Andamento temporale delle correnti in un potenziale dazione del sistema di conduzione *(determina...
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Andamento temporale delle correnti in un potenziale d’azione del sistema
di conduzione
*(determina depolarizzazione nell’iperpotassiemia)
*
Potenziali d’azione cardiaci
I potenziali d’azione delle diverse regioni del cuore
Risposta dei tessuti rapidi o lenti agli stimoli prematuri
ERP: intervallo più breve dopo il quale uno stimolo prematuro viene propagato
EAD
Interrompe la fase 3 di ripolarizzazione
Condizioni scatenanti:
Prolungamento del potenziale d’azione
Bradicardia
ipopotassemia
DAD
Segue un normale potenziale d’azione
Condizioni scatenanti:
Sovraccarico di Ca2 (ischemia, digitale, ecc.)
Ritmo rapido
AUMENTATO AUTOMATISMO
Cellule con depolarizzazione diastolica spontanea
(nodo SA, nodo AV, sistema His-Purkinje):
Stimolazione adrenergica
Ipopotassemia
Stiramento meccanico
aumento della pendenza della fase 4
Altre cellule:
Insorgenza di automatismo in seguito a depolarizzazione (es. ischemia)
Tachicardia da rientro atrio-ventricolare nella sindrome di
Wollf-Parkinson-White
Strategie terapeutiche:
- inibizione impulsi prematuri
- aumento refrattarietà nodo AV
- termoablazione
RIENTRO FUNZIONALE
Si può verificare rientro anche in assenza di una via
anatomica, quando gli impulsi si propagano per più
di una via, e le vie hanno proprietà
elettrofisiologiche differenti.
Es.:
Ischemia o cicatrice post-infartuale
Conduzione rapida longitudinale e lenta trasversale
Blocco unidirezionale e rientro
MECCANISMI DELL’AZIONE ANTIARITMICA DEI FARMACI
Rispetto alle aritmie da aumentato automatismo: RALLENTAMENTO DEI RITMI AUTOMATICI
(iperpolarizzazione, aumento della soglia, riduzione pendenza fase 4, allungamento del potenziale d’azione)
Rispetto ai ritmi da rientro:
PROLUNGAMENTO DELLA REFRATTARIETA’
(blocco dei canali Na+ o Ca2+, allungamento AP, beta-blocco)
ACCELERAZIONE DELLA CONDUZIONE IN UN’AREA A CONDUZIONE LENTA
(es. lidocaina)
Rispetto alle DAD:
INIBIZIONE DELLO SVILUPPO DI DAD
(es. blocco dei canali Ca2+)
BLOCCO DELLO SVILUPPO DELL’UPSTROKE
(es. blocco dei canali Na+)
Rispetto alle EAD:
ACCORCIAMENTO DEI POTENZIALI D’AZIONE
Strategie farmacologiche per ridurre la frequenza di scarica spontanea dei
tessuti automatici
Strategie farmacologiche per aumentare la refrattarietà
Recupero dal blocco dei canali al Na+
BLOCCO CANALI Na+
•Aumento della soglia per l’eccitabilità:
Riduzione automatismo, inibizione triggered activity
•Riduzione velocità di conduzione nei tessuti “rapidi”
•(Riduzione della pendenza della fase 4)
•Aumento della refrattarietà
•Effetto maggiore nei tessuti ischemici
Tossicità
•Talvolta esacerbazione delle aritmie da rientro
•Riduzione della frequenza atriale ma aumento della frequenza ventricolare in flutter o fibrillazione atriale
L’entità del blocco dipende da: frequenza cardiaca, potenziale di membrana, recupero
BLOCCO CANALI K+
Riduzione dell’automatismo
Aumento della refrattarietà con riduzione dell’eterogeneità
Tossicità
Insorgenza di EAD quando la frequenza cardiaca è bassa
Torsione di punta
BLOCCO CANALI Ca2+
Riduzione frequenza
Riduzione trasmissione AV (per riduzione della conduzione ed aumento della refrattarietà)
Efficaci in:
Flutter/fibrillazione atriale
Tachicardia rientrante coinvolgente il nodo AV
Aritmie da DAD
BETA BLOCCANTI
Riduzione frequenza
Riduzione della pendenza della fase 4
Riduzione trasmissione AV
Riduzione carico Ca2+
Inibizione DAD ed EAD
Efficaci nel trattamento delle aritmie da bloccanti dei canali al Na+
Prevenzione aritmie da stress
PRINCIPI DI TERAPIA ANTIARITMICA
Non tutte le aritmie vanno trattate!
•E’ importante rimuovere i fattori precipitanti
(squilibri elettrolitici, ischemia, certi farmaci)
•Occorre stabilire la frequenza e la riproducibilità delle caratteristiche dell’aritmia
Opzioni terapeutiche:
•Cardioversione
•Pacing
•Ablazione mirata
•Defibrillatore impiantabile
•Terapia farmacologica
•Nessuna terapia
PRINCIPI DI TERAPIA ANTIARITMICA
TERAPIA FARMACOLOGICA
Stabilire il fine della terapia
(es. ristabilire il ritmo sinusale, oppure controllare il ritmo ventricolare, ecc.)
Minimizzare i rischi:
Gli antiaritmici sono spesso aritmogenici!!
Gli antiaritmici hanno spesso un basso indice terapeutico!
Spesso i pazienti con aritmie presentano patologie concomitanti
Il cuore costituisce un “bersaglio mobile”
L’elettrofisiologia cardiaca varia con il tono simpatico, l’ischemia, la dilatazione, ecc.
BETA-BLOCCANTI
CHINIDINAStereoisomero dell’antimalarico chinino
Bloccante dei canali al Na+
blocco del canale aperto
di recupero intermedia
Bloccante di diversi canali al K+
bloccante
Antimuscarinico
CONSEGUENZE:
•Aumentata soglia per l’eccitabilità
•Diminuzione dell’automatismo
•Prolungamento della refrattarietà e del potenziale d’azione nella maggior parte delle cellule cardiache (effetto più marcato a frequenze basse)
•Ipotensione e tachicardia sinusale (e.v.)
CHINIDINAEFFETTI COLLATERALI
Extracardiaci
•Diarrea (30-50% dei pz.)
[può determinare ipopotassiemia e facilitare l’insorgenza di torsione di punta ]
•Reazioni immunologiche (trombocitopenia, epatite, depressione midollare)
•Cinconismo (cefalea, tinnito)
Cardiaci
•Prolungamento QT
•Tachicardia ventricolare
•Peggioramento dello scompenso
•Peggioramento dei difetti di conduzione
•Torsione di punta
PROCAINAMIDEAnalogo dell’anestetico locale procaina.
Effetti elettrofisiologici simili alla chinidina.
Non è -bloccante né antimuscarinico.
EFFETTI COLLATERALI
•Ipotensione
•Marcato rallentamento della conduzione
•Torsione di punta
•Nausea (correlata alla dose)
•Aplasia midollare
•Anticorpi anti-nucleo (nella maggior parte dei pz.)
•Sindrome lupoide (25-50 % dei pz)
La terapia cronica deve spesso essere interrotta per il sopraggiungere di effetti indesiderati
DISOPIRAMIDE
Effetti elettrofisiologici simili alla chinidina.
Non è -bloccante
E’ un potente antimuscarinico.
EFFETTI COLLATERALI
•Effetti antimuscarinici: costipazione
secchezza delle fauci
ritenzione urinaria
aggravamento del glaucoma
•Depressione miocardica
•Torsione di punta
AMIODARONEAnalogo strutturale degli ormoni tiroidei
Bloccante dei canali al Na+
blocco del canale inattivato
di recupero rapida
Bloccante di diversi canali al K+
Bloccante dei canali al Ca2+
Bloccante adrenergico non competitivo
Riduzione accoppiamento cellulare
CONSEGUENZE:
Potente inibitore dell’automatismo
Prolunga il potenziale d’azione e la refrattarietà nella maggior parte delle cellule cardiache
Diminuisce la velocità di conduzione
Determina bradicardia sinusale
AMIODARONEFARMACOCINETICA
Altamente lipofilo.
Si deposita nei tessuti ricchi di lipidi.
Dose di carico (per diverse settimane).
Eliminazione estremamente lenta (dopo terapia a lungo termine, emivita di mesi).
E’ un potente inibitore del metabolismo di molti farmaci.
EFFETTI COLLATERALI
Ipotensione (e.v.)
Depressione miocardica (e.v.)
Nelle terapie a lungo termine:•Fibrosi polmonare•Depositi corneali•Disfunzione epatica•Alterazioni tiroidee•Sintomatologia neuromuscolare•Fotosensibilità•Bradicardia
LIDOCAINAAnestetico locale.
Bloccante dei canali al Na+
blocco del canale aperto o inattivato
di recupero rapida (blocco più efficace in tessuti depolarizzati)
diminuzione dell’automatismo
(riduzione della pendenza della fase 4; innalzamento della soglia di eccitabilità)
Scarsi effetti sui parametri emodinamici
Effetto di primo passaggio (uso solo per e.v.)
EFFETTI COLLATERALI
Per somministrazione e.v. rapida: convulsioni
Per sovradosaggio dopo infusione lenta:
Nistagmo
Tremore
Disartria
Alterazioni dello stato di coscienza
TOCAINIDE e MEXILETINA
Analoghi della lidocaina che non presentano effetti di primo passaggio somministrabili per os.
Effetti collaterali più comuni: tremore
nausea
La tocainide può determinare anemia aplastica e fibrosi polmonare.
FLECAINIDE
Bloccante dei canali al Na+
blocco del canale aperto
di recupero molto lenta
Bloccante del canale al K+ “delayed rectifier”
CONSEGUENZE
Accorciamento del potenziale d’azione c. Purkinje
Allungamento del potenziale d’azione c. ventricolari
Allungamento del potenziale d’azione c. atriali a frequenze elevate
EFFETTI COLLATERALI
Aritmie
Visione offuscata
Peggioramento scompenso
Studio CAST: aumento mortalità in post-infarto
IBUTILIDE
Bloccante del canale al K+ “delayed rectifier”
In alcuni sistemi attiva una corrente al Na+
Prolungamento del potenziale d’azione
Effetto di primo passaggio: non utilizzabile per os.
Torsione di punta nel 5 % dei pz.!
DOFETILIDE
Bloccante puro dei canali K
Non effetti extracardiaci
Torsione di punta in 1-3% di pz selezionati
Studio DIAMOND: non variazioni nella mortalità in pz con scompenso avanzato o post-infarto
BRETILIO
Riduce eterogeneità della refrattarietà
Prolunga il potenziale d’azione (blocco canali K+?)
Interferisce con il reuptake delle catecolamine
Efficace spt. in cellule depolarizzate
EFFETTI COLLATERALI
Ipotensione*
(possibile ipertensione transitoria)
* la somministrazione di catecolamine è pericolosa!
SOTALOLO
-bloccante non selettivo
Bloccante del canale al K+ “delayed rectifier”
CONSEGUENZE
Prolungamento del potenziale d’azione
Diminuzione dell’automatismo
Rallentamento della conduzione A-V
Prolungamento della refrattarietà A-V
EFFETTI COLLATERALI
Effetti da blocco
Torsione di punta
GLICOSIDI CARDIOATTIVI
Aumento della pendenza della fase 4
Aumento dell’automatismo
Azioni vagotoniche
inibizione correnti Ca++ nodo A-V
attivazione correnti K+ atriali Ach-mediate
CONSEGUENZE
Iperpolarizzazione
Accorciamento potenziali d’azione atriali
Aumento della refrattarietà nodo A-V
controllo della risposta ventricolare nella fibrillazione atriale
termine aritmie rientranti coinvolgenti il nodo A-V
Possibili DAD
VERAPAMIL e DILTIAZEM
Bloccanti dei canali al Ca2+
Rallentano anche il recupero del canale (a differenza delle diidropiridine)
Il blocco è uso-dipendente (a differenza delle diidropiridine)
EFFETTI COLLATERALI
Per e.v.: Ipotensione
Bradicardia sinusale
Blocco A-V
Peggioramento dello scompenso
Per os: Come sopra (ma effetti meno intensi)
Stipsi
ADENOSINA
Attivazione correnti K+ Ach-sensibili in atrio e nodi del seno e A-V
Accorciamento potenziali d’azione
Iperpolarizzazione
Rallentamento automatismo
Diminuzione [cAMP]i
Riduzione correnti Ca2+
Aumento refrattarietà nodo A-V
Inibizione DAD
FARMACOCINETICA
Emivita di pochi secondi (per uptake attivo)
Somministrazione solo in bolo rapido e.v.
EFFETTI COLLATERALI
Asistole transitoria (è in realtà lo scopo terapeutico)
Dispnea