C. ANTIKANKER PRODUK ALAMAntikanker produk alam adalah senyawa yang dihasilkan dari produk alam dan berkhasiat sebagai antikanker. Antikanker produk alam dibagi menjadi tiga kelompok yaitu antibiotika antikanker, antikanker produk tanaman dan antikanker produk hewan.

1. Antibiotika AntikankerBeberapa antibiotika, yang mula-mula dikembangkan sebagai senyawa antibakterinternyata didapatkan mempunyai efek sitotoksik tinggi. Efek samping tersebut dievaluasi dan kemudian dikembangkan menjadi obat-obat antikanker. Pada umumnya antibiotika antikanker sukar diabsorpsi di saluran cerna sehingga diberikan melalui parenteral.

Contoh : mitomisin, daktinomisin, daunorubisin, doksorubisin, plikamisin, bleomisin dan mitramisin.

a. Mitomisin C, didapat dari kultur Streptomyces caespitolus dan S.verticillatus . mekanisme kerja sebagai antikanker adalah dengan cross-linking complementary DNA-strand sehingga menghambat sintesis AND. Pada kadar tinggi mitomisin menghambat sintesis ARN dan protein. Pada in vivo dengan aktivasi enzim, cincin kuinon tereduksi, gugus metoksi tersier hilang dan mitomisin menjadi bentuk terprotonasi. Bentuk inilah yang aktif sebagai senyawa pengalkilasi. Mitomisin aktif tersebut membentuk cross-link dengan guanin dari pasangan guanin sitosin . mitomisin C bekerja secara tidak khas terhadap siklus kehidupan sel dan lebih aktif pada akhir fase G1 dan awal fase S. mitomisin digunakan untuk pengobatan adenokarsinoma pada payudara, lambung dan kolorektal, sering dikombinasi dengan 5-fluorourasil dan adriamisin. Mitomisin juga efektif untuk pengobatan kanker paru dan kandung kemih. Dosis I.V. 4-6 mg, 1-2 kali/minggu.b. Daktinomisin, diisolasi dari kultur Streptomyces chrysomallus , S.parvulus dan S.antibioticus . daktinomisin emmpunyai gugus kromofor aktinosin (3-fenoksazon-1,9-dikarboksilat) yang dapat menginterkalasi, melalui interaksi alih muatan, gugus guanine dari pasangan guanine-sitosin double heliks ADN. Dua cincin lakton peptide daktinomisin dapat menduduki celah kecil pada dobel heliks ADN dan berinteraksi dengan dua gugus amino dari guanine melalui ikatan hydrogen khas. Kompleks antibiotika-ADN cukup stabil dan menghambat secara selektif sintesis DNA-dependent RNA . pada kadar tinggi daktinomisin dapat menghambat sintesis AND. Daktinomisin bekerja secara tidak khas terhadap siklus nkehidupan sel. Perubahan struktur dan substiruen daktinomisin, seperti pembukaan cincin lakton, perubahan stereokimia, penggantian gugus 4 dan 6-metil serta gugus 2-amino, akan mempengaruhi kerja interkalasi dengan ADN dan biasanya menurunkan keefektifannya. Daktinomisin digunakan untuk pengobatan leukemia limfositik dab granulotik akut. Dosis I.V. : 10-25 g/kg bb 1 dd, selama minimum 5 hari tiap 4-6 minggu.

c. Turunan antrasiklin, seperti doksorubisin, epirubisin, dab daunorubisin, didapat dari kultur Streptomyces peucetius. Bekerja sebagai antikanker dengan menghambat proses replikasi dan transkripsi ADN. Bagian struktur yang terlibat pada mekanisme kerja tingkat molekul adalah cincin B dan C, sebagai interkalator, cincin A dan gugus gula amino. Antibiotika tersebut mengikat double heliks ADN secara kuat dengan menginterkalasi gugus kromofor planar (pada cincin B dan C) pada dua pasangan basa. Komplek antibiotika-ADN ini ditunjang oleh interaksi antara substituen pada cincin A (gugus gula amino) dengan celah kecil dari heliks. Turunan antrasiklin bekerja secara tidak khas pada siklus kehidupan sel, meskipun menunjukan aktivitas yang lebih besar selama fase S. turunan antrasiklin digunakan untuk pengobatan mielositik dan limfositik leukemia akut, penyakit Hodgkin, beberapa limfoma, sarcoma, dan karsinoma.Doksorubisin (Adriamisin), dosis I.V. : 60-75 mg per m2, dengan selang 3 minggu.Epirubisin HCl (Farmorubisin), 4-epidoksorubisin, dosis I.V. : 60-90 per m2, dengan selang 3 minggu..Idarubisin HCl (Zavedos), dosis : I.V. : 8-12 per m2,selama 3-5 hari, kadang-kadang dikombinasi dengan sitarabin.d. Plikamisin (Mitracin, Mitramycin) didapat dari kultur Streptomyces plicatus, S.tanashiensis dan S. argillaceus . mekanisme kerjanya dengan menghambat DNA-dependent RNA nukleotidiltarnsferase sehingga menghambat sintesis ADN dan ARN. Plikamisin mengikat secara khas gugus guanine pada double heliks ADN , dan tidak menginterkalasi pasangan basa ADN. Untuk mengikat ADN, gugus kromofor antibiotika ini harus dalam bentuk kompleks dengan logam divalent (Mg atau Ca). plikamisi bekerja secara tidak khas pada siklus kehidupan sel , meskipun menunjukan aktivitas yang lebih besar selama fase S. plikamisin digunakan untuk pengobatan tumor embrional pada testis, penyakit paget dan kanker tulang. Dosis I.V. infuse : 25-30 g/kg bb/ hari, selama 8-10 hari.

e. Bleomisin (Bleocin), adalah campuran glikopeptida yang diisolasi dari kultur Streptomyces verticillatus. Bleomisin bekerja sebagai antikanker setelah mengalami aktivitas pada in vivo, yaitu membentuk kompleks dengan io fero, kemudian melepaskan radikal hidroksil dan superoksida yang sangat reaktif. Gugus bitiazol dari bleomisin menginterkalasi sebagian ADN dan radikal berinteraksi dengan double heliks ADN , memecah ikatan fosfodiester sehingga sel kanker mengalami kematian. Bleomisin menunjukan aktivitas yang lebih besar selama fase G2 , tetapi juga aktif pada akhir fase G1 , permulaan fase S dan pada fase M. bleomisin digunakan untuk pengobatan kanker testis, limfoma malignan dan karsinoma pada kepala, leher, uterus, vulva dan isofagus. Mempunyai waktu paro plasma lebih panjang 36 jam. Dosis I.V. , I.M. atau S.C. : 10-20 mg (potensi), 1-2 kali/minggu.

2. Antikanker Produk TanamanContoh : vinblastin, vinkristin dan podophyllotoksin, seperti etoposida.Alkaloida vinca, seperti vinblastin dan vinkristin, diisolasi dari tanaman Vinca rosea Linn. Mekanisme kerjanya sebagai antikanker adalah dengan mengikat tubuli dan menghambat pembentukan komponen mikrotubuli pada kumparan mitosis sehingga metaphase berhenti. Alkaloida vinca bekerja secara khas pada fase M. Vinkristin mempunyai aktivitas lebih besar dibandingkan vinblastin karena mempunyai kemampuan penetrasi ke dalam sel kanker yang lebih baik.Podophillotoksin, seperti etoposida (Vepesid), berasal dari tanaman Phodophyllum peltatum, dapat menghentikan pertumbuhan sel kanker pada fase S dan G2. Sampai sekarang mekanisme kerjanya belum diketahui secara pasti. Paklitaksel , senyawa diterpenoid yang berasal dari kulit kayu tanaman Taxus brevifola. Mekanisme kerja sebagai antikanker dengan cara meningkatkan polimerasi tubulin, kestabilan polimer mikrotubuli akan menyebabkan hambatan mitosis pada fase G2 dsn M.

Contoh : a. Vinblastin sulfat (Erbablas), dikombinasi dengqan bleomisin dan sisplatin , merupakan obat pilihan untuk pengobatan tumor testicular dan penyakit Hodgkin. Vinblastin juga efektif untuk pengobatan karsinoma payudara, kariokarsinoma, kanker kepala dan leher, neuroblastoma dan beberapa limfoma. Dosis I.V. : 3,7 mg/m2 per minggu , dapat ditinggkatkan dengan dosis maksimal 18,5 mg/m2. b. Vinkristin sulfat (Krebin) , dikombinasi dengan prednisone untuk pengobatan leukemia limfositik akut. Vinkristin juga efektif untuk pengobatan beberapa leukemia, limfoma sarcoma dan karsinoma. Dosis I.V. : 0,4-1,4 mg/m2 per minggu.c. Etoposida , digunakan untuk pengobatan karsinoma paru, kanker testis, kariokarsinoma, leukemia mielogenous akut dan limfoma. Dosis oral atau I.V. : 50-100 mg/m2/hari, selama 5 hari.

d. Paklitaksel (Taxol), digunkan untuk pengobatan karsinoma ovarium yang telah metastatis, dan kanker payudara.Hubungan struktur aktivitas turunan paklitaksel dijelaskan sebagai berikut :

1. Posisi 3 dan 10 harus dalam bentuk teresterifikasi. Hidrolisis ester pada C-3 menyebabakan senyawa kehilangan aktivitas.2. Modifikasi struktur dapat dilakukan OH pada C-2 dan C-7, pada umumnya dilakukan dengan menambahkan gugus yang mudah larut dalam air (hidrofil), untuk meningkatkan kelarutan senyawa dalam air, karena paklitaksel mempunyai kelarutan yang sangat rendah. Dosis I.V. : 175 mg/m2 selama 3 hari, dan diberikan setiap 3 minggu.3. Antikanker Produk Rekayasa Genetik Contoh : antineoplaston , interferon -2a, interferon -2b dan avaron.interferon -2a (Roveron-A) dan interferon -2b (Intron-A) mengandung 165 asam amino , dihasilkan melalui teknologi rekombinan ADN menggunakan rekayasa genetik pad strain E.coli . mekanisme kerja antikanker masih belum jelas, meskipun demikian diketahui bahwa pada percobaan in vitro Roveron-A menunjukan aktivitas antiproliferasi pada bermacam-macam tumor manusia. Roveron-A digunakan untuk pengobatan hairy cells leukemia. Turunan interferon lebih banyak digunakan sebagai antivirus. Dosis I.M. : 3 juta IU/hari, selama 4-6 bulan.