Anti EGFR ou anti VEGF en 1ère ligne dans le cancer...

Anti EGFR ou anti VEGF en 1ère ligne dans le cancer

colorectal métastatique ?

Dr Emmanuel Maillard, Dr Fabien Stenard

Mardi 7 octobre 2014

Centre des Congrès d’Aix-Les-Bains

RAS?

RAS muté RAS wt

CT CT Bevacizumab +/- +/-

Bevacizumab

Anti-

EGFR

OU

≅50%

Cancer colorectal métastatique: status RAS

Folprecht G et al. Ann Oncol 2005;16:1311-1319

Tx résection MH dépend Taux de réponse

études incluant des pts non

sélectionnés traités de CCRm

(r=0.74; p<0.001)

études incluant des pts avec

métastases hépatiques

exclusives de CCR

(r=0.96; p=0.002)

Phase III CCRm

pts non sélectionnés.

(r=0.67; p=0.024)

75%

56%

33%

Réponse tumorale: Histologique

Blazer DG et al. MD Anderson. J of clinical oncology 2008

Survie globale est fonction de la réponse histologique

MH résécables d’emblée

•1 seul temps chirurgical

•Sans nécessité d’hypertrophie

•Marge R0

MH potentiellement résécables

•MH bilatérales et/ou nombreuses

•Avec nécessité d’hypertrophie ou de 2 temps

Ou d’une réponse à la chimiothérapie

•1 à 2 sites extrahépatiques accessibles à un

traitement curatif

MH irrésécables d’emblée

•Mauvais état général

•Maladie métastatique étendue

oM. pulmonaires nombreuses

oCarcinose avec ICP > 13

oADP extra-abdominales

oM. osseuses/cérébrales

o> 3 sites

RCP

Résécabilité / Thérapies ciblées

Nécessité: Intensification thérapeutique

o Augmenter la durée de la chimiothérapie

o Association drogues cytotoxiques

o Introduction de thérapies ciblées


Nordlinger, Lancet Oncology 2013;14:1208-15

Survie globale Survie sans récidive

Essai BOS 2 - EORTC


• WT RAS

• MH résécables

• < 8

• Pas de

maladie

extrahepatique

FOLFOX

(6 cycles) chir

urg

ie

FOLFOX

(6 cycles)

FOLFOX

+

Panitumumab

(6 cycles)

FOLFOX

+

Panitumumab

(6 cycles)

FOLFOX

+

Bevacizumab

(6 cycles)

FOLFOX

+

Bevacizumab

(6 cycles) chir

urg

ie

chir

urg

ie

suivi

suivi

suivi

Critère primaire: survie sans progression à 1 an

R

• Taux de réponse

• Taux de conversion vers la résécabilité

• survie

• Bi et trichimiott

• Thérapies ciblées

• Chimiothérapie intraartérielle


Chimiothérapie + anti-EGFR ( RAS non muté)

• Essais Cetux: CRYSTAL, OPUS, COIN, NORDIC VII

• Essais Panitumumab: PRIME

Folprecht et al. Lancet oncol 2009

Folfox 6/ Cetux Folfiri/ Cetux p

Taux de

réponse

68% 57% 0.23

Taux de

résection

secondaire

38% 30% NS

MH potentiellement résécables: anti-EGFR

Chimiott + anti-VEGF

• Hurwitz, Saltz, Passardi, Tebutt

Essai TRIBE (phase III), ASCO 2013

Folfoxiri / Beva Folfiri / Beva p

Taux de

réponse

64% 51% 0,006

Taux de

résection

secondaire

32% 28% NS

MH potentiellement résécables: anti-VEGF

Schwartzberg JCO 2014

MH potentiellement résécables/irrésécables: PEAK

ESMO 2013 - D’après Heinemann V et al., abstr. LBA17, actualisé

• Objectif principal : taux de réponse objective en ITT (RECIST 1.0)

• Objectifs secondaires : SSP, SG, intensité de la réponse

➜ Taux de réponse et SSP comparables chez les patients KRAS wt

➜ Bénéfice en termes de SG : 3,7 mois chez les patients traités

par FOLFIRI + cétuximab

FIRE 3 (AIO KRK-0306)

CCRm

non prétraités (n = 735)

KRAS wt

(n = 592)

FOLFIRI + cétuximab 400 puis 250 mg/m²

FOLFIRI + bévacizumab

5 mg/kg

R

MH potentiellement résécables/irrésécables: FIRE 3


survie sans progression

p = log-rank test


FOLFIRI + cétuximab

Patients (n)

171 64 14 8 4 2

171 57 8 3 1

FOLFIRI

+ cétuximab

FOLFIRI

+

bévacizumab

HR p

KRAS wt exon 2 (n = 592)

% (IC95)

10

(8,8-10,8)

10,3

(9,8-11,3)

1,06

(0,88-1,26)

0,547

RAS wt (n = 342)

% (IC95)

10,4

(9,5-12,2)

10,2

(9,3-11,5)

0,93

(0,74-1,17)

0,54

RAS muté (n = 65)

% (IC95)

6,1

(5,3-8,5)

12,2

(9,7-13,9)

2,22

(1,28-3,86)

0,004

KRAS muté exon 2 et RAS muté (n = 178)

% (IC95)

7,5

(6,1-9,0)

10,1

(8,9-12,2)

1,31

(0,98-1,78)

0,085

MH potentiellement résécables / irrésécables: FIRE 3


Évaluation de la survie globale (a)

Patients (n)

171 128 71 39 20 6

171 127 68 26 9 1


FOLFIRI + cétuximab

Δ = 7,5 mois


D’après Heinemann, communication orale WCGIC, mai 2014

• Profondeur de réponse corrélée à la survie

RAS sauvage

(n=266)

FOLFIRI

Cetuximab

FOLFIRI

Bevacizumab

Taux de réponse 71,4%

56,4%

P=0,015

Profondeur de

réponse

-48,2% -33% P=0,0005

Évaluation de la réponse tumorale RAS SAUVAGE et Evaluable


Étude CALGB/SWOG 80405

• Étude de phase III du National Cancer Institute comparant

bévacizumab et cétuximab (en association à une CT par FOLFIRI ou

FOLFOX6m)

➜ Étude initiale : CCRM tout KRAS, 3 bras : bévacizumab, cétuximab ou

bévacizumab + cétuximab (+ FOLFIRI ou FOLFOX6m)

➜ Après amendement : CCRM KRAS WT (codons 12 et 13), arrêt bras

bévacizumab + cétuximab

➜ Critère principal : SG (ITT)

ASCO® 2014 - D’après Venook AP et al., abstr. LBA3 actualisé

FOLFIRI

ou

FOLFOX6m

Au choix de

l’investigateur

CT + cétuximab

(n = 578)

CT + bévacizumab

(n = 559)

CCRM

1re ligne

KRAS WT (codons 12-13)

PS 0-1

Stratification

• FOLFOX vs FOLFIRI

• ATCD CT adjuvante

• ATCD RT

MH potentiellement résécables: CALGB

• Suivi médian = 24 mois

• Analyse de la SG prévue à 849 événements

• Limite de futilité atteinte à la 10e analyse intermédiaire (20/01/2014)


Bras A

CT + BEV

(n = 559) [%]

Bras B

CT + CET

(n = 578) [%]

TOTAL

(n = 1 137) [%]

Age médian (extrêmes),

ans

59 (21-85) 59 (20-89) 59 (20-89)

Hommes, n (%) 348 (62) 349 (60) 697 (61)

Tumeur primitive en

place, n (%)

157 (28) 154 (27) 311 (28)

Intention palliative du

traitement

465 (86) 458 (82) 923 (84)

FOLFOX/FOLFIRI (%) 73/27 74/26 73/27

Novembre 2005 - Mars 2012 : 3 058 patients non sélectionnés inclus

Analyse finale : 1 137 patients (333 éligibles pré-amendement

avec test KRAS disponible – 804 post-amendement)


• Critère principal : survie globale


p = 0,34

HR = 0,925 (0,78-1,09)

Bras n (événements) SG (mois)

médiane

IC95

CT + Cet 578 (375) 29,9 27,0-32,9

CT + Bev 559 (371) 29,0 25,7-31,2

CT + Cet

CT + Bev

FOLFOX + Cet (n = 426) FOLFOX + Bev (n = 409)

SG (mois) 30,1 26,9 HR = 0,9 ; p = 0,09

FOLFIRI + Cet (n = 152) FOLFIRI + Bev (n = 150)

SG (mois) 28,9 33,4 HR = 1,2 ; p = 0,28


• Critère secondaire : SSP (déterminée par l’investigateur)


p = 0,55

HR = 1,04 (0,91-1,17)

Bras n

(événements)

SSP (m)

médiane

IC95

CT + Bev 559 (498) 10,8 9,7-11,4

CT + Cet 578 (499) 10,4 9,6-11,3

CT + Cet

CT + Bev


• survie globale RAS sauvage

ESMO 2014


Essai PACHA-01 (phase II). Prodige-FRENCH

Chimiothérapie intra-artérielle hépatique

• CIAH postopératoire chez les patients à haut risque

• Traitement adjuvant après résection des MH

114 pts ≥ 4 MH R

1:1

FOLFOX IV

FOLFOX IA + LV5FU2 IV

Objectif Principal: SSR hépatique à 18 mois

Objectifs seondaires: faisabilité ( ≥4 cycles Oxali), toxicité, SSR / SG

Quand réévaluer la réponse à la chimiothérapie ?

• Réponse tumorale à la chimiothérapie systémique

Évaluée entre 2 et 3 mois après le début du traitement

(après la 4ème cure)

En RCP: en présence de chirurgien(s) et de radiologue(s)

spécialisés.

Chimiothérapie: Limites

Réponse histologique Insuffisance hépatique

Conclusions (1)

• CT peri-operatoire: FOLFOX réduit risque récidive

• Essais en cours pour intérêt anti – EGFR/VEGF

• Chimiothérapie Intra-artérielle post opératoire:

Non démontré chez malades résécables

En cours de réévaluation: malades à haut risque de récidive


Conclusions (2)


• Status RAS : choix de la stratégie

• Trithérapies plutôt supérieures bithérapies

• RAS non muté: anti-EGFR, anti- VEGF

• RAS muté: anti-VEGF

• Place de la CIAH: 1ère ligne: peut-être

2ème / 3ème: ligne sûrement

MH irrésécables

Conclusions (3)

• CT + bévacizumab ≅ CT + cétuximab

• Le choix de la 1ère ligne doit tenir compte des

préférences du patient notamment en terme d’EI

Remerciements

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