Antibiotikatherapie in Klinik und Praxis - ukr.de · Prinzipien der rationalen Antibiotikatherapie...
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Antibiotikatherapie in Klinik und Praxis:
Diarrhoe und abdominelle Infektionen
19.06.2010, UK Regensburg G. Birkenfeld
Update 2010
Meldedaten nach IfSG / RKI: 2004: 158.227 2006: 199.189 2008: 421.526
Ursachen der Fallzahl-Zunahme: • Änderung im Meldeverhalten • Verschiebung der Alterspyramide • Zunehmende Komorbidität • Immunkompromittierende Erkrankungen / Therapien
Infektiöse Diarrhoe in Deutschland
Erregerspektrum in Deutschland (RKI 2008/09)
• Norovirus 218.420 • Rotavirus 77.490 • Campylobacter 64.731 • Salmonellosen 42.909 • E. coli (EP-,ET-, EAgg-, EI-EC) 7.004 • Lambliasis 4.763 • Yersiniose 4.352 • EHEC (außer HUS) 835 • Shigellose 575 • C. diff., schwerer Verlauf 378 • S. typhi / paratyphi 69
• Rotavirus: 14 (62% < 5 Lj.)
• Norovirus: 67 (72 % > 80 Lj.)
• Salmonellen: 33 (Ø 79. Lj.)
• E. coli: 1 (EPEC, 12 J.)
• C. difficile: 219
• Weltweit: 2,3 Mio.
2009: 334 Todesfälle durch infektiöse Diarrhoe in D
Quelle: Jahrbuch RKI und WHO 2008
Antibiotikatherapie der akuten Diarrhoe in der Praxis
• Abhängig von Anamnese = vermutliches Pathogen, Vorerkrankungen, klinischem Bild • Dauer ? Stunden => Nahrungsmitteltoxine Tage => Bakterielle Ursachen. Immunsuppression
• Gruppenerkrankung ? => Staph. aureus, Bacillus cereus, Clostridium perfringens Typ A, Norovirus
• Blutbeimengung ? => Campylob., nicht typh. Salmonellen, Yersinien, EHEC, DD
Stets bei febriler Dysenterie +/ - Kreislaufinsuffizienz
Sowie bei: - Säuglingen und Kleinkindern - Alter > 65 Jahre - bek. Immunsuppression (H/O, CED, HD, HIV, Steroide) - Komorbidität wie Leberzirrhose, Herzinsuffizienz - V. a. invasive Erreger - bek. abdominellem Aortenaneurysma, Herzklappenersatz
- Tropenrückkehrern (nach Malaria- / Amöbiasisausschluß)
Minderung von Krankheitsdauer, Infektiosität, Komplikationen
Indikation zur Antibiotikatherapie in der Praxis
Empirische Antibiotikatherapie der komplizierten Diarrhoe in der Praxis
Antibiotikatherapie der Diarrhoe im Krankenhaus
• Einzig relevanter Keim: Clostridium difficile
• Gesunde Erwachsene sind in 2-7% C. diff.-Träger Patienten im Krankenhaus und Krankenhauspersonal in 25 -33%
=> bei C. diff. bedingter Diarrhoe: durchschnittlich um drei Wochen verlängerter Krankenhausaufenthalt
=> Kosten / Jahr in Europa durch C. difficile-Colitis: 3 Mrd. €
• Alter > 65 Jahre • Protonenpumpenhemmer • schwere Grunderkrankung • Stationäre Verweildauer > 3 d
• Antibiotikagabe (ambulant od. stationär) in den letzten 8 Wo.
• Unzureichende Hygiene- und Barrieremaßnahmen • C. diff. in deutschen Krankenhäusern 1: 1000 (Entlassdiagnose)
Risikofaktoren für Clostridium difficile
Altersspezifische CDI-Inzidenz in USA 2000-2005
Therapie der Clostridium difficile-Toxin induzierten Diarrhoe:
Indikation: Toxinnachweis + schwere Diarrhoe oder + Fieber, Tenesmen
Prinzipien: - Möglichst Absetzen auslösender Antibiotika, von PPI, Metoclopramid, NSAR - Elektrolyt- und Flüssigkeitssubstitution - Antiperistaltische Agentien vermeiden => In 25 % Sistieren der Diarrhoe binnen 2-3 d
Cave: Umgebungskontamination ISOLATIONSPFLICHT (drei Tage über Stuhlnormalisierung)
Bei milder bis moderater Infektion: Metronidazol 3 x 400 mg p. o. / 10-14 Tage, äquipotent: i. v.
Bei schwerer Infektion, Unverträglichkeit von M., mangelndem Effekt:
Vancomycin 4 x 125 mg– 4 x 500 mg p. o. / 10 – 14 d Vorteil: rascheres Ansprechen, geringere Rezidivrate Nachteil: VRE-Begünstigung, Kosten
Kombination: Metronidazol i. v. mit Vancomycin p. o. möglich
Antibiotische Therapie der C. difficile-Toxin induzierten Diarrhoe:
Rezidivrate bei C. diff. –Toxin bedingter Colitis: 25 % binnen 30 d, davon in 45 % Nachweis neuer Stämme
Erstes Rezidiv: Wiederholung der Therapie (+/- Probiotika)
Zweites Rezidiv: Vancomycin p. o. in absteigender Dosis: 4 x 125 mg / 14 d 2 x 125 mg / 7 d 1 x 125 mg / 7 d 1 x 125 mg / alle 2 Tage für 8 Tage 1 x 125 mg / alle 3 Tage für 15 Tage (+ Probiotika f. 8 Wochen)
Drittes Rezidiv: Vancomycin 4 x 125 mg / 14 d , gefolgt von:
Antibiotische Therapie des Rezidivs
• Rifaximin p. o. 2 x 400 mg / 14 d cave: erste Berichte über MHK-Anstieg gegenüber Rifaximin
• Humane Immunglobulingabe (Cd-A1 und B1)* i. v. 400 mg / kg KG alle 21 d, 2 – 3 x
• Zur Kombination mit Probiotika wie Saccharomyces boulardii oder Lactobacillus bifidus Evidenzgrad umstritten. Bei Immunkompression, v. a. ZVK, Ernährungssonden: Berichte von Probiotika-Bakteriämien / Fungämien
*NEJ 362; 3, Jan 21, 2010
Andere Optionen bei rezidivierender C. difficile Infektion
Rifaximin
Nicht resorbierbares Rifamycinderivat Effizient im an- / aeroben, gram - / + Bereich Reduktion der Ø Diarrhoedauer von 60 auf 32 Stunden Kontrollierte Studien bei
– Hepatischer Enzephalopathie, – Diverticulitis, Pouchitis, – Chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, – Antibakterieller Prophlaxe bei kolorektaler Chirurgie, – Bakterieller Fehlbesiedlung, – Infektiöser Enteritis Indikation nur für afebrile, nicht dysenterische Diarrhoe
• Nitazoxanid (individueller Heilversuch)
• Tigecyclin 2 x 50 mg i. v. plus Vancomycin 4x 125 mg p. o.
• Toxinbinder TOLEVAMER
• Stuhlapplikation darmgesunder Spender
• Aktive Immunisierung mit Clostrid. difficile Toxoid-Vakzine
• Fidaxomicin (Opt-80): hemmt die RNA-Polymerase v. C. difficile Dosis: 200-0-200 mg Tbl. / 10 d (Zulassung U.S.A. 8/10) Heilungsrate mit Vancomycin identisch: 91,7 vs. 90,5 % nach 10 Tagen Rezidivhäufigkeit nach > 4 Wo. : 12,7 % (vs. 25,6 % nach Vancomycingabe)
Weitere Optionen bei C. difficile-Colitis Rezidiv
Clostr. difficile Colitis mit Ribotyp 027
• Seit 2005 (v. a. U.S.A., Kanada) Zunahme des seit 30 J. bekannten Ribotyps 027
=> Verlust des Regulatorgens tcdC dadurch ca. 20fach vermehrte Produktion des Enterotoxins A => hämorrhagische profuse Sekretion und des Zytotoxins B => Destruktion der Colonschleimhaut
=> Produktion eines sog. binären Toxins (neben Toxin A/B)
Bei Kombination dieser Pathogenitätsfaktoren: fulminanter Verlauf
Clostridium difficile und Ribotyp 027 in D
Einführung der Meldepflicht schwerer* Verläufe 2008: 365 2009: 368 F.
* Wiederaufnahme binnen 30 Tagen 105 96 * Intensiv-stationäre oder 69 67 * Chirurgische Therapie 11 19 * CDI-assoziierter Tod 222 219
Davon Nachweis des Ribotyps 027 65 49 Ribotyp 027 mit schwerem* Verlauf 14 16 Ribotyp 027 mit tödlichem Verlauf: 8 6
RKI: Epidemiolog. Bulletin 2/2010
Chirurgie bei C. diff. Toxin induzierter Diarrhoe
• Potentiell lebensrettend bei toxischem Megakolon oder Colonperforation
• Häufigkeit: 0,39% - 3,9 % aller Toxinnachweise (abhängig v. Toxinstamm)
• Therapie der Wahl: subtotale Colektomie, gelegentlich Segmentresektion möglich
• Gesamtmortalitätsrate bei Notwendigkeit der chirurgischen Therapie: 30 – 35 %
Antibiotikatherapie bei intraabdominellen Infektionen (IAI)
Infektionen durch Überschreitung abdomineller Hohlorgane => Peritonitis => Abzeß
ausgelöst durch: - Translokation (SBP, Appendizitis, Cholezystitis) - Perforation (Ulcus, Divertikulitis, Anastomoseninsuffizienz)
Erregerspektrum: - zumeist Mischflora: gram-pos. / - neg. Erreger, (An)-Aerobier - nach distal zunehmend: Keimzahl und Anaerobieranteil
Durchschnittlich 3,8 Erregerarten / Infektion:
Klassifikation der Peritonitis
Primäre Peritonitis: v. a. spontane bakterielle Peritonitis
Sekundäre Peritonitis Perforation von Hohlorganen Postoperative Peritonitis Posttraumatische Peritonitis
Tertiäre Peritonitis Persistierende P. bei Immunschwäche
Quartäre Peritonitis Intraabdomineller Abszeß
Sonderformen: CAPD induzierte Peritonitis chemische Peritonitis Katheter-Assoziiierte Peritonitis
Primäre Peritonitis
• Inzidenz bei Zirrhose + Aszites: 10 – 30 %
• Bei alkoholischer, postviraler, AI, CA-H Herzinsuffizienz, SLE, Lymphödemen
• Zusätzliche Risikofaktoren: GI-Blutung, vorausgegangene SBP, niedriger Eiweißgehalt im Aszites
• Pathogenese: Translokation oder hämatogene Streuung
• Häufigste nachgewiesene Keime (meist Monoinfektion !): E. coli (60%), Klebsiellen, Bacteroides (Enterokokkus faecalis)
Diagnostik der SBP
• Polymorphonukleäre Zellen im Punktat: > 250 / mm3*
• Gramfärbung in 60-80% negativ,
• Kultur in 40% negativ zumeist wegen vorausgegangener antibiotischer Prophylaxe (höhere Ausbeute bei > 10 ml / BK)**
• Klinisch: abdominelle Druckdolenz, Loslass-Schmerz Verschlechterung der Lebersyntheseparameter Hepatische Enzephalopathie Hepatorenales Syndrom
* Mowat C, Stanley AJ:Aliment Pharmacol Therap. 2001 **Wong CL, JAMA 2008; 299:1166-1178
Primäre Peritonitis: Therapie
Zur empirischen Primärtherapie: häufige Vorbehandlung mit Fluorchinolonen
Cephalosporin der 3. Generation (z.B. Ceftriaxon, Cefotaxim)
• Alternativen: ß-Lactamaseinhibitoren (Piper.- Sulb./-Tazobact.) Carbapeneme Ampicillin plus Aminoglykosid (cave Niereninsuff.)
• Therapiedauer: 7 Tage
Sekundäre Peritonitis
- Perforation von Hohlorganen, frei oder gedeckt oft ambulant erworben, z. B. Appendizitis, Duodenalulcera, Divertikulitis, Cholezystitis, M. Crohn, C. u., Mesenterialinfarkt
- Postoperative Peritonitis (z. B. Anastomoseninsuffizienz)
- Posttraumatische Peritonitis (Endoskopien, Sonden)
Je höher der MPI / APACHE II-Score, desto höher die Wahrscheinlichkeit resistenter Problemkeime*, **
*Kujath et al Chirurg 79: 295 – 305, 2008 **Sitges-Serra et al Br J Surg 89, 2002
Häufigste (80 %) aller Peritonitisformen
Sekundäre Peritonitis
Stets Mischinfektion* Leitkeime: • Aerob: Enterobacteriaceae wie E. coli, Klebsiella, Citrobacter
• Enterokokken
• Anaerobier: Bacteroides spp., Peptostreptokokkus spp., Clostridium spp.
u. a. *Dupont, H (2007) Int J Infect Dis 11 1-6 *Solomkin JS (2003) Clin Infect Dis 37: 997-1005
Generell hohe Erregerzahl Vollständige, rasche chirurgische Herdsanierung obligat Bereits präop. kalkulierte antibiotische Therapie unabdingbar:
Cephalosporin Gr. 3/4 plus Metronidazol Fluorchinolon Gr. 2 plus Metronidazol
Acylaminopenicillin / BLI Carbapenem Gr. 1/ 2 Fluorchinolon Gr. 4 Tigecyclin
Sekundäre Peritonitis
Therapiedauer i. A. 7 - 14 Tage
Sekundäre – postoperative - Peritonitis
Besonderheiten: • antibiotisch vorbehandelte Patienten - oft mit Leckagen, Fisteln - häufig bereits präoperativ intensivstationär - oft Nachweis multiresistenter Erreger
=> Deutlich schlechtere Prognose als alle anderen Peritonitiden
• Mikrobiologische Diagnostik: Möglichst Aspirat – nicht Peritonealabstriche Blutkulturen (häufig Bakteriämie)
Multiresistente Erreger bei intraabdominellen Infektionen
– Enterococcus faecium
– VRE – Vancomycin-resistente Enterokokken
– MRSA – Methicillin-resistente Staphylococcus aureus
– ESBL – Enterobacteriaceae mit β-Lactamasen mit erweitertem Spektrum
– Acinetobacter spp.
– Pseudomonas aeruginosa
– Stenotrophomonas maltophilia
am Beispiel E. faecium - Bei HA-IAI / vorbehandelten Risikopatienten assoziiert mit Zunahme der Glykopeptid- u. Aminoglykosid-Resistenz - Rasche Verbreitung von Patient zu Patient möglich
Wenig Therapiealternativen:
Vancomycin (Resistenz bereits in 15 % der Isolate) Tigecyclin
Linezolid (keine klinische Prüfung / Zulassung für IAI) Daptomycin (idem)
Multiresistente Erreger bei intraabdominellen Infektionen
Prinzipien der rationalen Antibiotikatherapie bei IAI
• Vermeidung des einseitigen Einsatzes über einen längeren Zeitraum ( z. B. SBP- Prophylaxe mit Fluorchinolonen bei Aszites)
• Frühzeitiger Therapiebeginn
• Kalkulierte Auswahl nach dem zu erwartenden Erregerspektrum
• Kombination verschiedener Antibiotikaklassen zur Reduktion des Selektionsdrucks für multiresitente Erreger
• Berücksichtigung der lokalen Resistenzsituation
• Sekundäre Peritonitis = chirurgische Domäne (ansonsten Letalität > 80%)
Tigecyclin (TIGACYL®)
• bakteriostatisch (hemmt die bakterielle Proteinbiosynthese)
Zugelassen seit 2007 als Monotherapeutikum für • Komplizierte intraabdominelle + cSST-Infektionen • durch gram-negative und gram-positive Erreger
• Initial 1 x 100 mg i.v., danach 2 x 50 mg /d, CHILD C 1 x 50, • Nierenfunktionsunabhängig, Dauer bis zu 6 Wo.,TTK 130 €
• (Altern.: Ceftriaxon o. Ceftazidim + Metronidazol, Kosten: 1/3)
• NW: Übelkeit, Emesis, nicht bei Kindern / SS (Tetrazyklinderivat)
Tigecyclin (TIGACYL®)
• intravenösesTetracyclin-Derivat • Glycylcyclin
Wirksam gegen • gram-positive Bakterien • MRSA, CoNS • VRE • Enterokokkus faecium und E. faecalis
• Alle Anaerobier • Intracelluläre atypische Erreger
• Gram negative Erreger incl. ESBL • nicht Pseudomonas wirksam
• E. faecium: Tigecyclin, Vancomycin, (Linezolid, Daptomycin)
• VRE: Tigecyclin, Linezolid, Daptomycin
• MRSA: Tigecyclin, Vancomycin, Linezolid, Daptomycin
• ESBL: Tigecyclin, Carbapeneme, Fosfomycin
• Acitenobacter: Tigecyclin, Pip./Comb, Ceph.Gr. 3, Carbapen.
• Pseudomonas: Pip./Comb., Carbap., Chin.2, Ceph. 3, Tobram
• Stenotrophomonas: Cotrim, Ceftazidim
Mannheimer Peritonitis Index