Annalisa Capuano

La prescrizione off-label dei farmaci

in pediatria e in medicina generale

Napoli , 27 gennaio 2007

EDUCAZIONE CONTINUA IN MEDICINACorso di Formazione

per Medici di Medicina Generale

FARMACOVIGILANZA ED ERRORE TERAPEUTICO

Prodotti “Prodotti “off -labeloff -label””

Prescrizioni di farmaci al di fuori Prescrizioni di farmaci al di fuori delle indicazioni, delle vie o delle indicazioni, delle vie o modalità di somministrazione o modalità di somministrazione o dalle utilizzazioni autorizzate dal dalle utilizzazioni autorizzate dal Ministero della Salute.Ministero della Salute.

Nel 1997 in Italia solo 123 farmaci su circa 10.000 in commercio (1,3 %) erano distribuiti sulla base di evidenze cliniche dimostrate nel bambino.

(European Commission Better medicines for children 2002)

• 20% popolazione attuale EU è di età

<16 anni: prematuri, neonati, nati a

termine, infanti, bambini, adolescenti

• 50-90% dei farmaci pediatrici non è

stato sperimentato e valutato in

bambini

La situazione attuale

In Europa(EMEA 1995-2001)

123 NCE*

70 potenzialmente d’uso pediatrico

- 17 registrate per l’ uso pediatrico in tutte le età

- 15 registrate per l’ uso pediatrico in alcune fasce d’età

* New Chemical Entities‘ T Jong GW, et al. Acta Paediatr 2002;91:1233-8

Uso di un farmaco al di fuori di quanto riportato nella sua “licenza di uso”, in

particolare in riferimento a:

Età

Indicazione

Dosaggio (dose/frequenza)

Via di somministrazione

Off-label

ESEMPI DI USO OFF-LABEL

• DIAZEPAM: in soluzione rettale nei bambini sotto l’anno (off-label per età)

• AMILORIDE: a compresse nei bambini (off-label per formulazione)

• LORAZEPAM: per via rettale nei bambini con convulsioni (off-label per via di somministrazione)

EXAMPLES OF OFF LABEL DRUG USE

Drug Off label use

Beclometasone Used in infants under 12 months. Licensed for 2 years and over in Italy

Fluticasone 250 µg twice daily in 4 year old. Maximum dose 100 µg twice daily

Trimeprazine Used as sedative in child with pneumonia. Licensed for urticaria, pruritus, and pre-anaesthetic medication

Rifampicin Used for enzyme induction in infant with biliary atresia

Salbutamol Used two hourly (12 times daily). Licensed for 4 times daily

Tobramycin Used once daily in neonate. Licensed for twice daily

Sharon Conroy, Survey of unlicensed and off label drug use in paediatric wards in European countries. BMJ 2000;320:79-82

Rischi dell’uso off-label

• Eventi avversi (overdosing)

• Inefficacia (underdosing)

• Formulazioni improprie

• Aumento dell’errore terapeutico

(età pediatrica 12 volteadulto)

PRESCRIZIONE OFF-LABEL

REAZIONI AVVERSE IN PEDIATRIA E IN MEDICINA GENERALE

Ufer M et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2004; 13:147-152

““PRESCRIZIONI OFF LABEL NEI REPARTI DI PRESCRIZIONI OFF LABEL NEI REPARTI DI PEDIATRIA GENERALE IN ITALIA”: GIFC PEDIATRIA GENERALE IN ITALIA”: GIFC

15,1,200115,1,2001Mario Negri e Farmacisti Ospedalieri SIFO.Mario Negri e Farmacisti Ospedalieri SIFO.

• 1461 BAMBINI RICOVERATI monitoraggio per 12 settimane consecutive in 9 H italiani di tutte le prescrizioni effettuate in B. di età compresa da 1 mese a 14 anni (56% maschi, 44% femmine)

• 467 SPECIALITA’ MEDICINALI

• 231 PRINCIPI ATTIVI

60% SONO RISULTATI OFF-LABEL

E’ risultato che il E’ risultato che il 60%60% dei farmaci somministrati non dei farmaci somministrati non aveva l’indicazione pediatricaaveva l’indicazione pediatrica

La percentuale variava dal 44%~71% a seconda dei La percentuale variava dal 44%~71% a seconda dei reparti consideratireparti considerati

Ai bambini sono somministrati farmaci senza Ai bambini sono somministrati farmaci senza adeguata conoscenza del profilo adeguata conoscenza del profilo

beneficio/rischiobeneficio/rischio

41 /1619 bambini (2.5%) hanno sviluppato ADR.

In 29 bambini (1.8%) durante la degenza, 11 conseguenti ad uso off-label (38%).

12 bambini ricoverati per ADR (10.3% dei ricoveri dal pronto soccorso) , 5 conseguenti ad uso off-label (42%).

GIFC 2001;15:11-14

Dati GIF – Focus; Novembre 2003

Distribuzione ADR pediatriche (n=1589) per farmaco

N. segnalazioni

amoxicillina 114 10

claritromicina 38 28

amoxi-clavulanico 112 20

cefacloro 56 24

ceftriaxone 37 31

paracetamolo 34 34

Cum %

niflumico/morniflumato 28 36

azitromicina 23 38

metoclopramide 22 40

Progetto ARNO. R&P 2004;120

Esempi di prescrizioni di farmaci Esempi di prescrizioni di farmaci off-label in Medicina Generaleoff-label in Medicina Generale

Un esempio significativo di prescrizione off-label di farmaci psichiatrici riguarda gli antipsicotici atipici (risperidone, olanzapina, quetiapina, clozapina, aripiprazolo) in varie forme di demenza.

I SOLI ANTIPSICOTICI (TIPICI E ATIPICI) CHE HANNO IN ITALIA L’INDICAZIONE PER IL TRATTAMENTO DELLA DEMENZA SONO: Aloperidolo, Zuclopentixolo, Clozapina

Allarmanti interrogativi sull’impiego di questi farmaci derivano dall’uso diffuso che ne viene fatto al di fuori delle indicazioni autorizzate (schizofrenia), con particolare riferimento alla prescrizione off-label in pazienti con demenza, con rilevanti implicazioni sulla loro efficacia e sicurezza

La Nota AIFA specifica che aripiprazolo (Abilify®), un antipsicotico atipico da poco introdotto in commercio, “non è autorizzato per il trattamento della psicosi e/o dei disturbi comportamentali correlati a demenza e non è raccomandato per l'uso in questo gruppo particolare di pazienti”La nota origina dai risultati di studi clinici che hanno evidenziato possibili rischi tossici riguardanti aripiprazolo e il suo uso nei pazienti anziani affetti da demenza relativamente allo sviluppo di eventi avversi cerebrovascolari

In Italia, negli ultimi anni, nonostante in letteratura siano stati documentati casi di aumento dei rischi cerebrovascolari nei pazienti con demenza trattati con antipsicotici, la prescrizione off-label di questi farmaci (in particolare quelli atipici) è sensibilmente cresciuta

Ad esempio, nel 2000, la prescrizione off-label di farmaci antipsicotici di seconda generazione è incrementata del 52%.

Barbui et al.Study Group. Prescribing second-generation antipsycotics

and the evolving standard of care in ItalyPharmacopsychiatry 2002;35:239-43

Sono stati esaminati i dati di 465.061 pazienti, presenti nelle liste di 320 medici di medicina generaleLa prescrizione off-label è risultata più frequente con gli atipici rispetto agli antipsicotici di prima generazione. In particolare, l’indicazione off label più frequente per gli atipici è stata la demenza senile (29,8% delle prescrizioni off-label), mentre per gli antipsicotici tipici i disturbi d’ansia non associati a disturbi psicotici

“…Da questi dati emerge chiaramente la necessità di una maggiore cautela nella prescrizione di questi farmaci e della opportunità di effettuare studi che valutino l’efficacia e la sicurezza degli antipsicotici nei pazienti con demenza, tenuto conto, oltre che del loro profilo farmaco-tossicologico, dei vari tipi di demenza, di eventuali terapie di base effettuate in questi pazienti (es. inibitori dell’acetilcolinesterasi e memantina nella malattia di Alzheimer) e di conseguenza delle possibili interazioni…”

Roma, 28/12/2006

Comunicato AIFA

IL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DEI DISTURBI PSICOTICI NEI PAZIENTI AFFETTI DA DEMENZA – AGGIORNAMENTO.

Il presente Comunicato, che deriva dalla discussione della CTS del 9-10 maggio 2006, fa seguito al precedente ed ha lo scopo di fornire ulteriori aggiornamenti ed integrazioni in merito all’utilizzo dei farmaci antipsicotici (ATC N05A), nei pazienti affetti da demenza.

Il medico prescrittore, quindi, dovrà acquisire il consenso informato dal paziente, secondo le norme vigenti, previa informazione, puntuale ed esaustiva, sui farmaci e il rischio di reazioni avverse.

• La prescrizione dei farmaci antipsicotici nella demenza dovrà essere effettuata attraverso i centri specialistici autorizzati, identificati dalle regioni, con la procedura di rimborsabilità, da parte del SSN, in regime di distribuzione diretta.

Le aziende sanitarie dovranno adottare il modello unico di scheda (in allegato) per la prescrizione di inizio trattamento e una serie di schede di monitoraggio (in allegato) per ogni paziente con diagnosi di demenza e in trattamento con antipsicotici. Tale modulistica supera e sostituisce ogni altra in uso.

IMPIEGO CLINICO DEI FARMACI OFF-LABELIN PEDIATRIA

Negli USA, la Food and Drug Administration, ha approvato l’uso della Fluoxetina Cloridrato in pazienti di età compresa tra i 7 e i 17 anni vittime di episodi ossessivi-compulsivi associati a depressione, avendo riscontrato risultati significativi in terapia e pur non conoscendo ancora gli effetti a lungo terminedel farmaco (nonostante sia noto come l’uso prolungato istigherebbe al suicidio) in pazienti così giovani.

FARMACI E BAMBINI

Alcuni genitori, che hanno assistito al suicidio dei propri figli, lamentano di aver notato che dopo l’assunzione del farmaco, i piccoli pazienti diventavano estremamente agitati ed ansiosi, manifestando sintomi quali acathisia, impulsi improvvisi che si trasformavano in istinto suicida. La FDA ha invitato pertanto i medici a prestare attenzione ai genitori che segnalano sintomi di acathisia e informare con campagne di formazione sui relativi sintomi, in modo che i giovani pazienti possano essere meglio controllati

IL CASO PROZAC

FARMACI E BAMBINI

PAROXETINA

La Commissione Unica del Farmaco (CUF) denuncia i risultati di trials clinici condotti su bambini e adolescenti in trattamento per depressione, che non hanno dimostrato l’efficacia della paroxetina rispetto al placebo e hanno altresì evidenziato un maggior rischio di comportamenti autolesivi e suicidari nel gruppo trattato con paroxetina rispetto al placebo.Le specialità contenenti paroxetina sono pertanto autorizzate negli adulti per il trattamento della depressione e del disturbo ossessivo-compulsivo ma le indicazioni attualmente autorizzate non prevedono l’uso del farmaco in età pediatrica.

Sulla base di questi dati la CUF considera il rapporto rischio/beneficio della paroxetina nel trattamento dei disturbi depressivi nei bambini non favorevole e raccomanda che i farmaci contenenti paroxetina non siano utilizzati per il trattamento della depressione nei bambini e adolescenti dietà al di sotto di 18 anni.

Le segnalazioni di gravi reazioni avverse provengono da studi clinici condotti su

pazienti di età compresa tra i 16 ed i 17 anni con depressione maggiore o

disturbo d'ansia generalizzato.

L'impiego della Venlafaxina nei pazienti in età pediatrica (al di sotto di 18 anni)

non è autorizzato.

Le più comuni reazioni avverse che hanno portato all'interruzione dello studio in

almeno l'1% dei casi dopo trattamento con la Venlafaxina sono stati i seguenti:

a) pazienti con disturbo depressivo maggiore: ostilità, ideazione suicidaria;

b) pazienti con disturbo d'ansia generalizzato: alterazioni del comportamento.

FARMACI E BAMBINI

VENLAFAXINA

Il 22 Agosto 2003 Wyeth ha inviato una "Dear Health

Care Professional" ai medici Usa informandoli del

crescente numero di segnalazioni di idee suicidarie e di

autolesionismo con l'impiego della Venlafaxina (in Usa

Effexor, in Italia Efexor) nei bambini e negli adolescenti.

14 Settembre 2004

A “black box” warning on the risk of suicidality in pediatric patients should be added to antidepressant drug labeling, a joint FDA advisory committee concluded.

A “black box” warning on the risk of suicidality in pediatric patients should be added to antidepressant drug labeling, a joint FDA advisory committee concluded.

Antidepressant “Black Box” Warning On Suicidality Risk Recommended By Joint Committee.Antidepressant “Black Box” Warning On Suicidality Risk Recommended By Joint Committee.

Farmaci e Finanziaria 2007

Legge 27 dicembre 2006, n. 296

Disposizioni per la formazione del bilancio annuale e pluriennale dello Stato

(Legge Finanziaria 2007)

Contenimento della spesa farmaceutica

Art. 1, Comma 796

Lettera z)

Limitazione dell’uso delle terapie off label (modalità/indicazioni diverse da

quelle registrate) alle sole sperimentazioni cliniche

Obiettivi da raggiungere per un uso più appropriato dei farmaci in pediatria

1. Incrementare le sperimentazioni cliniche in pediatria

2. Incrementare la disponibilità di farmaci autorizzati per il loro impiego specifico in soggetti in età pediatrica

3. Assicurare l’implementazione di meccanismi di farmacovigilanza

4. Evitare lo svolgimento di studi clinici non necessari ottimizzando i flussi informativi relativi alle sperimentazioni in corso di svolgimento

5. Stabilire una lista di priorità per la ricerca pediatrica

6. Sviluppare centri di eccellenza europei per la R&S e la sperimentazione clinica in pediatria

7. Assicurare il rispetto di elevati principi etici conformemente a quanto già previsto dalla direttiva 2001/20/EU sulla Buona Pratica Clinica♣

♣ La direttiva definisce come assolutamente indispensabile la sperimentazione sui minori in quanto non sostituibile dalla sperimentazione su soggetti adulti, data peculiarità della farmacodinamica e della farmacocinetica nel bambino, nonché l’unicità di molte patologie pediatriche.