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Antibióticos en investigación: Cuanto aportan para bacterias XDR?

Dr Jaime Labarca

Departamento de Enfermedades Infecciosas

P. Universidad Católica de Chile

Agenda

• Generalidades

• AB nuevos Gram positivos

• AB nuevos Gram negativos

• Nuevas moléculas

• Conclusiones

Antibióticos

• Son la única clase de agentes terapéuticos cuyas objetivo principal no es el tejido humano o sus productos

• Actúan sobre las bacterias

• Alteran la armonía natural ecológico y ejercen una presión evolutiva sobre las bacterias

• Han revolucionado el desarrollo humano como pocos otros descubrimientos científicos

Logros alcanzados con antibióticos Reducción mayor en mortalidad

Mortalidad

Pre-antibiótico

(%)

Mortalidad

Post-antibiótico

(%)

Cambio

(%)

Neumonia

comunitaria 35 10 71

Neumonia

hospitalaria 60 30 50

Endocarditis 100 25 75

Maningitis/

Infeccion

cerebro

80 23 71

Piel y partes

blandas 11 0,5 95

Esperanza de vida al nacer. España 1910 - 2000

Uso antibióticos

Donde son usados Tipo de uso Uso custionable

Humanos 50% 20% Hospital 80% Comunidad

20-50% no necesario

Animales 50% 20 Terapéutico 80 profiláctico Factor crecimiento

40-80% altamente cuestionable

Bacterias resistentes y relevancia

epidemiológica

Enterobacterias BLEE 40-60% Carbapenémicos

Colistin

Tigeciclina

P. aeruginosa pan-resistente 20-40% Colistin

Acinetobacter baumannii pan-

resistente 50-80% Colistin

Tigeciclina

Importancia Tratamiento

S. aureus MR 40-80% Vancomicina,

Linezolid

Daptomicina

Enterococcus VR variable Vancomicina,

Linezolid

Daptomicina

Nu

evo

s A

nti

bac

teri

anos

Nuevos Agentes Antibacterianos

Aprobados 1983-2011

8

1. Adapted from: Spellberg B et al. Clin Infect Dis. 2008;46(2):155-164.

2. Doribax [press release]. October 17, 2007. www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2007/ucm109010.htm. Accessed January 6, 2012.

3. Vibativ [press release]. September 11, 2009. www.astellas.com/en/corporate/news/pdf/090914_eg.pdf. Accessed January 6, 2012.

4. Teflaro [press release]. October 29, 2010. www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm231594.htm. Accessed January 6, 2012.

5. Dificid [press release]. May 27, 2011. www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm257024.htm. Accessed January 6, 2012.

Antibióticos: Limitaciones para su desarrollo

• En comparación con otros fármacos (ej. para la diabetes, la hipertensión), los antibióticos se utilizan para cursos de corta duración

• La amenaza de la resistencia emergente ha dado lugar a algunos cambios de comportamiento en las prácticas de prescripción

• No se ha hecho suficiente por medio de la legislación para frenar la prescripción inadecuada

• Aparece el tema de los costos y reguladores «externos»

• La aparición de resistencia a los antibióticos nuevos es casi inevitable

Desarrollo actual antimicrobianos ECCMID 2012

0

2

4

6

8

10

12

Gram (+)tradicional

Gram (+)nuevo

Gram (-)tradicional

Gram (-)nuevo

SoloPseudomonas

Fase 3

Fase 2

Fase 1

Agenda

• Generalidades




• Conclusiones

Nuevos AB Gram positivos

• Telavancina: FDA aprobado 2009

• Ceftarolina : FDA aprobado 2010

• Ceftobiprole: aprobado Europa, pero no FDA

• Tedizolid: fase 3 completos. Aprobado FDA

• Dalbavancina: fase 3 completos. Aprobado FDA

Telavancina

• Lipoglicopeptido activo ontra MRSA

• Dosis unica diaria IV

• Estudios

– ATLAS: no inferioridad contra vancomicina en infecciones de piel y partes balandas.

– NAVM: no inferioridad contra vancomicina. Mayor mortalidad en pacientes con falla renal en Telavancina

• Precaución para nefrotoxicidad y potencial teratogenicidad

Ceftarolina Fosamil

• Cefalosporina anti – MRSA (con alguna act BGN)

• Dosis cada 12 hrs IV

• No inferioridad comparado con vancomicina/aztreonam en PPB

• CAP no inferioridad/superioridad comparado con cetriaxona

• No precauciones de toxicidad

Ceftobiprole

• Cefalosporina anti – MRSA (con alguna act BGN)

• Dosis cada 8 hrs IV

• Aprobado en Europa en Octubre 2013 para el trat de CAP y HAP en adultos (No VAP)

• No inferior a ceftazidima + linezolid en HAP, no VAP

• No inferior a ceftriaxona +/- linezolid en CAP

Tedizolid

• Oxazolididnona con actividad anti MRSA

• Una vez la dia VO o IV

• Marzo 2014: FDA aprobó su indicación para IPPB. 6 dias de Tedizolid fue no inferior a 10 días linezolid para IPPB

• Eventos adversos similar entre las 2 oxazolidinonas.

Dalbavancina

• Lipoglicopeptido anti MRSA

• Dosis una vez / semana IV

• Marzo 2014: FDA aprobó su indicación para IPPB.

• DISCOVER: 1g /sem y dosis 500 mg al dia 8 no inferior a vanco/linezolid en IPPB

Agenda

• Generalidades



• Nuevas moleculas

• Conclusiones

Nuevos AB Gram Negativos (amplio espectro)

• Inhibidores de betalactamasa • Cefalosporinas

– Ceftobiprole, Ceftarolina*, Ceftolazone*, *Combinado con Avibactam y Tazobactan

• Carbapenémicos: Razupenem • Aminoglicósidos: Plazomicina • Quinolonas: Finafloxacino • Tetraciclina: Eravacicline

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Preclinica

Fase 1

Fase 2/3

Inhibidores de betalactamasas

5 combinaciones

0

2

4

6

8

10

BLEE KPC NDM OXA AmpC

Ac. Clavulanico

Tazobactam

Avibactam

MK 7655

Columnas 5


A A B D C


• Combinaciones con avibactam (Astra Zeneca)

– Ceftazidima/avibactam (Astra Zeneca) Fase 3

– Ceftaroline/avibactam (Astra Zeneca) Fase2 y 3

– Aztreonam/avibactam (Astra Zeneca) fase 2

• Combinaciones con MK7655 (Merck)

– Imipenem/MK7655. Fase 2

• Otras combinaciones

– Ceftolozane/tazobactam . Astellas Cubist . Fase 3

Ceftazidima avibactam

• Enterobacterias BLEE, mayoría KPC y Oxa 48

• Cepas resistentes a carbapenémicos por ESBL, AmpC + perdida de porinas.

• Limitaciones: MBL, Hiper producción de KPC, AmpC y la mayoría de OXA.

• Estudios Fase 3: – c ITU y cIAI

– CIAI versus meropenem

– NAP, VAP versus meropenem.

Ceftaroline avibactam

• S. aureus

• Enterobacterias BLEE, mayoría KPC y Oxa 48

• Cepas resistentes a carbapenémicos por ESBL, AmpC + perdida de porinas.

• Limitaciones: Pseudomonas, Acinetobacter, MBL, Hiper producción de KPC, AmpC y la mayoría de OXA.

• Estudios clínicos: – Fase 2 completo: cITU versus doripenem

– Fase 3 : cIAI, sin información

Aztreonam avibactam

• Activo contra BGN productores de BLEE (AVI), Carbapenemasas KPC (AVI), MBL (ATM)

• IMI (ND488)

– Fase Ia-IIa para determinar PK, PK/PD, seguridad, tolerabilidad vs meropenem en cIAI, NP/VAP

– 2H2014. Fase 3 . Infecciones serias por BGN XDR comparado con meropenem + colistin

Imipenem/MK-7655

• P. aeruginosa (IAI e ITU, 2011)

– 67% susceptible solo a imipenem

– 33% resistente solo a imipenem56% susceptible a MK7655

– 67% imipenem85% imipenem/MK7655

• Enterobacterias

– 96% susceptible solo a imipenem

– 4% resistente solo a imipenem64% susceptible a MK/7655

– 96% imipenem 99% imipenem /MK7655

Ceftolozane

• Similar a Ceftazidima, mejora actividad para P. aeruginosa.

• Estable para AmpC (dependiendo de la cantidad de enzima)

• No se afecta por deficiencias de porinas o mecanismos de eflujo (tiene aumentada la afinidad por PBP3)

Ceftolozane/Tazobactam

• Tazobactam protege para BLEE

• No inhibición por enzimas MBL y KPC

• PK similar a ceftazidima

• Estudios Fase 3. – Ceftolozane/tazobactam vs

levofloxacino en cITU , incluyendo pielonefritis

– Ceftolozane /tazobactam + metronidazol vs meropenem en cIAI

– Ceftolozane/tazobactam vs meropenem en VAP

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

MBL Eflujo AmpC OprD

%

P. aeruginosa no susceptible a

carbapenem

M. Castanhera et al. JAC, Marzo 2014

55-90%


Nuevas combinaciones

• Principal Uso.

– Ambientes con alta prevalencia de BGN MDR: principalmente BLEE y KPC.

– Parcialmente P. aeruginosa

• Probablemente con menos valor para XDR

– Productoras de MBL y OXA

– Híper producción de b-lactamasas

– Otros mecanismos de resistencia

Plazomicin (ACHN-490)

Zhanel et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2012;10(4):459–473.

• Aminoglucósido de nueva generación. Deriva de sisomicina añadiendo un sustituyente hidroxi-ácido aminobutírico en la posición 1 y un sustituyente en la posición 6 hidroxietil

• Inhibe la síntesis de proteínas bacteriana y muestra una actividad bactericida dosis dependiente

• Actividad Gram-negativas y Gram-positivas, incluyendo cepas resistentes por enzimas modificantes de aminoglucósidos

• No es activo contra cepas bacterianas que expresan metiltransferasas ribosomales

Plazomicin


Plazomicin


• Dosis de 15 mg / kg EV

• Actividad sinérgica: Combinado con daptomicina o ceftobiprole frente a:

SAMS, SA heterorresistente, VISA, VRSA

Combinado con cefepime, doripenem, imipenem o piperacilina-tazobactam: Pseudomonas aeruginosa

• En humanos hasta la fecha no se han reportado nefrotoxicidad /

ototoxicidad

Plazomicin

Agenda

• Generalidades




• Conclusiones

Nuevas moléculas y Fase I β lactamicos & monobactamicos

Avibactam (NXL 104)

MK-7655 (BLI)

Ceftaroline

Ceftolozane (CXA 101)

Ceftolozane/Tazobactam

Aztreonam/Avibactam

Ceftazidime/Avibactam

Ceftaroline/Avibactam

Imipenem/MK7655

• BAL 30072 (monobactam)

• Piperacillin/LI-489 (BLI)

• Biapenem/RPX7009

• 6-alkylidenepenam sulfones (BLI)

• Bis-indole compounds (BLI)

Nuevas moléculas y Fase I

Nuevas Quinolonas

• NXL 101

• Sitafloxacin

• Delafloxacin

• Nemonoxacin

• Quinazolinediones

• Isothiazoloquinolone: ACH 702

Nuevas moléculas y Fase I

Nuevas oxazolidinonas • Radezolid

• Sutezolid

• AZD5847

Nuevas glycylcyclines • Omadacycline

Análogos de polymyxina • CB-182,804 (lipopeptide)

Ketólidos

• Cetromycin

• Solitromycin

Agenda

• Generalidades




• Conclusiones

Antimicrobiano Clase Indicación Fase

Ceftolozane +Tazobactam Cefalosporina/IBL cITU y cIIA III

Ceftazidima + Avibactam Cefalosporina /IBL cITU y cIIA III

Ceftarolina + Avibactam Cefalosporina /IBL cITU II

Imipenem + MK7655 Carbapenem /IBL cIIA II

Plazomicin Aminoglicosido cITU II

TP 434 IV y VO Tetraciclina AC - cIIA II

Carbapenem + ME 1071 Carbapenem /IBL I

BAL 30072 Monobactam I


Antimicrobiano Clase Indicación Fase

Ceftolozane +Tazobactam Cefalosporina/IBL cITU y cIIA III

Ceftazidima + Avibactam Cefalosporina /IBL cITU y cIIA III

Ceftarolina + Avibactam Cefalosporina /IBL cITU III

Imipenem + MK7655 Carbapenem /IBL cIIA III

Plazomicin Aminoglicosido cITU III

Eravaciclina IV y VO Tetraciclina AC - cIIA II

Carbapenem + ME 1071 Carbapenem /IBL I

BAL 30072 Monobactam I


Conclusiones

Cocaceas Gram positivas.

• Varios nuevos anti MRSA estarán disponibles pronto.

• Ninguno ha demostrado aumento sobrevida o mejores resultados clínicos.

• Aporte en mejoría en efectos adversos y fácil administración.

Conclusiones

Bacilos Gram negativos.

• Varios nuevos antibióticos para BGN podrían estar disponibles en futuro cercano.

• Importante la incorporación de nuevos inhibidores de betalactamasa

• Aportes en BLEE, P. aeruginosa (porinas)

• Limitaciones en bacterias productoras de MBL (Enterobacterias NDM y P. aeruginosa productora carbapenemasa)

• Nada para A.baumannii resistente a carbapenémicos

MUCHAS GRACIAS !!

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