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ANNEXE I

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

1. DENOMINATION DU MEDICAMENTCOROTROPE 10 mg/10 ml, solution injectable IV

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVEMilrinone ..........................................................................................................................................10 mg

Pour 10 ml de solution.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUESolution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiquesTraitement à court terme de l'insuffisance cardiaque aiguë congestive.

Dans la population pédiatrique, Corotrope est indiqué pour le traitement à court terme (jusqu’à 35 heures) de l’insuffisance cardiaque congestive sévère ne répondant pas aux traitements au long cours conventionnels (glucosides, diurétiques, vasodilatateurs et/ou inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC)), et pour le traitement à court terme (jusqu’à 35 heures) des enfants souffrant d’une insuffisance cardiaque, incluant les états de bas débit cardiaque, après une chirurgie cardiaque.

4.2. Posologie et mode d'administrationPosologie

L'utilisation de la milrinone injectable ne pourra être envisagée que chez des patients hospitalisés dans une unité de soins intensifs et soumis à un contrôle continu hémodynamique.

La milrinone intraveineuse peut être administrée pure ou diluée dans du sérum glucosé à 5 %.

La perfusion de milrinone sera établie à l'aide d'une pompe à débit constant reliée à une aiguille ou à un cathéter placé dans une veine aussi grosse que possible.

Le traitement par la milrinone intraveineuse débutera d'abord par une dose de charge de 50 microgrammes/kg en 10 mn environ, suivie d'une perfusion continue de 0,375 à 0,750 microgrammes/kg/mn.

La posologie sera ajustée de façon à obtenir un effet hémodynamique maximum sans toutefois dépasser une dose totale de 1,13 mg/kg/jour.

La durée du traitement réalisée au cours des essais a été de 48 heures.

Population pédiatrique

Dans les études publiées, les doses choisies pour les nourrissons et les enfants étaient :

dose de charge intraveineuse : 50 à 75 microgrammes/kg administrée sur 30 à 60 minutes. perfusion continue intraveineuse : à initier sur la base de la réponse hémodynamique et la

survenue possible d’effets indésirables entre 0,25 à 0,75 microgrammes/kg/min sur une période de temps allant jusqu’à 35 heures.

Dans les études cliniques du syndrome de bas débit cardiaque chez les nourrissons et les enfants de moins de 6 ans après une chirurgie correctrice d’une maladie cardiaque congénitale, une dose de charge de 75 microgrammes/kg sur 60 minutes suivie par une perfusion de 0,75 microgrammes/kg/min pendant 35 heures réduisent significativement le risque de développement de syndrome de bas débit cardiaque.

Les résultats des études de pharmacocinétiques (voir rubrique 5.2) ont été pris en considération.

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Insuffisance rénale :

Du fait du manque de données, l’utilisation de Corotrope n’est pas recommandée dans la population pédiatrique souffrant d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4 pour plus d’informations).

Persistance du canal artériel :

Chez les prématurés et les enfants à terme à risque de/ou souffrant de persistance du canal artériel, il est nécessaire d’évaluer le besoin thérapeutique en fonction des risques potentiels si l’utilisation de Corotrope est envisagée (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.2 et 5.3).

Ajustement posologique chez les insuffisants rénaux :

Un ajustement posologique est nécessaire. L’ajustement posologique chez les insuffisants rénaux est basé sur des données obtenues avec des patients présentant une insuffisance rénale, sans insuffisance cardiaque congestive, qui montrent une augmentation significative de la demi-vie d’élimination terminale de la milrinone. La dose de charge n’est pas affectée, mais une diminution de la dose d’entretien peut être nécessaire en fonction de la sévérité de l’insuffisance rénale (fonction de la clairance de la créatinine) (voir tableau ci-dessous).

Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m2) Débit de perfusion (microgrammes/kg/min)

5 0,20

10 0,23

20 0,28

30 0,33

40 0,38

50 0,43

Mode d’administration

Voie intraveineuse.

4.3. Contre-indicationsLa milrinone est contre-indiquée :

chez les sujets présentant une hypersensibilité à la milrinone ou à l'un des excipients, en cas d’hypovolémie sévère.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploiMises en garde

Une surveillance attentive doit être maintenue pendant le traitement par la milrinone incluant le contrôle de la pression artérielle, du rythme cardiaque, de l’état clinique, de l’électrocardiogramme, de l’équilibre hydroélectrolytique et de la fonction rénale (c’est-à-dire créatinine sérique).

Chez les patients avec une maladie aortique obstructive grave ou une maladie des valves pulmonaires, ou une sténose hypertrophique subaortique, la milrinone ne doit pas être utilisée à la place d’une chirurgie de secours d’une obstruction. Comme avec d’autres médicaments inotropes, vasodilatateurs, la milrinone peut aggraver l’obstruction de sortie dans ces conditions.

L’utilisation d’inotrope positif tel que la milrinone en phase aiguë suivant un infarctus du myocarde peut mener à une augmentation non voulue de la consommation d’oxygène myocardiale (MVO2). Une prudence accrue est nécessaire chez les patients en phase aiguë de l’infarctus du myocarde bien que la milrinone n’augmente pas la MVO2 chez des patients avec une insuffisance cardiaque chronique.

Précautions d'emploi

L’activité vasodilatatrice de la milrinone peut provoquer une hypotension, il faut donc être prudent lorsque la milrinone est administrée à des patients souffrant d’hypotension avant le traitement. Chez les patients présentant une diminution importante de la pression artérielle pendant le traitement par la milrinone, la perfusion devra être arrêtée jusqu’au retour à la normale, puis reprise à un débit plus faible si nécessaire.

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Patients à risque élevé de troubles du rythme : des arythmies supraventriculaires et ventriculaires ont été observées chez ce type de patients. Chez quelques patients, une augmentation de l’ectopie ventriculaire incluant une tachycardie ventriculaire temporaire a été rapportée. Comme le potentiel d’arythmies, déjà répandu en cas d’insuffisance cardiaque, peut être augmenté par de nombreux médicaments ou des associations de médicaments, les patients recevant de la milrinone doivent être surveillés de près pendant la perfusion.

Patients en insuffisance cardiaque : le risque d’arythmie peut être accentué par de nombreux médicaments ou associations de médicaments.

Patients avec un flutter ou une fibrillation : il y a une possibilité d’augmentation du taux de réponse ventriculaire chez les patients avec un flutter ou une fibrillation. Chez ces patients, une digitalisation antérieure ou un traitement avec d’autres agents prolongeant la conduction auriculo-ventriculaire doit être considérée puisque la milrinone produit une légère augmentation de la conduction du nœud A-V.

Patients ayant reçu un traitement diurétique intensif antérieur suspecté d’avoir diminué significativement la pression de remplissage cardiaque ou d’avoir modifié l’équilibre hydroélectrique en particulier la kaliémie : la milrinone doit être administrée avec prudence et sous contrôle continu de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque et des symptômes cliniques. L'équilibre hydroélectrolytique et la créatininémie devront être soigneusement surveillés durant le traitement. En cas d’insuffisance rénale, une majoration de la demi-vie de la milrinone a été mise en évidence.

Par suite de l'augmentation de la diurèse due à une amélioration du débit cardiaque, il pourra être nécessaire de diminuer la dose de diurétique. La perte de potassium due à une diurèse excessive peut favoriser la survenue d'arythmie chez les patients digitalisés ; il faudra donc, avant ou pendant le traitement par la milrinone injectable, corriger l'hypokaliémie par un supplément en potassium.

Une diminution du taux d’hémoglobine, incluant une anémie, se produit souvent en cas d’insuffisance cardiaque. Du fait du risque de thrombocytopénie ou d’anémie sous COROTROPE, une surveillance attentive des paramètres de laboratoire correspondants est nécessaire chez les patients présentant une diminution du taux de plaquettes ou de l’hémoglobine.

Il n’y a pas d’expérience d’essais contrôlés avec des perfusions de milrinone de plus de 48 heures.

Des cas de réactions au point d’injection ont été rapportés au cours des traitements par la milrinone IV (voir rubrique 4.8). Par conséquent, une surveillance attentive du point d’injection devra être assurée pour éviter tout risque d’extravasation.

Sujets âgés : des études de pharmacocinétique contrôlées n’ont pas montré de changement dans la pharmacocinétique de la personne âgée.

Population pédiatrique :

Les informations suivantes doivent être considérées en plus des mises en garde spéciales et des précautions d’emploi décrites pour les adultes :

Chez les nouveau-nés, après une chirurgie à cœur ouvert pendant un traitement par Corotrope, les paramètres suivants doivent être surveillés :

fréquence et rythme cardiaques, pression artérielle systémique par l’intermédiaire d’un cathéter artériel ombilical ou d’un cathéter

périphérique, pression veineuse centrale, index cardiaque, débit cardiaque, résistance vasculaire systémique, pression artérielle pulmonaire, pression atriale.

Les valeurs de laboratoires qui doivent être contrôlées sont le taux de plaquettes, le taux de potassium sérique, la fonction hépatique, et la fonction rénale. La fréquence de la surveillance est déterminée en fonction des valeurs de base. De plus, il est nécessaire d’évaluer la réponse du nouveau-né aux changements de traitement.

Les données de la littérature ont montré que dans la population pédiatrique souffrant d’insuffisance rénale, il existe des troubles marqués de la clairance de la milrinone, et des effets indésirables cliniquement significatifs. Cependant, le niveau de clairance de la créatinine dans la population pédiatrique à partir duquel les doses doivent être ajustées n’est pas établi. Par conséquent l’utilisation de la milrinone n’est pas recommandée dans cette population (voir rubrique 4.2).

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Dans la population pédiatrique, la milrinone doit être initiée seulement si le patient est hémodynamiquement stable.

Une attention particulière doit être portée chez les nouveau-nés présentant des facteurs de risque d’hémorragie intraventriculaire (c’est-à-dire chez les prématurés et les faibles poids de naissance) puisque la milrinone peut induire une thrombocytopénie. Dans les études cliniques réalisées dans la population pédiatrique, le risque de thrombocytopénie augmente significativement avec la durée de perfusion. Les données cliniques suggèrent que les thrombocytopénies induites par la milrinone sont plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes (voir rubrique 4.8).

Dans les études cliniques, la milrinone semble ralentir la fermeture du canal artériel dans la population pédiatrique. Par conséquent, chez les prématurés et les enfants à terme à risque de/ou souffrant de persistance du canal artériel, il est nécessaire d’évaluer le besoin thérapeutique en fonction des risques potentiels si l’utilisation de Corotrope est envisagée (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.2 et 5.3).

Insuffisance rénale sévère : Chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère, une adaptation posologique est requise (voir rubrique 4.2).

Compte-tenu du mode d’administration par voie IV, l’utilisation de ce médicament n’est pas déconseillée en cas d’intolérance au glucose.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactionsAucune interaction n'a été observée avec les thérapeutiques suivantes : glycosides digitaliques, anti-arythmiques, alpha-bloquants, dérivés nitrés, diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion, anti-coagulants, benzodiazépines, insuline, sels de potassium.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitementBien que les données obtenues après administration orale n'aient pas révélé d'effets tératogènes ou embryotoxiques chez l'animal, la milrinone ne sera utilisée au cours de la grossesse ou en période d'allaitement que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel encouru.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machinesAucune étude sur les effets de la milrinone sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

4.8. Effets indésirablesLes effets indésirables ont été classés par système - organe et par fréquence selon les conventions suivantes : Très fréquemment (≥1/10); fréquemment (≥1/100, <1/10); peu fréquemment (≥1/1000, <1/100); rarement (≥1/10 000, <1/1000); très rarement (<1/10 000).

Troubles cardiovasculaires :

Fréquemment : arythmies supraventriculaires, arythmies ventriculaires : extrasystoles ventriculaires, tachycardies ventriculaires (soutenues ou

non), hypotension.

Peu fréquemment : fibrillation ventriculaire, angine de poitrine, douleur dans la poitrine.Très rarement : torsades de pointes.L'incidence des arythmies supraventriculaires et ventriculaires n'a pas été reliée à la posologie ou à la concentration plasmatique de milrinone. Les arythmies menaçant le pronostic vital sont souvent associées à des facteurs de risque tels qu'une arythmie pré-existante, des anomalies métaboliques (ex : hypokaliémie), des concentrations plasmatiques anormales de digoxine ou la mise en place d'un cathéter.

Les données cliniques suggèrent que les arythmies induites par la milrinone sont moins fréquentes chez les enfants que chez les adultes.

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Troubles hématologiques :

Peu fréquemment : thrombocytopénie*.

Fréquence inconnue : diminution des globules rouges et/ou des concentrations en hémoglobine.

* Chez les nourrissons et les enfants, le risque de thrombocytopénie est significativement augmenté en fonction de la durée de perfusion. Les données cliniques suggèrent que les thrombocytopénies induites par la milrinone sont plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes (voir rubrique 4.4).

Troubles du système nerveux :

Fréquemment : céphalées, de sévérité habituellement légère à modérée.

Peu fréquemment : tremblements.

Troubles cutanés :

Très rarement : éruptions cutanées.

Troubles généraux :

Très rarement : réactions au point d'injection.

Troubles du système immunitaire :

Très rarement : choc anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Peu fréquemment : hypokaliémie.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Très rarement : bronchospasme.

Troubles hépatobiliaires :

Peu fréquemment : anomalies des tests de la fonction hépatique.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence inconnue : insuffisance rénale suite à une hypotension.

Population pédiatrique

Troubles du système nerveux :

Fréquence inconnue : hémorragie intraventriculaire (voir rubrique 4.4).

Troubles congénitaux, familiaux et génétiques :

Fréquence inconnue : persistance du canal artériel*** (voir rubriques 4.2, 4.4, 5.2 et 5.3).

*** Les conséquences critiques de la persistance du canal artériel sont associées à la surcharge pulmonaire, qui entraîne un œdème pulmonaire et une hémorragie, et la diminution de la perfusion des organes, qui entraîne une hémorragie intraventriculaire et une entérocolite nécrosante potentiellement fatale, selon les données de la littérature.

Les données de sécurité à long terme dans la population pédiatrique ne sont pas encore disponibles.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. SurdosageDe fortes doses de milrinone peuvent provoquer une hypotension et une arythmie cardiaque. Dans de telles circonstances, l'administration de la milrinone devra être interrompue jusqu'à stabilisation de l'état du patient.

Il n'existe pas d'antidote connu de la milrinone. Des mesures générales d'assistance circulatoire devront être mises en place.

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5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiquesClasse pharmacothérapeutique : STIMULANTS CARDIAQUES (C : système cardiovasculaire), code ATC : C01CE02.

La milrinone est une molécule originale associant des propriétés inotropes positives et une action vasodilatatrice directe. Sa structure et son mode d'action diffèrent de ceux des glucosides digitaliques et des catécholamines.

Son mécanisme d'action n'est pas totalement élucidé ; les résultats expérimentaux montrent que la milrinone n'est pas un agoniste bêta-adrénergique et qu'elle n'inhibe pas l'activité de l'adénosine triphosphatase sodium-potassium ; elle inhibe l'AMPc phosphodiestérase et augmente le flux de calcium intracellulaire sans modifier les échanges transmembranaires Na+/Ca++.

Chez les sujets atteints d'insuffisance cardiaque congestive, la milrinone améliore de façon rapide et significative le débit cardiaque, la pression capillaire pulmonaire, ainsi que les résistances vasculaires systémiques et pulmonaires sans augmentation significative de la fréquence cardiaque ou de la consommation d'oxygène par le myocarde.

L'effet vasodilatateur de la milrinone, dû à son action myorelaxante directe sur le muscle lisse vasculaire, entraîne une diminution de la précharge et de la post charge.

Dans ses conditions habituelles de prescription, la milrinone augmente le débit cardiaque de l'ordre de 25 à 40 % sans augmentation notable de la fréquence cardiaque ; la pression capillaire pulmonaire diminue dans les mêmes proportions et les résistances périphériques s'abaissent de 15 % à 30 %.

Après administration intraveineuse de milrinone, l'effet thérapeutique apparaît en 5 à 15 min et l'amélioration des paramètres hémodynamiques se maintient tout au long de la perfusion intraveineuse continue.

L'activité se maintient lorsqu'on répète les injections intraveineuses de milrinone et il n'a pas été mis en évidence de tachyphylaxie durant des périodes courtes (inférieures à 48 heures).

La milrinone est efficace chez les sujets digitalisés et elle n'entraîne pas de signes de toxicité digitalique. En cas de flutter ou de fibrillation auriculaire, la milrinone pourrait parfois augmenter la fréquence ventriculaire en raison de la facilitation modérée de la conduction auriculo-ventriculaire qu'elle produit ; dans ce cas, un traitement préliminaire par la digitaline peut être envisagé.

Population pédiatrique

Une revue de la littérature a identifié des études cliniques incluant des patients traités pour un syndrome de bas débit cardiaque après une chirurgie cardiaque, un choc septique ou une hypertension pulmonaire. Les doses usuelles étaient une dose de charge de 50 à 75 microgrammes/kg administrée sur 30 à 60 minutes suivie d’une perfusion intraveineuse continue de 0,25 à 0,75 microgrammes/kg/min sur une période de temps allant jusqu’à 35 heures. Dans ces études, la milrinone a provoqué une augmentation du débit cardiaque, une diminution dans la pression de remplissage cardiaque, et une diminution dans la résistance pulmonaire systémique et pulmonaire, avec des modifications minimes au niveau de la fréquence cardiaque et la consommation d’oxygène myocardique.

Les études concernant l’utilisation à long terme de milrinone ne sont pas suffisantes pour recommander une administration de la milrinone sur une période de temps de plus de 35 heures.

Quelques études ont exploré l’utilisation pédiatrique de la milrinone chez des patients avec choc septique non hyperdynamique (Barton et al, 1996 ; Lindsay et al., 1998) ; l’effet de la milrinone sur l’hypertension pulmonaire post-pontage après réparation d’une tétralogie de Fallot (Chu et al., 2000) ; l’effet combiné de l’oxyde nitrique et de la milrinone sur la circulation pulmonaire après une procédure de type Fontan (Cai et al., 2008). Les résultats de ces études ne sont pas concluants. Par conséquent, l’utilisation de la milrinone dans ces indications n’est pas recommandée.

5.2. Propriétés pharmacocinétiquesAprès administration d'un bolus intraveineux de 12,5 à 125 microgrammes/kg chez le patient en insuffisance cardiaque congestive, le volume de distribution de la milrinone est 0,38 l/kg, la demi-vie 2,3 h et la clairance 0,13 l/kg/h.

Après administration d'une perfusion de 0,20 à 0,70 microgrammes/kg/min, le volume de distribution de la milrinone est d'environ 0,45 l/kg, la demi-vie d'élimination 2,4 h et la clairance 0,14 l/kg/h.

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70 % de la milrinone sont liés aux protéines plasmatiques.

La voie principale d'élimination chez l'homme est la voie urinaire sous forme de milrinone inchangée (83 % des produits d'excrétion urinaire) et de son métabolite O-glucuronide (12 %). De très faibles quantités sont excrétées dans les fèces.

L'excrétion urinaire chez le sujet normal est rapide, 60 % de la dose sont retrouvés dans les urines de 0 à 2 heures suivant l'administration et 90 % dans les urines de 0 à 8 heures. La clairance rénale de la milrinone est d'environ 0,3 l/min indiquant une sécrétion active.

Insuffisance rénale : En cas d’insuffisance rénale, il y a une augmentation de la demi-vie d’élimination de la milrinone : il pourra donc être nécessaire de diminuer les doses de milrinone chez de tels sujets (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

La milrinone est éliminée plus rapidement chez l’enfant que chez l’adulte, mais les nourrissons ont une clairance significativement plus basse que les enfants, et les prématurés encore plus. Du fait de cette clairance plus rapide par rapport à l’adulte, les concentrations plasmatiques à l’équilibre de la milrinone sont plus basses chez l’enfant que chez l’adulte. Dans la population pédiatrique ayant une fonction rénale normale, les concentrations plasmatiques de la milrinone à l’équilibre après 6 à 12 heures de perfusion continue de 0,5 à 0,75 microgrammes/kg/min sont autour de 100 à 300 nanogrammes/ml.

Après une perfusion intraveineuse de 0,5 à 0,75 microgrammes/kg/min chez des nouveau-nés, des nourrissons et des enfants ayant subi une chirurgie à cœur ouvert, le volume de distribution de la milrinone est de 0,35 à 0,9 litres/kg sans différence significative entre les différents groupes d’âge. Après une perfusion intraveineuse de 0,5 microgrammes/kg/min chez des prématurés pour prévenir un faible écoulement systémique après la naissance, le volume de distribution de la milrinone est d’environ 0,5 litres/kg.

Plusieurs études pharmacocinétiques ont montré que, dans la population pédiatrique, l’augmentation de la clairance augmente avec l’âge. Les nourrissons ont une clairance significativement plus basse que les enfants (3,4 à 3,8 ml/kg/min versus 5,9 à 6,7 ml/kg/min). La clairance de la milrinone est d’environ 1,64 ml/kg/min chez les nouveau-nés, et est même plus basse chez les prématurés (0,64 ml/kg/min).

La milrinone a une demi-vie terminale moyenne de 2 à 4 heures chez les nourrissons et les enfants et une demi-vie d’élimination terminale moyenne de 10 heures chez les prématurés.

On peut en conclure que la dose optimale de milrinone dans la population pédiatrique nécessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques au-dessus du seuil d’efficacité pharmacodynamique semble plus élevée que chez les adultes, mais qu’elle semble plus basse chez les prématurés que chez les enfants.

Persistance du canal artériel :

La milrinone a une élimination rénale et un volume de distribution restreint à l’espace extracellulaire, ce qui signifie que la surcharge en fluides et les changements hémodynamiques associés à la persistance du canal artériel peuvent avoir un effet sur la distribution et l’élimination de la milrinone (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.3).

5.3. Données de sécurité précliniqueAnimaux juvéniles :

Une étude préclinique a été réalisée pour comparer les effets vasodilatateurs des inhibiteurs de la phosphodiestérase 3 sur le canal artériel de bébés rats nés proches du terme, de fœtus de rats proches du terme et de prématurés. La dilatation post-natale du canal artériel par la milrinone a été étudiée avec 3 doses (10, 1 et 0,1 mg/kg). Les effets vasodilatateurs de la milrinone sur le canal artériel fœtal en vasoconstriction induite par l’indométacine ont été étudiés par administration simultanée de milrinone (10, 1 et 0,1 mg/kg) et d’indométacine (10 mg/kg) à la rate au jour 21 (proche du terme) et au jour 19 (pré terme). Cette étude in vivo a montré que la milrinone induit une dilatation dose-dépendante du canal artériel fœtal et post-natal en vasoconstriction. Les effets vasodilatateurs ont été plus importants lorsque l’injection a été faite immédiatement après la naissance plutôt qu’une heure après la naissance. De plus, l’étude a montré que le canal artériel des prématurés est plus sensible à la milrinone que le canal artériel des bébés rats à terme (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.2).

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6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipientsAcide lactique, dextrose anhydre, hydroxyde de sodium et/ou acide lactique, eau pour préparations injectables.

6.2. IncompatibilitésEn l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 4.2.

6.3. Durée de conservationAvant ouverture :

Pour le conditionnement en ampoule : 4 ans. Pour le conditionnement en flacon : 3 ans.

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservationA conserver à température ambiante (15°C à 25°C).

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur Ampoule (verre) de 10 ml. Boîte de 10.

Flacon (verre) de 10 ml. Boîte de 1, 2, 3 ou 10.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulationPas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHESANOFI-AVENTIS FRANCE82 AVENUE RASPAIL94250 GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 556 022-9 ou 34009 556 022 9 3 : 10 ml en ampoule (verre). Boîte de 10. 564 614-9 ou 34009 564 614 9 3 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 1. 564 615-5 ou 34009 564 615 5 4 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 2. 564 616-1 ou 34009 564 616 1 5 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 3. 564 617-8 ou 34009 564 617 8 3 : 10 ml en flacon (verre). Boîte de 10

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIESans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUESSans objet.

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CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCEListe I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

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ANNEXE IIIA

ETIQUETAGE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

NATURE/TYPE EMBALLAGE EXTÉRIEUR OU CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

Emballage extérieur.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

COROTROPE 10 mg/10 ml, solution injectable IV

Milrinone

2. COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES

Milrinone ..........................................................................................................................................10 mg

Pour 10 ml de solution.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Acide lactique, dextrose anhydre, hydroxyde de sodium et/ou acide lactique, eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution injectable.

Ampoule ou flacon de 10 ml.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie intraveineuse.

Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

Sans objet.

8. DATE DE PEREMPTION

EXP {MM/AAAA}

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

A conserver à température ambiante (15°C à 25°C).

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10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU

Sans objet.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

TitulaireSANOFI-AVENTIS FRANCE82 AVENUE RASPAIL94250 GENTILLY

ExploitantSANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL94250 GENTILLY

12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Médicament autorisé N° :

13. NUMERO DU LOT

Lot {numéro}

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I.

Réservé à l’usage hospitalier.

15. INDICATIONS D’UTILISATION

Sans objet.

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Conformément à la réglementation en vigueur.

PICTOGRAMME DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR OU, EN L’ABSENCE D’EMBALLAGE EXTERIEUR, SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

Sans objet.

CIS : 6 144 877 6 Q11ADOC034 v.03 13

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDES

NATURE/TYPE PLAQUETTES / FILMS

Sans objet.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Sans objet.

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Sans objet.

3. DATE DE PEREMPTION

Sans objet.

4. NUMERO DU LOT

Sans objet.

5. AUTRES

Sans objet.

CIS : 6 144 877 6 Q11ADOC034 v.03 14

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES

NATURE/TYPE PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES

Ampoule (verre) ou flacon (verre)

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

COROTROPE 10 mg/10 ml, solution injectable IV

Milrinone

2. MODE D’ADMINISTRATION

Voie intraveineuse.

3. DATE DE PEREMPTION

EXP {MM/AAAA}

4. NUMERO DU LOT

Lot {numéro}

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE

10 ml.

6. AUTRES

Sans objet.

CIS : 6 144 877 6 Q11ADOC034 v.03 15

ANNEXE IIIB

NOTICE : INFORMATION DE L’UTILISATEURDénomination du médicament

COROTROPE 10 mg/10 ml, solution injectable IV

Milrinone

Encadré

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il

pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre

pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que COROTROPE 10 mg/10 ml, solution injectable IV et dans quels cas est-il utilisé ?2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser COROTROPE 10 mg/10 ml, solution

injectable IV ?3. Comment utiliser COROTROPE 10 mg/10 ml, solution injectable IV ?4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?5. Comment conserver COROTROPE 10 mg/10 ml, solution injectable IV ?6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. QU’EST-CE QUE COROTROPE 10 mg/10 ml, solution injectable IV ET DANS QUELS CAS EST-IL UTILISE ?

Classe pharmacothérapeutique : STIMULANTS CARDIAQUES (C : système cardiovasculaire)Code ATC : C01CE02

COROTROPE est un stimulant cardiaque, utilisé seulement chez les patients hospitalisés dans une unité de soins intensifs :

chez l’adulte pour traiter l’insuffisance cardiaque aiguë congestive (quand le cœur ne peut pas pomper assez de sang du reste du corps),

chez l’enfant pour traiter sur une courte période (jusqu’à 35 heures) l’insuffisance cardiaque congestive sévère (quand le cœur a des difficultés pour pomper le sang du corps), si d’autres médicaments n’ont pas été efficaces,

chez l’enfant après une opération du cœur, pour traiter sur une courte période (jusqu’à 35 heures) l’insuffisance cardiaque, c’est-à-dire quand son cœur a des difficultés pour pomper le sang de son corps.

2. QUELLES SONT LES INFORMATIONS A CONNAITRE AVANT D’UTILISER COROTROPE 10 mg/10 ml, solution injectable IV ?

N’utilisez jamais COROTROPE 10 mg/10 ml, solution injectable IV :

si vous êtes allergique (hypersensible) à la milrinone ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6.

si votre volume sanguin a diminué de façon importante (hypovolémie sévère). Cela peut engendrer des symptômes plus ou moins graves tels qu’une pâleur de la peau, notamment des lèvres, une baisse de la pression artérielle, une accélération du rythme cardiaque, ou une perte de connaissance.

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant d’utiliser COROTROPE 10 mg/10 ml, solution injectable IV.

CIS : 6 144 877 6 Q11ADOC034 v.03 16

L’utilisation de Corotrope n’est pas recommandée en cas d’infarctus du myocarde en phase aiguë (« crise cardiaque »).

Si vous souffrez d’insuffisance rénale sévère (défaillance des fonctions des reins), prévenez votre médecin.

Il est possible que surviennent une hypotension et des troubles du rythme cardiaque (tachycardie, arythmie supraventriculaire et ventriculaire). C’est pourquoi votre médecin contrôlera tout au long du traitement votre pression artérielle, votre fréquence cardiaque et votre électrocardiogramme.

Il sera particulièrement vigilant :

o Si vous présentez une diminution importante de la pression artérielle pendant le traitement. La perfusion devra être arrêtée jusqu’au retour à la normale, puis reprise à un débit plus faible si nécessaire.

Vous ne pourrez pas prendre COROTROPE si vous avez une hypotension avant de commencer ce traitement.

o Si vous présentez un risque élevé de troubles du rythme cardiaque.o Si vous souffrez d’insuffisance cardiaque (défaillance des fonctions du muscle cardiaque), car

le risque de trouble du rythme cardiaque peut être augmenté par l'association à d'autres médicaments.

o Si vous présentez un trouble du rythme cardiaque (flutter ou fibrillation), un traitement préalable pourra vous être administré.

o Si vous avez reçu précédemment un traitement diurétique intensif (traitement qui augmente la sécrétion d’urine et qui est utilisé notamment pour traiter l’hypertension artérielle).

Avant et pendant le traitement, votre médecin devra surveiller également :o Votre équilibre hydro-électrolytique (eau et sels minéraux de l’organisme).o Votre bilan sanguin.o Votre créatininémie (test sanguin qui permet de vérifier le bon fonctionnement des reins).o Le point d’injection. En effet, des cas de réactions au point d’injection ont été constatés.

Ce médicament étant administré par injection intraveineuse, il peut être utilisé si vous êtes intolérant au glucose.

Enfants

Les informations suivantes doivent être aussi considérées.

Avant de faire une perfusion de COROTROPE à votre enfant, votre médecin devra vérifier de nombreux paramètres tels que le rythme cardiaque et la pression sanguine. Des tests sanguins seront aussi réalisés.

La perfusion ne commencera que si le rythme cardiaque et la pression sanguine de votre enfant sont stables.

Vous devez prévenir votre médecin si :o Votre enfant a des problèmes rénaux,o Votre enfant est un prématuré ou a un faible poids de naissance,o Votre enfant a un problème cardiaque appelé « persistance du canal artériel » c’est-à-dire une

communication entre 2 vaisseaux sanguins majeurs (l’aorte et l’artère pulmonaire) qui persiste alors qu’elle devrait être fermée.

Dans ces cas, votre médecin décidera si votre enfant sera traité avec COROTROPE.

Autres médicaments et COROTROPE 10 mg/10 ml, solution injectable IV

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

COROTROPE 10 mg/10 ml, solution injectable IV avec des aliments et boissons

Sans objet.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou souhaitez le devenir ou si vous allaitez, signalez-le à votre médecin qui lui seul décidera si vous pouvez recevoir ou continuer à recevoir COROTROPE.

D’une façon générale, il convient de demander conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

CIS : 6 144 877 6 Q11ADOC034 v.03 17

Sportifs

Sans objet.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Sans objet.

COROTROPE 10 mg/10 ml, solution injectable IV contient

Sans objet.

3. COMMENT UTILISER COROTROPE 10 mg/10 ml, solution injectable IV ?COROTROPE ne peut être utilisé qu’en milieu hospitalier dans une unité de soins intensifs.

Il vous sera donc administré par un professionnel de santé.

Posologie

Dans tous les cas, l’ordonnance devra être strictement respectée et la posologie ne devra pas être modifiée sans avis médical.

Utilisation chez les adultes :

Le traitement débutera par une injection intraveineuse rapide et se poursuivra par une perfusion continue.Si vous souffrez d’une maladie des reins (insuffisance rénale), votre médecin peut être amené à diminuer les quantités administrées.

Utilisation chez les enfants :

Votre médecin devra donner à votre enfant une 1ère dose sur une période de 30 à 60 minutes.Cette dose sera alors suivie par une perfusion continue.COROTROPE peut être donné sur une période de temps allant jusqu’à 35 heures.Pendant la perfusion, votre enfant sera surveillé de près (voir aussi la rubrique « Avertissements et précautions »).Pour plus d'informations, voir la rubrique « Informations exclusivement destinées aux professionnels de santé ».

Mode d'administration

COROTROPE sera administré par voie intraveineuse (injecté dans une veine).

Si vous avez utilisé plus de COROTROPE 10 mg/10 ml, solution injectable IV que vous n’auriez dû :

Consultez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.Pour plus d’informations, voir rubrique 7.Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Si vous oubliez d’utiliser COROTROPE 10 mg/10 ml, solution injectable IV :

Sans objet.

Si vous arrêtez d’utiliser COROTROPE 10 mg/10 ml, solution injectable IV :

Sans objet.

4. QUELS SONT LES EFFETS INDESIRABLES EVENTUELS ?Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les plus fréquemment rapportés sont :

troubles du rythme cardiaque (arythmies supraventriculaires, extrasystoles ventriculaires, tachycardie ventriculaire),

baisse de la pression sanguine (hypotension), maux de tête.

Peu fréquemment :

baisse du taux de plaquettes dans le sang (thrombopénie),

CIS : 6 144 877 6 Q11ADOC034 v.03 18

tremblements, fibrillation ventriculaire (trouble du rythme cardiaque, pouvant causer un arrêt cardiaque), baisse du taux de potassium dans le sang (hypokaliémie), anomalies des tests évaluant l'état et le fonctionnement du foie, angine de poitrine, douleur dans la poitrine.

Très rarement :

réaction allergique grave mettant le patient en danger avec malaise brutal et baisse importante de la tension artérielle, pouvant être précédée d’une éruption de boutons, de démangeaisons, de rougeurs sur la peau, d’une difficulté à respirer, d’un gonflement du visage et/ou du cou (choc anaphylactique),

troubles du rythme cardiaque graves (torsades de pointes), difficulté à respirer (bronchospasme), éruptions cutanées (rougeurs sur la peau...), réactions au point d’injection.

Fréquence inconnue :

diminution des globules rouges et/ou des concentrations de l’hémoglobine. maladie des reins (insuffisance rénale), suite à une hypotension.En plus des effets indésirables observés chez les adultes, les effets suivants ont été rapportés chez les enfants (fréquence inconnue) :

saignement dans le cerveau (hémorragie intraventriculaire), problème cardiaque appelé persistance du canal artériel : communication entre 2 vaisseaux

sanguins majeurs (l’aorte et l’artère pulmonaire) qui persiste alors qu’elle devrait être fermée. Ceci peut causer des excès de fluides dans les poumons, des saignements, une destruction des intestins ou d’une partie des intestins et peut être fatal.

De plus, chez les enfants, comparativement aux adultes :

la diminution du nombre de plaquettes dans le sang (thrombocytopénie) semble se produire plus souvent,

le risque de survenue d’effets indésirables augmente en fonction du temps de perfusion de Corotrope,

les troubles du rythme cardiaque semblent survenir moins souvent.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. COMMENT CONSERVER COROTROPE 10 mg/10 ml, solution injectable IV ?Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

À conserver à température ambiante (15° C à 25° C).

Après ouverture : le produit doit être utilisé immédiatement.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. CONTENU DE L’EMBALLAGE ET AUTRES INFORMATIONS

Ce que contient COROTROPE 10 mg/10 ml, solution injectable IV La substance active est :

Milrinone....................................................................................................................................10 mg

CIS : 6 144 877 6 Q11ADOC034 v.03 19

Pour 10 ml de solution.

Les autres composants sont : Acide lactique, dextrose anhydre, hydroxyde de sodium et/ou acide lactique, eau pour préparations injectables.

Qu’est-ce que COROTROPE 10 mg/10 ml, solution injectable IV et contenu de l’emballage extérieurCe médicament se présente sous forme de solution injectable.

Boîte de 10 ampoules.

Boîte de 1, 2, 3 ou 10 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marchéSANOFI-AVENTIS FRANCE82 AVENUE RASPAIL94250 GENTILLY

Exploitant de l’autorisation de mise sur le marchéSANOFI-AVENTIS FRANCE

82 AVENUE RASPAIL94250 GENTILLY

FabricantGLAXO WELLCOME PRODUCTION1, RUE DE L'ABBAYE76960 NOTRE DAME DE BONDEVILLE

OU

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE6, BOULEVARD DE L'EUROPE21800 QUETIGNY

OU

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE1, RUE DE LA VIERGEAMBARES ET LAGRAVE33565 CARBON BLANC CEDEX

Noms du médicament dans les Etats membres de l'Espace Economique EuropéenSans objet.

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est :[à compléter ultérieurement par le titulaire]

AutresSans objet.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM (France).

INFORMATIONS EXCLUSIVEMENT DESTINÉES AUX PROFESSIONNELS DE SANTÉ

L’utilisation de la milrinone injectable ne pourra être envisagée que chez des patients hospitalisés dans une unité de soins intensifs et soumis à un contrôle continu hémodynamique.

CIS : 6 144 877 6 Q11ADOC034 v.03 20

Posologie

Le traitement par la milrinone intraveineuse débutera d’abord par une dose de charge de 50 microgrammes/kg en 10 min environ, suivie d’une perfusion continue de 0,375 à 0,750 microgrammes/kg/min.

La posologie sera ajustée de façon à obtenir un effet hémodynamique maximum sans toutefois dépasser une dose totale de 1,13 mg/kg/jour.

La durée du traitement réalisée au cours des essais a été de 48 heures.

Population pédiatrique :

Dans les études publiées, les doses choisies pour les nourrissons et les enfants étaient :

Dose de charge intraveineuse : 50 à 75 microgrammes/kg administrée sur 30 à 60 minutes. Perfusion continue intraveineuse : à initier sur la base de la réponse hémodynamique et la

survenue possible d’effets indésirables entre 0,25 à 0,75 microgrammes/kg/min sur une période de temps allant jusqu’à 35 heures.

Dans les études cliniques du syndrome de bas débit cardiaque chez les nourrissons et les enfants de moins de 6 ans après une chirurgie correctrice d’une maladie cardiaque congénitale, une dose de charge de 75 microgrammes/kg sur 60 minutes suivie par une perfusion de 0,75 microgrammes/kg/min pendant 35 heures réduisent significativement le risque de développement de syndrome de bas débit cardiaque.

Les résultats des études de pharmacocinétiques (voir rubrique 5.2 du RCP) ont été pris en considération.

Insuffisance rénale :

Du fait du manque de données, l’utilisation de Corotrope n’est pas recommandée dans la population pédiatrique souffrant d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4 du RCP pour plus d’informations).

Persistance du canal artériel :

Si l’utilisation de Corotrope est souhaitable chez les prématurés et les enfants à terme à risque de/ou souffrant de persistance du canal artériel, la nécessité du traitement doit être évaluée en fonction des risques potentiels (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.2 et 5.3 du RCP).

Ajustement posologique chez les insuffisants rénaux :

Un ajustement posologique est nécessaire. L’ajustement posologique chez les insuffisants rénaux est basé sur des données obtenues avec des patients souffrant fréquemment d’insuffisance rénale mais sans insuffisance cardiaque congestive, qui montrent une augmentation significative de la demi-vie d’élimination terminale de la milrinone. La dose de charge n’est pas affectée, mais une diminution de la dose d’entretien peut être nécessaire en fonction de la sévérité de l’insuffisance rénale (fonction de la clairance de la créatinine) (voir tableau ci-dessous).

Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m2) Débit de perfusion (microgrammes/kg/min)

5 0,20

10 0,23

20 0,28

30 0,33

40 0,38

50 0,43

Mode et voie d’administration

Voie intraveineuse.

La milrinone intraveineuse peut être administrée pure ou diluée dans du sérum glucosé à 5 %.La perfusion de milrinone sera établie à l’aide d’une pompe à débit constant reliée à une aiguille ou à un cathéter placé dans une veine aussi grosse que possible.

Pour ouvrir l’ampoule :

Tenez fermement l’ampoule, le point coloré face à vous (schéma 1).

CIS : 6 144 877 6 Q11ADOC034 v.03 21

Saisissez la tête de l’ampoule entre le pouce et l’index (le pouce sur le point coloré), puis exercez une pression vers l’arrière (schémas 2 et 3).

Si vous avez injecté plus de Corotrope que vous n’auriez dû

De fortes doses de milrinone peuvent provoquer une hypotension et une arythmie cardiaque. Dans de telles circonstances, l’administration de la milrinone devra être interrompue jusqu’à stabilisation de l’état du patient.

Il n’existe pas d’antidote connu de la milrinone. Des mesures générales d’assistance circulatoire devront être mises en place, si nécessaire.