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Anticoagulacióncon los nuevos NACOs
Vivencio BarriosCardiología. Hospital Unversitario Ramón y Cajal. Madrid
N = 121.676 Edad media: 55,23 años (18,1) Mujeres: 56,4%
Estudio Val‐FAAP. Barrios V et al. Rev Esp Cardiol 2012;65:47‐53
Prevalencia FA en AP: 6,1%Mayor prevalencia en varones:
7,3% vs. 5,2%
Grupos Edad
Población (%
)
Prevalencia(%)
Prevalencia FA en Atención PrimariaEstudio Val‐FAAP
HTA en FA, perfil clínico mayor riesgo (Estudio CINHTIA)
N=2024 Ritmo sinusal(n=1686; 83,3%)
Fibrilación auricular(n=338;16,7%)
P
Características biodemográficasEdad (años) 65,9±10,2 71,3±8,1 <0,001Varón (%) 71,0 54,7 <0,001IMC (kg/m2) 28,2±3,8 28,6±4,2 0,083Frecuencia cardiaca (lpm) 68,7±10,9 89,7±6,6 <0.001FEVI (%) 58,4±11,3 55,7±12,1 0,001
FRCVDislipemia (%) 79,5 72,2 0.02Diabetes (%) 30,1 44,6 <0.001Vida sedentaria (%) 27,4 39,5 <0,001
Daño orgánicoHVI (%) 45,7 65,4 <0,001
ICC (%) 13,6 42,9 <0.001EAP (%) 14,6 22,2 0.001Daño renal (%) 9,9 25,3 <0.001Ictus (%) 6,9 16,3 <0.001
Barrios V, et al. JAFB 2009;1:262‐69
Causas de muerte en España 2013
Informe INE, 27/02/2015. Disponible en: http://www.ine.es/prensa/np896.pdf
Eficacia de warfarina en la prevención de ictus en la FANV
Hart R, et al. Ann Intern Med. 2007;146(12):857
Warfarina reduce la incidencia de
ictus un 67% (RRR)
Riesgo de ictus en fibrilación auricular: warfarina vs. placebo
Barrios V et al. Rev Esp Cardiol 2012;65:47‐53 Barrios V et al. Am J Cardiol 2011 [letter];108:1687‐88
Terapia antitrombótica FA en APEstudio Val-FAAP
Limitaciones del Tratamiento con AVKRespuesta
impredecible
Control sistemático de la coagulación
Aparición/ Desaparición lenta de la acción
Resistencia a la warfarina
El tratamiento con AVK tiene
diversas limitaciones
que dificultan su uso en la
práctica
Numerosas interacciones
farmacológicas
Numerosas interacciones entre
alimentos y fármacos
Ajustes frecuentes de la dosis
Intervalo terapéutico estrecho
(rango INR 2-3)
1. Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S;
2. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008; 22:129-137;
Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008; 26:169-187.
¿Cual es la evidencia al comparar warfarina y anticoagulantes orales directos?
Variable principal de eficacia: Ictus y embolismo sistémico
Variables secundaria de eficacia y seguridad
Ruff CT, et al. Lancet 2014:383(9921):955‐62
Cuando realizar el cambio a un NACOCriterios y recomendaciones para el uso de NACO en
la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular
Situaciones Clínicas• Pacientes con hipersensibilidad conocida o con
contraindicación específica al uso de acenocumarol o warfarina.
• Pacientes con antecedentes de hemorragia intracraneal,
• Pacientes con ictus isquémico que presenten criterios clínicos y de neuroimagen de alto riesgo de hemorragia intracraneal.
• Pacientes en tratamiento con AVK que sufren episodios tromboembólicos arteriales graves a pesar de un buen control del INR.
• Pacientes que han iniciado tratamiento con AVK en los que no es posible mantener un control del INR dentro de un rango (2‐3) a pesar de un buen cumplimiento terapéutico.
• Imposibilidad de acceso al control del INR convencional.
Situaciones relac control INR
Informe de Posicionamiento TerapéuticoUT/V4/23122013
Nº de determinaciones de INR en los últimos 12 meses: 14,4 ± 3,8
Control ACOcon AVK en la práctica clínica
Barrios V, et al. Rev Esp Cardiol 2015;68:769‐76
1. Mujer de 77 años
2. Antecedentes de hemorragia digestiva baja
2. HTA tratada pero mal controlada (PA: 162/76 mm Hg)
3. Diabetes mellitus tipo 2 en Tto con ADO
5. Poliartrosis en Tto con AINEs con las reagudizaciones
6. Fibrilación auricular permanente
7. ACO con Acenocumarol (ajuste dosis según INR)
Caso clínico (I)
Exploraciones complementarias
Analítica. Hb 13.2 mg/dlGlucosa 112 mg/dl, HgA1c 6.7%Colesterol total 242 mg/dl, c-LDL 144 mg/dlCreatinina 1,2 mg/dlTFGe (MDRD) 52 ml/minNa 138 meq/l, K 4.7 meq/lTSH 2,84 UI
ECG: fibrilación auricular a 74 lpm, signos de HVI
Caso clínico (II)
Estratificación de riesgo tromboembólico
CHADS2 = 3C (1 ) Insuf cardiaca o FE<41% H (1) HipertensiónA (1) Edad ≥ 75 añosD (1) DiabetesS (2) Ictus
CHA2DS2-VASc = 5C (1) Insuf cardiaca o FE < 41%H (1) HipertensiónA2 (2) Edad ≥ 75 añosD (1) DiabetesS2 (2) Ictus/TIA previosV (1) Enf vascularA (1) Edad 65-74 añosSc (1) Mujer
Estratificación del riesgo de sangrado
puntos
H (1) Hipertensión (sistólica > 160 mm Hg)
A (1+1) Alteración de la función renal y/ó hepática
S (1) Ictus
B (1) Sangrado previo
L (1) INR Lábil
E (1) Edad > 65 años
D (1+1) Fármacos ó alcohol
Función renal: diálisis o creatinina > 2 micromol/L; Bilirrubina x2 + alteración de tranSaminasas x3. Historia orevia decsangrado o predisposición; INR <60% en rango;Fármacos como AINEs, antiplaquetarios
<3
Bajo riesgo
≥ 3
Riesgo elevado
Control más frecuente
NO contraindicación
HAS-BLED = 5
Dabigatrán Rivaroxabán Apixabán Edoxabán
....hay que sustituir acenocumarol por un anticoagulante directo...,
¿cual elegimos?
CHADS2 =3 HAS-BLED =5
Riesgo de Ictus vs riesgo de hemorragia
21Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51
Prioridad a la prevención del ictus Dabigatrán 150 mg
Ictus o embolismosistémico
Ictus isquémico osin especificar
Ictus hemorrágico
Riesgo relativo0,5 2,01,0 1,5
Ictus nodiscapacitante
Ictus
Ictus discapacitanteo mortal
A favor de dabigatran150 mg BID
A favor dewarfarina
Barras de error = IC 95%; BID = dos veces al día
Elección del anticoagulante directo: prioridad prevención de ictus
SALIDA META
Elec
cíon
del
ant
icoa
gula
nte
Muj
er, >
75 a
, CH
ADS=
3, H
ASBL
ED=
5
R 20
D110
D150
E 60
A 5
25Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51
Barras de error = IC 95%; BID = dos veces al día
Prioridad a la Seguridad Dabigatrán 110 mg
Ictus o embolismosistémico
Ictus isquémico oinespecífico
Ictus hemorrágico
Riesgo relativo0,5 2,01,0 1,5
A favor de dabigatran110 mg BID
A favor de warfarina
Ictus nodiscapacitante
Ictus
Ictus discapacitanteo mortal
Efecto de la edad sobre el riesgo de sangrado mayor (RELY)
0
1
2
3
4
5
<=75 años > 75 años globalRies
go d
e sa
ngra
do g
rave
(%)
warfarina dabigatrán 110 bid
0
1
2
3
4
5
<= 75 años > 75 años global%
de
sang
rado
gra
ve
warfarina dabigatrán 150 bid
Eikelboom et al. Circulation 2011;123:2363‐72
P=0.001 p= 0.89 p=0.002 p=0.001 p= 0.07 p=0.32
P de interacción < 0.001 para la comparación entre > y < de 75
años para ambas dosis de dabigatrán
Variables Edad ≥75 años Edad <75 años
p de interacción entre gruposR
(n=3.082)*W
(n=3.082)*HR (95% IC)R vs. W
R (n=3.999)*
W(n=4.008)*
HR (95% IC)R vs. W
Variable principal eficacia: Ictus y ES (en tratamiento)
1,78 2,65 0,67(0,51‐0,89)
Variable principal eficacia: Ictus y ES1 (ITT)
2.29 2.85 0.80(0.63 – 1.02)
2.00 2.10 0.95(0.76 – 1.19)
0.31
Ictus fatal o discapacitante1
1.14 1.50 0.76(0.55 – 1.06)
0.90 1.09 0.83(0.60 – 1.15)
0.72
Mortalidad2 2.08 2.49 0.84(0.64 – 1.07)
1.71 2.01 0.85(0.66 – 1.09)
0.93
Hemorragia mayor3 4.86 4.40 1.11(0.92 – 1.34)
2.69 2.79 0.964(0.78 – 1.19)
0.34
Hemorragia intracraneal3
0.66 0.83 0.80(0.499 – 1.282)
0.37 0.68 0.54(0.33 – 0.89)
0.27
Hemorragia no mayor clínicamente relevante3
15.61 13.54 1.15(1.03 – 1.23)
9.22 9.87 0.94(0.83 – 1.05)
0.01
Rivaroxaban mantiene su eficacia y seguridad en pacientes de edad avanzada y con riesgo elevado, demostrando ser un fármaco seguro en este sub‐grupo de pacientes
Los resultados son consistentes con los observados para población general del estudio ROCKET‐AF
Sub-análisis del ROCKET-AF en pacientes de edad avanzada (≥ 75 años)
Reducción Absoluta de Riesgo comparado con Warfarina
Sangrado mayor ISTH
Redu
cció
nAbs
olut
aRie
sgo
(eve
ntos
/ 10
,000
pt-
años
)
-300
-250
-200
-150
-100
-50
0
50
<65 65-74 ≥75Warfarina
(eventos/10,000 p-a)181 332 483
Edad (a) <65 65-74 ≥7526 94 122
-34
-84 -82
1
-55-73
-85-73
-10
-108
-171
-257Edoxaban bdEdoxaban ad
HIC
OR (IC 95%)
Dabigatrán 110 mg 1.323 (0.980-1.784)
Dabigatrán 150 mg 1.289 (0.946-1.784)
Rivaroxabán 0.802 (0.619-1.042)
Apixabán 0.883 (0.662-1.172)
Edoxabán 60 mg 0.942 (0.740-1.202)
04 0.6 1.00 2
Verdecchia P et al. Expert Opin Drug Saf 2015;14:7-20
A favor warfarinaA favor NACO
Prioridad a la Seguridad NACOs e Infarto Agudo de Miocardio
NACOs e Insuficiencia RenalDabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban
Eliminación renal 80% 33%
+ 33% comometabolito
inactivo
~25% 35%
Dosis habitual Dosis en IR
Rivaroxabán 20 mg/dia15 mg/dia (ClCr 30-49)
15 mg/día precaucion (ClCr 15-29)
Dabigatrán 110-150 mg /12 h75 mg/12 h (FDA) (ClCr >30)
110 mg/12 h (EMEA) (ClCr >30)
Apixabán 5 mg/12 h (2.5mg/12h) No determinado (ClCr >25)
Edoxabán 60 mg/24 h 30 mg/24 h (ClCr >30-50)
Elección del anticoagulante directo valorando la seguridad
SALIDA META
Elec
cíon
del
ant
icoa
gula
nte
R 20
D110
D150
E 60
A 5
Muj
er, >
75 a
, CH
ADS=
3, H
ASBL
ED=
5
RE-LY(Dabigatran)
ARISTOTLE(Apixaban)
ROCKET-AF(Rivaroxaban)
ENGAGE AF(Edoxaban)
n 18,113 18,201 14,264 21,105
Media edad 72 ± 9 70 [63-76] 73 [65-78] 72 [64-78]
Media CHADS2 2.1 2.1 3.5 2.8
FA paroxística, % 32 15 18 25
ICTUS previo, % 20 19 55 28
Sin AVK previo, % 50 43 38 41
Aspirina, % 40 31 36 29
Mediana duracion (a) 2.0 1.8 1.9 2.8
Mediana TTR, % 66 66 58 68,4
CHADS2
23-6
0-1
1. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151; 2. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:883-891; 3. Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:981-992; 4. Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013;369:2093-2104.
Elección del NACO por perfil clínicoCaracterísticas basales de pacientes incluidos en estudios pivotales
Beneficio Clínico NetoIctus isquémico + embolismo sistémico + IAM + ictus hemorrágico +
sangrado mayor (ajustado)
OR (IC 95%)
Dabigatrán 110 mg 0.93 (0.83 – 1.03)Dabigatrán 150 mg 0.93 (0.83 – 1.03)Rivaroxabán 0.92 (0.83 – 1.03)Apixabán 0.78 (0.70 – 0.87)Edoxabán 60 mg 0.85 (0.77 – 0.93)
0.5 0.75 1.00 1.25
Renda G et asl. Am J Med 2015;128(9):1007‐14.e2
A favor warfarinaA favor NACO
Eficacia y seguridad Comparación indirecta entre NACOs
Stroke or systemic embolism Any stroke Hemorrhagic stroke Ischemic stroke Disabling or fatal
stroke All-cause mortality MI Major bleeding GI bleeding ICH Any bleeding
Dabigatran 150 mg vs. dabi 110 mg 0.73 (0.53;0.97) 0.71 (0.51;0.99) 0.94 (0.34;2.04) 0.69 (0.48;0.96) 0.72 (0.48;1.04) 0.97 (0.80;1.18) 1.06 (0.64;1.65) 1.17 (0.95;1.47) 1.39 (0.97;1.99) 1.40 (0.75;2.48) 1.18 (1.06;1.31)
Apixaban vs. dabigatran 110 mg 0.88 (0.66;1.15) 0.87 (0.64;1.13) 1.78 (0.79;3.44) 0.83 (0.61;1.11) 0.74 (0.49;1.08) 0.98 (0.81;1.17) 0.65 (0.40;1.03) 0.87 (0.70;1.07) 0.80 (0.54;1.13) 1.43 (0.82;2.46) 0.93 (0.84;1.02)
Rivaroxaban vs. dabigatran 110 mg 0.97 (0.75;1.26) 0.99 (0.74;1.31) 2.07 (0.92;4.03) 0.88 (0.64;1.18) 0.85 (0.59;1.18) 1.01 (0.83;1.21) 0.68 (0.43;1.02) 1.29 (1.04;1.59) 1.34 (0.95;1.88) 2.23 (1.23;3.90) 1.39 (1.23;1.54)
Edoxaban 30 mg vs. dabigatran 110 mg 1.21 (0.93;1.57) 1.26 (0.95;1.65) 1.17 (0.50;2.44) 1.29 (0.97;1.66) 1.21 (0.83;1.69) 0.95 (0.80;1.13) 0.90 (0.58;1.35) 0.58 (0.47;0.71) 0.61 (0.42;0.86) 1.05 (0.59;1.80) 0.86 (0.77;0.95)
Edoxaban 60 mg vs. dabigatran 110 mg 0.86 (0.64;1.14) 0.96 (0.73;1.26) 1.90 (0.90;3.57) 0.90 (0.66;1.20) 1.05 (0.74;1.49) 1.00 (0.85;1.18) 0.70 (0.45;1.04) 0.99 (0.79;1.22) 1.12 (0.79;1.55) 1.56 (0.92;2.58) 1.14 (1.02;1.27)
Apixaban vs. dabigatran 150 mg 1.22 (0.89;1.60) 1.23 (0.90;1.63) 2.10 (0.97;4.11) 1.22 (0.87;1.65) 1.06 (0.69;1.54) 1.01 (0.84;1.19) 0.64 (0.39;0.94) 0.75 (0.61;0.90) 0.59 (0.41;0.82) 1.06 (0.61;1.74) 0.79 (0.71;0.87)
Rivaroxaban vs. dabigatran 150 mg 1.34 (1.02;1.76) 1.40 (1.05;1.83) 2.45 (1.05;5.17) 1.31 (0.94;1.77) 1.21 (0.82;1.73) 1.04 (0.86;1.23) 0.66 (0.43;0.99) 1.11 (0,90;1.35) 0.98 (0.71;1.29) 1.66 (0.93;2.68) 1.17 (1.05;1.30)
Edoxaban 30 mg vs. dabigatran 150 mg 1.67 (1.26;2.21) 1.79 (1.34;2.33) 1.38 (0.57;2.77) 1.92 (1.43;2.56) 1.73 (1.13;2.42) 0.98 (0.82;1.18) 0.88 (0.57;1.25) 0.50 (0.40;0.62) 0.45 (0.32;0.60) 0.78 (0.43;1.29) 0.73 (0.65;0.81)
Edoxaban 60 mg vs. dabigatran 150 mg 1.19 (0.91;1.58) 1.37 (1.03;1.80) 2.25 (0.98;4.30) 1.33 (0.98;1.78) 1.49 (0.99;2.16) 1.04 (0.87;1.22) 0.68 (0.44;0.99) 0.85 (0.69;1.02) 0.82 (0.61;1.09) 1.16 (0.69;1.93) 0.97 (0.87;1.07)
Rivaroxaban vs. apixaban 1.11 (0.86;1.43) 1.15 (0.88;1.46) 1.20 (0.66;2.06) 1.08 (0.79;1.40) 1.16 (0.78;1.66) 1.03 (0.88;1.23) 1.07 (0.71;1.54) 1.49 (1.21;1.81) 1.70 (1.16;2.31) 1.61 (0.96;2.48) 1.49 (1.36;1.64)
Edoxaban 30 mg vs. apixaban 1.39 (1.06;1.80) 1.46 (1.13;1.87) 0.68 (0.37;1.17) 1.59 (1.19;2.02) 1.66 (1.15;2.31) 0.98 (0.84;1.14) 1.41 (0.96;1.98) 0.67 (0.53;0.82) 0.78 (0.54;1.08) 0.75 (0.45;1.16) 0.92 (0.83;1.02)
Edoxaban 60 mg vs. apixaban 0.99 (0.75;1.28) 1.12 (0.87;1.43) 1.11 (0.63;1.85) 1.11 (0.82;1.45) 1.44 (0.95;2.04) 1.03 (0.88;1.19) 1.09 (0.75;1.61) 1.14 (0.93;1.36) 1.41 (0.99;1.95) 1.12 (0.68;1.70) 1.23 (1.12;1.35)
Edoxaban 30 mg vs. rivaroxaban 1.26 (0.96;1.60) 1.28 (1.02;1.61) 0.59 (0.32;1.02) 1.48 (1.14;1.86) 1.45 (1.02;1.99) 0.95 (0.81;1.12) 1.34 (0.96;1.83) 0.46 (0.37;0.56) 0.46 (0.33;0.61) 0.48 (0.28;0.75) 0.62 (0.55;0.70)
Edoxaban 60 mg vs. rivaroxaban 0.89 (0.69;1.13) 0.98 (0.77;1.23) 0.97 (0.54;1.58) 1.03 (0.77;1.36) 1.26 (0.88;1.78) 1.00 (0.84;1.17) 1.04 (0.73;1.45) 0.77 (0.63;0.93) 0.84 (0.62;1.13) 0.72 (0.45;1.12) 0.83 (0.74;0.91)
Edoxaban 60 mg vs. edoxaban 30 mg 0.72 (0.54;0.92) 0.77 (0.61;0.96) 1.72 (0.94;2.91) 0.70 (0.53;0.90) 0.88 (0.61;1.22) 1.06 (0.92;1.22) 0.79 (0.57;1.07) 1.71 (1.37;2.10) 1.85 (1.37;2.54) 1.54 (0.95;2.34) 1.33 (1.19;1.49)
Meta-análisis por el método de Markov – Monte Carlo
Fu W et al. J Cardiovasc Med 2014;15:873-79
Elección del anticoagulante directo en función del beneficio neto
SALIDA META
Elec
cíon
del
ant
icoa
gula
nte
R 20
D110
D150
E 60
A 5
Muj
er, >
75 a
, CH
ADS=
3, H
ASBL
ED=
5
Elección del anticoagulante en función de la adherencia terapéutica
Edoxabán Rivaroxabán Apixabán Dabigatrán
Dosificación(*)
60 mg / 24 h 20 mg / 24 h 5 mg / 12 h 150-110 / 12 h
CrCl >3030-50
>15 >25 30
Adherencia terapéutica de los fármacos utilizados en la prevención y tratamiento de las enfermedades
cardiovascularesMeta-análisis de 376162 pacientes (20 estudios).
Adherencia global a los dos años = 57%-76%
Naderi SH et al. Am J Med 2012;125:882‐87
SALIDA META
Elec
cíon
del
ant
icoa
gula
nte
R 20
D110
D150
E 60
A 5
Elección del anticoagulante directo en la “carrera” por la elección del NACO
And the winner
is….
Muj
er, >
75 a
, CH
ADS=
3, H
ASBL
ED=
5
SugerenciasDabigatrán
150Dabigatrán
110Rivaroxabán Apixabán Edoxabán
60Edoxabán
30
Ictus/ES no inferioridad SI SI SI SI SI SIIctus/ESSuperioridad
SI SIReducción ictus hemorrágico
SI SI SI SI SI SIReducción sangrado intracraneal
SI SI SI SI SI SIReducción ictus isquémico
SIReducción mortalidad total
SI SIReducción mortalidad cardiovascular
SI SI SIReducción sangrado grave
SI SI SI SIReducción sangrado mortal
SI SI SI SI SIReducción sangrado gastrointestinal
SIAdherencia al tratamiento + + ++ + ++
Adaptada de Verdecchia P et al. Expert Opin Drug Saf 2015;14:7‐20