond กบ DNA จงยบยง DNA replication, transcription, protein synthesis ได

2. Mefloquine

Piperidine ring

ในป 1963 ไดมการสงเคราะหและทดสอบสารในกลม quinoline methanol หลายชนดจนในป 1971 ไดคนพบ mefloquine หรอ -(2-piperidyl)-2, 8-bis(trifluoromethyl)4-quinolinemethanol

Mefloquine มสตรโครงสรางคลาย quinine

derivative โดยมการแทนท quinuclidine ring ดวย piperidine ring กลไกการออกฤทธทแทจรงยงไมทราบ Mefloquine จะเพม pH ภายใน vacuole ของ plasmodium

Antimalarial_Med Chem_Ta:>/13

เนองจากเกดจากแพรของยาซงมฤทธเปนดางออนเขาไปใน vacuole เชนเดยวกบ chloroquine Mefloquine อาจออกฤทธโดยไปจบเปนสารประกอบเชงซอนกบ haem ทำใหเกดความเสยหายตอ membrane ของเชอหรออาจจะมปฏกรยากบสวนอนๆของเชอ นอกจากนยงพบดวยวา –OH group และ amino group ในสตรโครงสรางอาจมความจำเปนตอการเกด hydrogen bond และมความสำคญตอการออกฤทธ

Mefloquine มการนำมาใชครงแรกในประเทศไทยโดยใชรวมกบ pyrimethamine/ sulfadoxine (Fansimef ) โดยหวงวายาสตรผสมนจะทำใหเชอมการดอยาทลดลง แตไมสำเรจเนองจาก mefloquine ขบออกจากรางกายไดชากวายาอนๆ จงเปนสาเหตการดอยาของเชอเพราะมระดบยาตำกวาระดบทใหผลในการรกษาคงอยในรางกาย

ปจจบน mefloquine ใชในการปองกนการตดเชอทดอตอ chloroquine และรกษาการตดเชอ P.F. ทดอตอ chloroquine ขอดของยาคอมคาครงชวตทยาวจงไมตองรบประทานยาบอย อยางไรกตามพบวามการดอยา mefloquine บางแลวในบางพนทโดยเฉพาะเขตชายแดนประเทศไทย, เมยนมาร, กมพชา 4-Aminoquinoline

Chloroquine & HydroxychloroquineChloroquine

จดเปนยาตานมาลาเรยทมความสำคญในการนำมาใชประโยชนทางคลนก แมวาจะมการดอ chloroquine มากในหลายพนทแต chloroquine ยงคงเปน drug of choice ในการรกษา P.F. ทไมดอตอ chloroquine รวมทง P.V, P.O., และ P.M.

Chloroquine มสตรโครงสรางคลายยาตานมาลาเรยกลม 8- aminoquinoline (primaquine) Hydroxychloroquine เปน active metabolite ของ chloroquine ยามสตรโครงสรางทตางจาก chloroquine ตรงท N-ethyl substituents ของ chloroquine ถก -hydroxylated ทง chloroquine และ hydroxychloroquine ละลายในไขมนไดสงเพราะม Cl atom

Antimalarial_Med Chem_Ta:>/13

SAR

● Chlorine atom ในตำแหนงท 7 ของ quinoline ring แทน –OCH3 group ใน quinine จะทำใหฤทธ antimalarial ดขน

● การเตม group อนๆใน quinoline ring จะทำใหยาม activity ทลดลง

● หาก R1 เปน diethylamino-1-methylbutyl จะได activity สงสดคอ chloroquine

● การม –OH group ท R1 เชน hydroxychloroquine จะทำใหยาม toxicity ทลดลงและม blood concentration ทเพมขน แตฤทธกจะลดลงดวย

● 4-amino หากยายไปอยในตำแหนงท C6 หรอ C8 จะยงคงม activity แตตำแหนงอนๆจะไมม activity

Chloroquine ทนำมาใชจะอยในรป chloroquine phosphate สวน hydroxychloroquine นนมประสทธภาพใกลเคยงกน แตมกนำมาใชในการรกษา rheumatoid arthritis และ lupus erythematosus มากกวา กลไกของยาเกดจากสมบตการเปนดางออน จงเขาไปสะสมใน acid vacuoles และไปเพม pH ของ vacuoles ของเชอ

ยาออกฤทธโดยการยบยงเอนไซม Heam polymerase ทำใหไมสามารถเปลยน toxic heam ไปเปน hemozoin ได นอกจากนยงมกลไกอนๆทคาดวาเกยวของอก เชน การยบยงเอนไซม hemoglobin protease ทเชอใชในการยอย hemoglobin ของ hostผลของยาทมตอเชอนนขนกบความสามารถในการสะสมยาไดอยางจำเพาะเจาะจง โดยเชอ P.F. ทไวตอยาจะสะสมยาไดมาก ขณะทเชอทดอยาจะสะสมยาไดนอย นอกจากนยา Calcium channel blocker เชน verapamil สามารถลดการขบยาออกจากเชอ สามารถทำใหเชอกลบมาไวตอยาอกครงหนงได ทงนเนองจากการดอยาของเชออาจเกยวของกบการลดการนำเขา

Antimalarial_Med Chem_Ta:>/13

ยาและเพมการขบออกของยา ดงนนระดบยาภายใน cytoplasm จงลดลงตำกวาระดบททำใหเกดฤทธ เชอกนวาม protein ท membrane ของเชอททำหนาทเหมอนกบ P-glycoprotein ซงเปน membrane ทขบยาออกจากเซลลมะเรง และทำใหเกดการดอยา 8-Aminoquinoline

Primaquineยาในกลมนตวแรกคอ pamaquine

ซงไดจากการพฒนาสตรโครงสรางของ methylene blue แตปจจบนยากลม 8-aminoquinoline ทใชมเพยงตวเดยวคอ Primaquine ซงเปนยาตานมาลาเรยตวเดยวทออกฤทธเปน tissue schizontocide มผลฆาเชอในเซลลตบได2

สตรโครงสรางของยาจะม methoxy group ในตำแหนงท 6 เชนเดยวกบ quinineSAR

● ตำแหนงท 6 ของ quinoline ring จะตองเปน group ทม O-function เชน OC2H5, OH หากเปลยนเปน alkyl หรอ halogen จะไมม activity ทงนเพราะ primaquine จะถกเปลยนแปลงทตบไดเปน 6-hydroxy, 8-aminoquinoline และ 5, 6-dihydroxy 8-aminoquinoline ซงจดเปน quinonoid compound ทมฤทธตานมาลาเรย หากตำแหนงท 6 นเปน alkyl group หรอ halogen จะไมสามารถออกฤทธได

● หม R ท amine group ในตำแหนง C8 จะให activity ดถาหากมจำนวน C เทากบ 2-6 atom แตทดทสดคอจำนวน 5 atom

● Alkyl group ท terminal N ไมมผลตอ antimalarial activity แตมผลตอ toxicity โดยท tertiary amine

Antimalarial_Med Chem_Ta:>/13

จะมพษมากทสด (tertiary > secondary > primary) ดงนนยาตวแรกทสงเคราะหไดคอ pamaquine ซงม tertiary amine ท terminal N จงมพษมากกวา primaquine ซงม primary amine

Antimalarial_Med Chem_Ta:>/13

● การเปลยนแปลงโมเลกลโดยเพม phenoxy group ทม m-substituents เปน trifluoromethyl ทตำแหนงท 5 ของ quinoline ring จะทำใหยามฤทธเพมขน โดยทมฤทธตอ hypnozoite เพมขน 13 เทาเมอเทยบกบ primaquine และยงมฤทธเปน blood schizont ไดดวย สารประกอบนมชอวา WR 238, 605 ซงกำลงไดรบการพฒนาตอไป

กลไกการออกฤทธของ Primaquine ยงไมทราบแนชด

และยงไมทราบวาเหตใดยาจงมฤทธทเนอเยอมากกวาทเมดเลอดแดง คาดวา primaquine อาจถกเปลยนแปลงไปเปน electrophiles ทออกฤทธคลายกบเปน oxidation – reduction mediator และอาจกอใหเกด reactive oxygen species หรออาจรบกวนการสงผานอเลคตรอนของเชอได

ยามในรปแบบ primaquine phosphate ซงเปนยาสำคญทใชในการกำจดเชอ P.V. และ P.O. โดยใหผลเปน radical cure และใชเปนยาปองกนการตดเชอ P.O., P.V. โดยใชรวมกบ chloroquine Primaquine ยงมฤทธในการกำจด gametocyte เพอลดการแพรกระจายของ P.F.

Primaquine หามใชในผปวย G-6PD deficiency เพราะจะทำใหเกด hemolytic anemia ได II. Phenathrene derivatives

Halofantrine

Antimalarial_Med Chem_Ta:>/13

สตรโครงสรางของ halofantrine เปน halogenated phenanthrene derivative โดยม amino alcohol เปน side chain และมความคลายคลงกบกลม aminoquinoline ตรงทม lipophilic aromatic systemic และม side chain ทอยหางออกไประยะหนงซงเปน basic nitrogen

Halofantrine เปนยาทใชเปน alternative

drug ของยา quinine และ mefloquine สำหรบการรกษามาลาเรยทเกดจากเชอทดอตอ chloroquine ไมใช halofantrine เปน prophylaxis เนองจากยาดดซมไดไมแนนอนและกออาการไมพงประสงคไดมาก bioavailability ของยาจะเพมขนเมอใหหลงอาหาร Metabolites ของยาในรป N-desbutyl derivatives ใหฤทธเทยบเทากบตวยา halofantrine

III. Dihydrofolate reductase inhibitors

ยากลมนมฤทธยบยงเอนไซม dihydrofolate reductase ซงเปนเอนไซมทใชในการสงเคราะห tetrahydrofolate ซงเปน cofactor ทสำคญ (methyl donor) ในการสงเคราะหสารตงตนของ DNA (purine nucleotides, thymidylate) และ protein (Methionine, Serine)

Dihydrofolate reductase inhibitor แบงตามสตรโครงสรางไดเปน

1. Diamino pyrimidines ไดแก pyrimethamine, trimethoprim (antibacterial)

Antimalarial_Med Chem_Ta:>/13

R1

C2H5

SAR● Pyrimethamine เปนยาทมการพฒนาจากการพบวา 2,4-

diamino pyrimidine มฤทธในการรบกวนการใช folic acid โดยพฒนาจาก 2, 4- diamino-5-(p-chlorophenoxy) pyrimidine โดยการเปลยนแปลง phenoxy ไปเปน benzyl group จะให activity ทดทสด

● หม R1 หากเปน ethyl group (C2 H5) ให activity ทดทสด● ยาจะม activity ทดทสดเมอไมม group ใดแทรกระหวาง

pyrimidine ring กบ benzene ring ● การเพม halogen group ใน benzene ring จะทำให

activity ลดลงPyrimethamine มฤทธเปน blood schizontocide

ทออกฤทธชา มการนำ pyrimethamine มาผสมรวมกบ sulfadoxine (Fansidar ) ซงใชในการรกษา P.F. ทดอตอ chloroquine แตปจจบนกพบวามการดอยา Fansidar เพมมากขน และไมควรใชในการรกษา severe malaria เนองจากยาออกฤทธชา การดอยาอาจเกดจากการทยาจบกบเอนไซมไดนอยลง

2. Biguanidesไดแก proguanilProguanil หรอ chloroguanide

จะถกเปลยนแปลงในรางกายไดเปน metabolite ทเปน triazine derivatives คอ cycloquanil ซงมฤทธในการยบยงเอนไซม dihydrofolate reductase

Antimalarial_Med Chem_Ta:>/13

SAR

● Halogen ใน phenyl ring หากอยในตำแหนง para-position จะให activity สงสด

● การเตม Cl ใน phenyl ring ทตำแหนงท 3 จะเพมฤทธใหมากขนแตขณะเดยวกนกมความเปนพษมากเพมขนดวย สารทม di-chloro compound นไดแก chloroproguanil

Proguanil เปน slow acting blood schizontocide ทเคยใชในการปองกนการตดมาลาเรยโดยทใหรวมกบ chloroquine โดยเปนยาทสามารถใชในหญงตงครรภได Proquanil ไมเหมาะสมในการใชรกษามาลาเรยเนองจากออกฤทธชา และจากการดอยาทพบมากขนในเขตเอเชยตะวนออกเฉยงใตการใชยานจงลดลง IV. Sulfonamides & Sulfonesการสงเคราะห Sulfonamides

การสงเคราะห Sulfonamides เตรยมไดจากปฏกรยาระหวาง benzenesulfonyl chlorides กบ amines ทเหมาะสม (R-NH2) และ benzenesulfonyl chlorides นนจะตองม substituents ทตำแหนงท 4 ทสามารถเปลยนไปเปน amino group ไดซง benzenesulfonyl chlorides ทใชมกเปน 4-acetamidobenzene sulfonyl chloride ซงเตรยมไดผลผลตทคอนขางสง โดยการทำปฏกรยาระหวาง

Antimalarial_Med Chem_Ta:>/13

chlorosulfonic acid กบ acetanilide หลงจากทำ amidation แลว acetyl group จะถก hydrolysed ออกไปดวยโดยใชสารละลาย 10-20% NaOHChlorosulfonic acid

Acetenilide

Amine Sulfonamides

Sulfonamides จดเปนยาทออกฤทธไดชา กลไกการออกฤทธคอการยบยงเอนไซม dihydropteroate synthase แบบ reversible inhibition จงมฤทธรบกวนการสราง folic acid

มการใช sulfadoxine รวมกบ pyrimethamine (Fasidar ) ในการรกษามาลาเรย ปจจบนไมใช Fansidar ในการปองกนมาลาเรย เนองจากมการดอยาและพษของยากลม sulfonamides

Antimalarial_Med Chem_Ta:>/13

ทใชในระยะยาวคอนขางสง Fansidar สามารถใหรวมกบ quinine ในการรกษาการตดเชอ

P.F. ทดอตอ chloroquine

Sulfones

Sulfones ทนำมาใชในการรกษามาลาเรยไดแก dapsone

Antimalarial_Med Chem_Ta:>/13

โดยทวไป dapsone เปนยาหลกทใชในการรกษาโรคเรอน (leprosy) ยามสตรโครงสรางเปน phenylog ของ sulfanilamide Dapsone คอ 4,4- diaminodiphenylsulfone (DDS)

Dapsone สามารถสงเคราะหไดจากปฏกรยาระหวาง acetanilide กบ sulfuryl chloride โดย Friedel-Craft reaction conditions ดงแสดงในรป

เคยมการนำ dapsone มาผสมรวมกบ pyrimethamine (Maloprim ) ใชในการปองกนการตดเชอมาลาเรย แตในปจจบนไมใชแลว

กลไกการออกฤทธของ dapsone เหมอนกบ sulfonamides V. Tetracyclines

Antimalarial_Med Chem_Ta:>/13

Tetracycline ทนำมาใชในการรกษามาลาเรยคอ doxycycline

แตยาออกฤทธไดชาจงใชยารวมกบยาอน Doxycycline ใชในการรกษามาลาเรยทดอตอ chloroquine โดยทใหรวมกบ quinine และสามารถใชในการปองกนการตดเชอ P.F. ทดอตอยาหลายชนดได

กลไกการออกฤทธตานมาลาเรยยงไมทราบแนชด แตคาดวายายบยงการสงเคราะหโปรตนของเชอจากการทยาสามารถไปจบกบแคลเซยมในฟนและกระดกทกำลงเจรญเตบโต จงหามใชยาในหญงตงครรภและเดกทอายนอยกวา 8 ป และไมใชยาเปนระยะเวลานานเปนยาปองกน เพราะจะทำใหเกดการดอยาได

VI. Artemisinins

Artemisinin หรอ Quinghaosu เปนสารสกดจากสมนไพร Artemisia annual L. ซงเปนสมนไพรจนทมสรรพคณในการลดไขและรกษาอาการไขจบสนทเกดจากการตดเชอมาลาเรยมาเปนเวลานานกวา 400 ป

ArtemisininArtemisinin มความคงตวในอณหภมสงถง 150 องศาเซลเซยส

ละลายไดยากทงในนำและนำมน และเปนยาทมคาครงชวตสน

Antimalarial_Med Chem_Ta:>/13

ทำใหมการวจยหาอนพนธทมประสทธภาพทดขน

จากการสงเคราะห dihydroartemisinin

ซงเปน reduction lactone ring ไปเปน lactol พบวาเปนสารทมฤทธทดเชนกนแตยงไมคอยคงตว

Dioxy bridge (endoperoxide) ใน dioxypine ring มความสำคญตอฤทธ antimalarial activity โดยหากเปน deoxyartemisinin จะไมมฤทธ (inactive)

ตอมามการพฒนาอนพนธอนๆไดแก● Artesunate ละลายนำได อยในรปเกลอ sodium

hemisuccinate ม MW 384● Artemether (methylether derivative) ละลายในนำมน

MW 312● Artheether (ethylether derivative)

ละลายในนำมนเชนกน โดยละลายไดดกวา artemether ทำใหยาสะสมไดทเนอเยอสมอง ดงนนจงอาจเหมาะกบ cerebral malaria มากกวายาอนๆ ยากำลงอยในระหวางการพฒนา

Artemisinin และ analog เปน fast acting blood schizontocide ใชในการรกษาการตดเชอ P.F. ทดอตอ chloroquine และ severe P.F. infection แตไมใชยาในการปองกนการตดเชอเนองจากยามคาครงชวตทสน

Antimalarial_Med Chem_Ta:>/13

กลไกการออกฤทธคาดวาเกยวของกบการทำลาย parasite membrane โดย free radical องคการอนามยโลกไดเสนอให artemisinin และ analog เปน reserve status คอสำรองไวใชในกรณทมการดอยาหลายชนดเทานน

รปแบบยาเตรยมตางๆไดแก● Dihydroartemisinin มในรป tablet● Artesunate มในรป tablet, solution for IV/ IM

injection, suppository● Artemether มในรป tablet, solution in oil for IM

injection

จากการศกษาพบวาฤทธตานมาลาเรยของ artemisinin มความสมพนธกบความสามารถในการจบกบ haem ซงอาจรบกวนการเปลยนแปลง haem ไปเปน hemozoin และกลไกการออกฤทธของยามความเกยวของกบการแตกออกของ peroxide bridge ซงปฏกรยานมเหลก (Fe++) เปนตวเรงปฏกรยา

Antimalarial_Med Chem_Ta:>/13

และมการปลดปลอย organic free radical เชน carbon radical และทำใหเกดการทำลายเชอ โดยท cell membrane ของเชอถกทำลายโดย lipid peroxidation และ channel protein inactivation

เมอเปรยบเทยบความแรงของ artemisinin กบอนพนธอนๆพบวา artesunate มความแรงสงสด รองมาไดแก dihydroartemisinin, artemether และ arteether

ขอมลการใชยา artemisinin และอนพนธในหญงทตงครรภมจำกด อยางไรกตามมาลาเรยเปนโรคทรายแรงและอาจเปนอนตรายถงแกชวตหากไมไดรบการรกษาจงอาจจำเปนตองใหยาในหญงตงครรภ โดย WHO แนะนำวาสามารถให artemisinin เปน drug of choice สำหรบ severe malaria และสามารถใชยาในการรกษา uncomplicated malaria ไดในหญงตงครรภในไตรมาสท 2 และ 3 แตไมควรใชยาในไตรมาสแรกของการตงครรภ เอกสารอางอง

บษบน ศรธญญาลกษณ. มาลาเรยและยารกษา. ภาควชาเภสชเคม คณะเภสชศาสตร มหาวทยาลยเชยงใหม. 2540.

Delgado JN, Remers WA. Wilson and Grisvold’s textbook of organic medicinal and pharmaceutical chemistry. Phelladelphia: Lippincott-Raven. 1998.

WHO SEA. Malaria status in Thailand. Online data available at http://w3.whosea.org/malaria. Accessed on 12/ 07/2004.