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ALTERAÇÕES MORFOFUNCIONAIS CARDÍACAS E
ANÁLISE DOS FATORES DETERMINANTES DE
HIPERTROFIA VENTRICULAR ESQUERDA EM 40
PACIENTES COM ACROMEGALIA
Alessandra Ferri Casini
Dissertação de mestrado apresentada
ao programa de Pós-Graduação em
Medicina, área de concentração em
Endocrinologia, da Universidade
Federal do Rio de Janeiro, como parte
dos requisitos necessários para a
obtenção do título de mestre em
Endocrinologia.
Orientadores:
Profa. Dra. Mônica Roberto Gadelha
Dr. Sérgio Salles Xavier
2005
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Centro de Ciências da Saúde
Faculdade de Medicina
Curso de Pós-Graduação em Endocrinologia
ALTERAÇÕES MORFOFUNCIONAIS CARDÍACAS E ANÁLISE DOS
FATORES DETERMINANTES DE HIPERTROFIA VENTRICULAR
ESQUERDA EM 40 PACIENTES COM ACROMEGALIA
Alessandra Ferri Casini
Orientadores:
Profa. Dra. Mônica Roberto Gadelha
Dr. Sérgio Salles Xavier
Banca Examinadora:
_______________________________________
Prof. Dr. Mário Vaisman (Presidente)
_______________________________________
Profa. Dra. Alice Helena Dutra Violante
_______________________________________
Prof. Dr. Jacob Atiè
Ficha Catalográfica
Casini, Alessandra Ferri Alterações morfofuncionais cardíacas e análise dos fatores
determinantes de hipertrofia ventricular esquerda em 40 pacientes com acromegalia / Alessandra Ferri Casini. – Rio de Janeiro: UFRJ / Faculdade de Medicina, 2005.
xv, 77f. : il. ; 31 cm
Orientadores: Mônica Roberto Gadelha e Sérgio Salles Xavier Dissertação (mestrado) – UFRJ / Faculdade de Medicina, 2005. Referências bibliográficas: f. 43-53
1. Acromegalia - diagnóstico. 2. Acromegalia - complicações. 3. Hipertrofia ventricular esquerda - complicações. 4. Cardiomiopatias – complicações. 5. Fatores de risco. 6. Ecocardiografia. 7. Endocrinologia - Tese. I. Gadelha, Mônica Roberto. II. Xavier, Sérgio Salles. III. Universidade Federal do Rio de Janeiro, Faculdade de Medicina, Endocrinologia. IV. Título.
Dedicatória
A Deus por ter permitido realizar este sonho.
Ao meu filho, João Vitor, minha vida e meu maior tesouro. Todo meu carinho.
Ao meu marido, Alexander, companheiro e amigo de todas as horas e grande responsável
por esta conquista. Meu amor, esta vitória também é sua.
À minha avó, Cecília, exemplo de vida e esperança.
Agradecimentos
“A todos aqueles que, em qualquer momento, colocaram-se disponíveis para que hoje, juntos e felizes, pudéssemos participar desta conquista, a minha gratidão... A minha amizade àqueles que me quiseram bem e me apoiaram, nos bons e nos maus momentos. O meu perdão àqueles que, por motivos alheios à minha vontade não me compreenderam. As minhas desculpas se houve momentos em que não foi possível mudar. Meus sinceros agradecimentos àqueles que confiaram na honestidade deste trabalho. Talvez não tenhamos conseguido fazer o melhor, mas lutamos para que o melhor fosse feito...”
(Madre Teresa de Calcutá)
- Aos meus pais, Orlando e Nina, e aos meus sogros, Laércio e Ivanete, pela força e
carinho que sempre me transmitiram. Pelo precioso apoio, principalmente durante a
gravidez e nos primeiros meses do João Vitor.
- À minha família, em especial à Lili, Camila, Patrícia e Andressa, pelo incentivo que
me deram ao longo deste estudo.
- À minha orientadora, Profa. Dra Mônica Gadelha, exemplo de dedicação e
profissionalismo, pela amizade, paciência e incentivo. Pela inestimável ajuda e
ensinamento na elaboração deste trabalho.
- Ao meu orientador, Dr. Sérgio Salles Xavier, pelo incentivo e ajuda na elaboração
deste trabalho, especialmente na realização do ecocardiograma e na análise estatística.
- Ao Prof. Dr. Mário Vaisman, chefe do serviço de Endocrinologia do HUCFF/UFRJ,
pelo apoio e carinho ao longo do estudo.
- À Dra. Rosita Fontes, Dra. Yolanda Schrank, Dra. Cláudia Calixto de Andrade e ao Dr.
Márcio Goulard, médicos do laboratório Diagnósticos da América, pela atenção,
parceria e colaboração na realização das dosagens séricas do IGF-I.
- Ao Dr. Mário Santos, chefe médico do laboratório de hormônios do HUCFF/UFRJ,
pela realização das dosagens séricas do GH.
- À colega Ines Donangelo, ex-doutoranda e aos colegas de mestrado, Mirna Piredda,
Flávia Van Haute, Lívia Correa, Giselle Taboada, Giovanna Balarini e Leonardo
Vieira, pela ajuda na realização deste trabalho e pelo companheirismo ao longo do
curso.
- À Paula Araújo, aluna do Programa de Iniciação Científica, pela ajuda na realização
deste trabalho, especialmente na marcação do ecocardiograma.
- À Nádia Queiroz, secretária do serviço de Endocrinologia, pelas palavras amigas nos
momentos mais difíceis.
- Aos pacientes que participaram do estudo, pela grande contribuição à realização deste
trabalho.
Resumo
A acromegalia é uma doença de alta mortalidade, especialmente em razão das
complicações cardiovasculares, que respondem por 60% das mortes. A hipertrofia
ventricular esquerda (HVE) é a anormalidade mais freqüentemente descrita, apesar de seus
fatores determinantes serem pouco estudados.
O objetivo deste estudo foi avaliar os fatores determinantes de HVE e as alterações
morfofuncionais do excesso crônico do GH/IGF-I sobre o coração.
Este foi um estudo prospectivo e transversal com 40 pacientes provenientes do
ambulatório de pesquisa em acromegalia do Serviço de Endocrinologia do HUCFF/UFRJ.
Todos foram submetidos à avaliação clínica, laboratorial (GH/IGF-I) e ecocardiograma.
Análises uni e multivariada foram utilizadas para avaliar fatores determinantes de HVE. As
variáveis analisadas foram idade, sexo, duração de doença, hipertensão arterial, intolerância
à glicose/diabetes mellitus, pacientes virgens ou não de tratamento com octreotide, nível
sérico de GH e %IGF-I.
A média de idade dos pacientes foi 45±11 anos. A duração de doença apresentou média
de 101±61 meses. Na população estudada, encontramos 7 (17,5%) intolerantes, 11 (27,5%)
diabéticos e 19 (47,5%) hipertensos. A mediana do GH foi 7,42 ng/mL e a média da %IGF-
I foi 221,4±128%. A prevalência de HVE foi 57,5%. Na análise univariada, pacientes com
HVE foram mais idosos (49±11 x 41±11 anos, p=0,031), apresentaram maior prevalência
de hipertensão arterial (65,2 x 23,5, p=0,009) e maiores valores da %IGF-I (269,7±148 x
156,1±40%, p=0,002), comparados aos pacientes sem HVE. Na análise multivariada,
apenas hipertensão arterial e %IGF-I foram fatores determinantes de HVE (p=0,035 e
p=0,016, respectivamente). Após a dicotomização da %IGF-I pela curva ROC foi criado
um escore (zero a dois), onde cada variável recebeu um ponto. A freqüência de HVE variou
significativamente de acordo com o escore (9%, 65%, 92% x 0, 1, 2; p<0,0001).
Dos 40 pacientes avaliados, 12 (30%) apresentaram déficit de relaxamento, 3 (7,5%)
insuficiência mitral leve, 6 (15%) insuficiência aórtica leve, 6 (15%) espessamento aórtico,
4 (10%) dilatação ventricular esquerda, 1 (2,5%) disfunção ventricular esquerda leve, 1
(2,5%) disfunção ventricular esquerda grave. Ectasia de aorta foi observada em 11 (27,5%)
dos pacientes.
Hipertensão arterial e %IGF-I foram fatores determinantes independentes de HVE. A
prevalência de HVE está de acordo com a literatura. A prevalência de ectasia de aorta foi
maior e o de doença valvar foi menor em relação aos dados de literatura.
Palavras-Chave: Acromegalia, Hipertrofia Ventricular Esquerda, Cardiomiopatia,
Ecocardiograma.
Abstract
Acromegaly is a high mortality disease due mainly to cardiovascular complications that
account for 60% of the deaths. The left ventricular hypertrophy (LVH) is the cardiac
abnormality most frequently described, although its determinant factors have been scantly
studied.
The study objectives were evaluating the determinant factors of LVH in acromegaly and
the morphologic and performance alterations of GH/IGF-I excess in the heart.
This was a prospective and transversal study, involving 40 patients from the
endocrinology unit of the HUCFF/UFRJ. The patients were submitted to clinical and
laboratorial (GH/IGF-I) evaluation, and echocardiogram. Uni and multivaried analysis
were conducted to identify determinant factors of LVH. The variables analyzed were age,
sex, disease duration, arterial hypertension, impaired glucose tolerance/diabetes mellitus,
previous treatment with octreotide, serum GH levels and %IGF-I.
The mean age of the patients was 45±11. The disease duration had a mean of 101±61
months. We found 7 (17.5%) impaired glucose tolerance, 11 (27.5%) diabetics and 19
(47.5%) patients with hypertension. The median of GH was 7.42 ng/mL and the mean of
%IGF-I was 221.4±128%. The prevalence of LVH was 57.5%. Univaried analysis showed
that patients with LVH were elderly (49±11 x 41±11 years, p=0.031), had higher
prevalence of arterial hypertension (65.2 x 23.5, p=0.009) and higher %IGF-I (269.7±148 x
156.1±40%, p=0.002), than patients without LVH. Multivaried analysis showed only
arterial hypertension and %IGF-I as determinants factors of LVH (p=0.035 and p=0.016,
respectively). After dichotomizing of %IGF-I through ROC curve, a clinical score was
created (zero - two), where each variable received one point. The frequency of LVH
changed significantly with the score (9%, 65%, 92% x 0, 1, 2; p<0.0001).
Twelve (30%) out of the 40 patients evaluated had diastolic dysfunction, 3 (7.5%) mild
mitral regurgitation, 6 (15%) mild aortic regurgitation, 6 (15%) thickening aortic, 4 (10%)
left ventricular dilation, 1 (2.5%) mild left ventricular dysfunction and 1 (2.5%) severe left
ventricular dysfunction. Aortic ectasia was present in 11 (27.5%) of the patients.
Arterial hypertension and %IGF-I were independent determinant factors of LVH in the
evaluated patients. The prevalence of LVH was the same of the literature. The prevalence
of aortic ectasia was higher and valvar disease was small than of the literature.
Key-Words: Acromegaly, Left ventricular hypertrophy, Cardiomyopathy,
Echocardiogram.
Índice
1 – Introdução ............................................................................................................ 1
2 - Revisão Bibliográfica ........................................................................................ 3
2.1 – Acromegalia ............................................................................................................ 3
2.2 – Doença Cardíaca Acromegálica ............................................................................. 9
2.2.1 – Dados Epidemiológicos ...................................................................................... 9
2.2.2 – Fisiopatogenia .................................................................................................... 11
2.2.3 – Anormalidades Morfológicas ............................................................................ 13
2.2.4 – Anormalidades Funcionais ................................................................................ 16
2.2.5 – Quadro Clínico .................................................................................................. 17
2.2.6 – Diagnóstico ........................................................................................................ 18
2.2.7 – Tratamento ........................................................................................................ 19
3 – Objetivos ............................................................................................................ 22
3.1 – Objetivo Primário ................................................................................................. 22
3.2 – Objetivo Secundário ............................................................................................. 22
4 – Pacientes e Métodos ....................................................................................... 23
4.1 – Aspecto Ético ....................................................................................................... 23
4.2 – Pacientes ............................................................................................................... 23
4.3 – Critérios de Inclusão e Exclusão .......................................................................... 24
4.3.1 – Critérios de Inclusão ......................................................................................... 24
4.3.2 – Critérios de Exclusão ........................................................................................ 24
4.4 – Desenho do Estudo .............................................................................................. 25
4.5 – Variáveis Analisadas ............................................................................................. 25
4.5.1– Variáveis Clínicas ............................................................................................... 25
4.5.2 – Variáveis Hormonais ......................................................................................... 26
4.5.2.1 – Dosagem de GH .............................................................................................. 26
4.5.2.2 – Dosagem de IGF-I .......................................................................................... 26
4.6 – Ecocardiograma com Doppler .............................................................................. 27
4.7 – Análise Estatística ................................................................................................. 28
5 – Resultados .......................................................................................................... 29
5.1 – Características Gerais da Casuística e Prevalência de Hipertrofia Ventricular Esquerda (Análise
Univariada) ...................................................................................... 29
5.2 – Fatores Determinantes de Hipertrofia Ventricular Esquerda
(Análise Multivariada) ................................................................................................... 31
5.3 – Escore de Hipertrofia Ventricular Esquerda ......................................................... 32
5.4 – Outras Alterações Morfofuncionais Ecocardiográficas ........................................ 36 6 – Discussão
............................................................................................................. 37
7 – Conclusões .......................................................................................................... 42
8 – Referências Bibliográficas ............................................................................ 43
9 – Anexos .................................................................................................................. 54
9.1 – Anexo 1 - Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa ....................................... 54
9.2 – Anexo 2 - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido .................................... 55
9.3 – Anexo 3 - Ficha Clínica ........................................................................................ 57
9.4 – Anexo 4 - Valores de Referência do IGF-I .......................................................... 68
9.5 – Anexo 5 - Características Clínicas e Laboratoriais dos Pacientes ....................... 69
9.6 – Anexo 6 - Parâmetros Ecocardiográficos ............................................................. 71
9.7 – Anexo 7 - Trabalhos Publicados em Congressos ................................................. 73
9.7.1 - Avaliação Cardiovascular na Acromegalia ....................................................... 74
9.7.2 - Efeito de 6 meses de Tratamento com Octreotide LAR® na Função Cardiovascular
em Pacientes Acromegálicos ............................................................... 76
9.7.3 - Fatores Preditores para Hipertrofia Ventricular Esquerda na Acromegalia ...... 77
Lista de Tabelas
Tabela 1 – Prevalência de HVE na Acromegalia ......................................................... 10
Tabela 2 – Fases da Cardiomiopatia Acromegálica ..................................................... 13
Tabela 3 – Características da População (Variáveis Numéricas) ................................. 30
Tabela 4 – Características da População (Variáveis Categóricas) ................................ 30
Tabela 5 – Características das Variáveis Significativas
(%IGF-I como Variável Numérica) ............................................................................... 32
Tabela 6 – Características das Variáveis Significativas
(%IGF-I como Variável Categórica) ..............................................................................34
Tabela 7 – Escore de Hipertrofia Ventricular Esquerda ............................................... 34
Tabela 8 – Alterações Morfofuncionais Cardíacas .......................................................36
Lista de Abreviaturas
%IGF-I – Porcentagem de incremento acima do valor superior da normalidade do IGF-I
A – Velocidade da onda A mitral
AE – Átrio esquerdo
Ao – Aorta
DM – Diabetes mellitus
DP – Desvio padrão
DPC – Diagnostic Products Corporation
DSL – Diagnostic Systems Laboratories
E – Velocidade da onda E mitral
ECG – Eletrocardiograma
FE – Fração de ejeção
GH – Hormônio do crescimento
GHRH – Hormônio liberador do GH
HA – Hipertensão arterial
HUCFF – Hospital Universitário Clementino Fraga Filho
HVE – Hipertrofia Ventricular Esquerda
I Massa VE – Índice de massa ventricular esquerda
IC (95%) – Intervalo de confiança de 95%
IGF-I – Fator de crescimento semelhante à insulina tipo I
INT – Intolerância à glicose
LAR – Long-acting repeatable
PP – Parede posterior
RM – Ressonância magnética
RNAm – RNA mensageiro
SIV – Septo interventricular
SSTR – Receptor da somatostatina
T – Pacientes tratados anteriormente com octreotide SC
TC – Tomografia computadorizada
TDM – Tempo de desaceleração mitral
TEI – Índice de performance miocárdica
TOTG – Teste oral de tolerância à glicose
TRIV – Tempo de relaxamento isovolumétrico
UFRJ – Universidade Federal do Rio de Janeiro
V – Pacientes virgens de tratamento com octreotide
VE – Ventrículo esquerdo
VEd – Diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo
VEs – Diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo
1 - Introdução
A acromegalia é uma doença crônica que cursa com taxa de mortalidade aumentada 1,2
a 2,7 vezes em relação à população geral para mesma idade e sexo, especialmente em razão
de complicações cardiovasculares (1-5).
O excesso, a longo prazo, do hormônio de crescimento (GH) e do fator de crescimento
semelhante à insulina tipo I (IGF-I) causa profundas alterações, tanto na estrutura, quanto
na função cardíaca (6-8), levando ao desenvolvimento da cardiomiopatia acromegálica
específica (6). Sua história natural inclui uma fase precoce, caracterizada por aumento do
débito cardíaco e da contratilidade, e por diminuição da resistência vascular periférica; uma
fase intermediária, caracterizada por hipertrofia concêntrica biventricular, disfunção
diastólica em repouso e sistólica ao esforço e uma fase tardia, caracterizada por doença
valvar, disfunção sistólica em repouso, diminuição do débito cardíaco, podendo evoluir
para insuficiência cardíaca congestiva (9).
A hipertrofia ventricular esquerda (HVE) é a alteração mais freqüentemente descrita na
cardiomiopatia acromegálica (10, 11). Sua prevalência pode ultrapassar os 90% em
pacientes com longa duração de doença, como mostraram Lie e colaboradores em um
estudo de 27 casos de necrópsias (12).
A coexistência de hipertensão arterial e/ou intolerância à glicose/diabetes mellitus,
anormalidades comumente presentes nos pacientes com acromegalia, pode agravar o
desempenho cardíaco (13). Dessa forma, o tratamento adequado da acromegalia e de suas
co-morbidades é crucial na prevenção/reversão da doença cardíaca acromegálica.
Neste estudo, avaliamos 40 pacientes com acromegalia através de ecocardiograma com
Doppler e analisamos os fatores determinantes de HVE e as alterações morfofuncionais
cardíacas.
2 - Revisão Bibliográfica
2.1 - Acromegalia
A acromegalia ocorre em função da excessiva produção do GH e do IGF-I. Em 99% dos
casos, a doença é causada por um adenoma hipofisário secretor de GH (somatotropinoma)
e, muito raramente, pela hipersecreção eutópica ou ectópica do hormônio liberador do GH
(GHRH) [14].
Estudos epidemiológicos realizados na Europa revelaram que a acromegalia apresenta
uma prevalência de 40 a 70 casos por milhão de habitantes e uma incidência anual de 3 a 4
casos por milhão de habitantes (15, 16). Dessa forma, estima-se que no Brasil existam cerca
de 10.000 acromegálicos. A doença acomete homens e mulheres com a mesma freqüência,
sendo mais comum entre os 30 e 50 anos de idade (14).
A doença apresenta curso clínico insidioso, com progressão gradual dos sinais e
sintomas, o que acarreta um atraso no diagnóstico de cerca de 8 a 10 anos, fato relevante,
uma vez que a acromegalia apresenta taxa de mortalidade aumentada 1,2 a 2,7 vezes em
relação a população geral para mesma idade e sexo, especialmente por doenças
cardiovasculares (1-5).
O quadro clínico da acromegalia caracteriza-se por sinais e sintomas decorrentes do
efeito compressivo da massa tumoral sobre as estruturas vizinhas (cefaléia, distúrbios
visuais, hipopituitarismo e hiperprolactinemia) e da ação do GH e/ou do IGF-I nos tecidos
periféricos. As manifestações clínicas secundárias a hipersecreção hormonal englobam:
aumento de extremidades, alterações crânio-faciais, hiperidrose, síndrome do túnel do
carpo, artralgias, hipertensão arterial e papilomas cutâneos (skin tags) sendo estes últimos,
importantes marcadores da presença de pólipos colônicos (17-19). A cardiomiopatia, a
apnéia do sono, e a intolerância à glicose/diabetes mellitus representam as complicações
crônicas da doença. O aumento da freqüência de neoplasias, especialmente
adenocarcinomas intestinais, permanece controversa na literatura (5).
A suspeita clínica da acromegalia é confirmada pela avaliação laboratorial com a
demonstração de níveis séricos elevados de GH e de IGF-I. Conforme o consenso realizado
em Cortina (Itália), níveis séricos de GH randômico inferiores a 0,4 ng/mL e de IGF-I
normais para idade e sexo, excluem o diagnóstico de acromegalia, quando não há qualquer
distúrbio intercorrente. Naqueles pacientes em que o diagnóstico não pode ser afastado com
as dosagens basais, está indicado o teste oral de tolerância à glicose (TOTG) com a
administração de 75g de glicose e dosagens subseqüentes de GH e glicose a cada 30
minutos por 2 horas. O nível sérico de GH deve diminuir para valores inferiores a 1 ng/mL
em qualquer um dos tempos para que se exclua o diagnóstico (20). Nos raros casos de
suspeita de acromegalia extra-hipofisária, está indicada a dosagem de GHRH (14).
Após o diagnóstico clínico-laboratorial de acromegalia, está indicada a realização de
ressonância magnética (RM) ou tomografia computadorizada (TC) de sela túrcica para
identificação e caracterização do adenoma. Cerca de 80% dos casos apresentam um
macroadenoma (>10 mm) no momento do diagnóstico (14, 21).
As opções terapêuticas para o manejo da acromegalia incluem cirurgia, medicamentos e
radioterapia. Por tratar-se de uma doença com taxa de mortalidade elevada, é fundamental
um tratamento efetivo. Estudos sugerem que a queda dos níveis séricos de GH para valores
inferiores a 2,5 ng/mL e IGF-I normal para idade e sexo são capazes de normalizar a taxa
de mortalidade para a esperada, de acordo com a idade e o sexo (1, 4). Para considerarmos
um tratamento efetivo, este deverá preencher os critérios de cura (20): doença clinicamente
inativa, GH inferior a 1 ng/mL durante TOTG e IGF-I normal para idade e sexo. Entretanto,
há estudos em que são utilizados ensaios de GH mais sensíveis, sugerindo diminuição do
cut-off do nadir de GH após TOTG para 0,3 ng/mL (22, 23). Em adição, redução ou
controle da massa tumoral com preservação da função adeno-hipofisária, reversão das
anormalidades dos campos visuais, controle das complicações especialmente
cardiovasculares, respiratórias e metabólicas, além da prevenção de recidivas, são outras
metas almejadas do tratamento.
A cirurgia transesfenoidal é o tratamento de escolha para acromegalia. A abordagem
transfrontal raramente é necessária. Uma boa resposta ao tratamento cirúrgico depende da
experiência do neurocirurgião (24), do tamanho tumoral e do nível pré-operatório de GH
(25, 26). Sheaves e colaboradores (26), ao avaliarem 100 pacientes acromegálicos
submetidos à cirurgia transesfenoidal, demonstraram remissão em 23% nos pacientes com
macroadenomas e em 61% nos pacientes com microadenomas. As complicações graves da
cirurgia transesfenoidal como mortalidade, alteração visual e meningite ocorrem em menos
de 2% dos casos. Fístula liquórica, diabetes insípidus permanente e sinusite ocorrem em
torno de 5% dos casos (24). Diabetes insípidus transitório manifesta-se em até 30% dos
pacientes. O hipopituitarismo é pouco freqüente (17).
O tratamento medicamentoso representa, na maioria dos casos, a segunda opção de
terapia na acromegalia. Como cerca de 80% dos pacientes apresentam macroadenomas ao
diagnóstico, será necessária terapia complementar ao tratamento cirúrgico em um grande
número de casos. Atualmente dispomos de três classes de medicamentos: agonistas
dopaminérgicos, análogos da somatostatina e antagonistas do receptor de GH.
Os agonistas dopaminérgicos disponíveis são a bromocriptina e a cabergolina. Atuam
via receptores dopaminérgicos D2, expressos em alguns somatotrofos. A cabergolina
apresenta resultados mais eficazes do que a bromocriptina. Os resultados observados são
inferiores aos obtidos com os análogos da somatostatina e devem ser preferencialmente
utilizados nos pacientes com adenomas co-secretores de GH e de prolactina e níveis não
muito elevados de GH e de IGF-I ao diagnóstico (27, 28).
Os análogos da somatostatina tiveram um grande impacto na terapia da acromegalia e
representam o tratamento medicamentoso de escolha. A somatostatina age através de sua
ligação a receptores específicos (SSTR), sendo que existem cinco subtipos descritos (SSTR
1, 2, 3, 4 e 5). Os subtipos 1, 2, 3, e 5 estão presentes no tecido hipofisário normal,
enquanto os SSTR 2 e 5 são mais prevalentes nos adenomas secretores de GH (29).
Os análogos sintéticos da somatostatina, o octreotide e o lanreotide, exercem a sua ação
principalmente através da ligação aos subtipos SSTR 2 e 5 (30). Estão disponíveis em
formulações de curta e longa duração de ação. O octreotide de formulação subcutânea (SC)
de curta duração apresenta como inconveniente a necessidade de várias aplicações diárias,
resultando em menor adesão ao tratamento. Um estudo multicêntrico com 189 pacientes
acromegálicos para avaliar a eficácia clínica do octreotide SC, demonstrou redução dos
níveis séricos de GH para valores menores que 5 ng/mL em 45% dos casos (31). Os
análogos da somatostatina de longa duração (octreotide LAR® - para aplicação
intramuscular (IM) a cada 28 dias, lanreotide SR - para aplicação IM a cada 7 a 14 dias e o
lanreotide gel - para aplicação SC profunda a cada 28 dias), apresentam melhor
comodidade posológica para os pacientes. Freda (30), em uma revisão para avaliar a
eficácia terapêutica dos análogos da somatostatina na acromegalia, verificou que a
normalização dos níveis séricos de IGF-I ocorreu em 66% dos pacientes e a diminuição dos
níveis séricos de GH para valores “seguros” (GH inferior a 2,5 ng/mL) ocorreu em 56% dos
pacientes tratados com octreotide LAR®.
Atualmente, vem sendo avaliado o uso do análogo da somatostatina como terapia
primária no paciente acromegálico (32). Em um recente estudo, nível sérico de GH inferior
a 2,5 ng/mL ocorreu em 79% dos pacientes, normalização do nível sérico de IGF-I em 53%
e redução de mais de 30% do volume tumoral em 73% dos pacientes (33). Os análogos da
somatostatina podem ainda ser utilizados no pré-operatório, por um período de três a seis
meses, com a finalidade de reduzir a morbidade e melhorar as condições clínicas dos
pacientes (34). Porém, ainda permanece controverso se a diminuição do volume tumoral
contribui ou não com melhores índices de cura.
Por fim, os efeitos colaterais dos análogos da somatostatina são leves e transitórios,
como alterações gastrointestinais (flatulência, diarréia, náuseas, desconforto abdominal),
ocorrendo em metade dos pacientes (30). Colelitíase ocorre em cerca de 25% dos pacientes
em uso de análogos da somatostatina de curta duração (35) e em 15% dos pacientes em uso
de análogos de longa duração (30). Via de regra, a colelitíase é assintomática. São também
descritas alterações no metabolismo glicídico (35), dor no local da aplicação, queda
transitória de pêlos, hipotireoidismo e bradicardia sinusal (30).
O antagonista do receptor de GH, o pegvisomant, representa uma nova abordagem
terapêutica na acromegalia, especialmente nos pacientes com resistência aos análogos da
somatostatina, resultando em normalização dos níveis séricos de IGF-I em mais de 90% dos
pacientes (36, 37). Durante a terapia, é necessário monitorar as transaminases hepáticas
(risco de hepatotoxidade) e o volume tumoral.
A radioterapia representa a terceira opção de tratamento, estando indicada nos casos de
tumores agressivos que invadem estruturas vizinhas, que não foram passíveis de cura com a
cirurgia e não obtiveram um bom controle com o uso de medicamentos. Atualmente
dispomos de duas modalidades de radioterapia: convencional e estereotáxica. Apresentam
como inconvenientes o fato de requererem longo período para obtenção dos resultados
esperados, risco elevado para o desenvolvimento de hipopituitarismo, além de possível
lesão do nervo óptico, isquemia cerebral e carcinogênese cerebral secundária (17,38).
2.2 – Doença Cardíaca Acromegálica
2.2.1 – Dados Epidemiológicos
As complicações cardiovasculares são responsáveis por cerca de 60% das mortes em
acromegálicos (2, 39).
Atualmente, é descrita uma cardiomiopatia acromegálica específica, quando
anormalidades cardíacas ocorrem na ausência de hipertensão arterial, aterosclerose ou
qualquer fator predisponente (6,40).
A hipertrofia ventricular esquerda é a anormalidade cardíaca mais freqüentemente
descrita na acromegalia (8, 9). A prevalência de HVE em pacientes acromegálicos varia de
25% a 100% em diferentes séries, fato atribuído às diferentes populações estudadas (6, 12,
13, 41, 42) [tabela 1].
Hipertensão arterial, anormalidades de tolerância à glicose ou diabetes mellitus e
doença coronariana são complicações da acromegalia que contribuem para o aumento da
mortalidade por causa cardiovascular. Em pacientes acromegálicos, a prevalência de
hipertensão arterial oscila entre 18 a 60% (43) e de anormalidades do metabolismo
glicídico varia de 23 a 69% em diferentes séries nacionais (17, 44, 45). A prevalência de
doença arterial coronariana na acromegalia é bastante variável. Sacca e colaboradores (9)
compilaram os dados de nove séries da literatura (495 pacientes), encontrando uma
prevalência que variou de 3 a 37%. Lie e colaboradores (12), observaram um espessamento
de 22% na parede de pequenos vasos intramurais em uma série de 27 necrópsias em
acromegálicos. Em contrapartida, Otsuki e colaboradores (46) demonstraram que a
presença de aterosclerose em acromegálicos não foi maior que em não acromegálicos, além
disso, os níveis de IGF-I foram maiores nos pacientes sem aterosclerose, sugerindo uma
relação entre nível de IGF-I e falta de susceptibilidade para aterosclerose em alguns
pacientes acromegálicos.
Tabela 1. Prevalência de HVE na Acromegalia
Legenda: (*) - Estudo em necrópsias; (-) - Sem informação, HA - Hipertensão arterial;
Int/DM - Intolerância à glicose/diabetes mellitus; HVE - Hipertrofia ventricular esquerda.
2.2.2 – Fisiopatogenia
Autor (Ref) n Idade
(anos)
HA Int/DM Duração de
Doença (anos)
Prevalência
de HVE
Lie e cols. (12) 27* - - - - 93%
Rodriguez e
cols. (41)
34 35 - 72 - - - 48%
Não - - 63% Velasco e cols. (6) 39 24 - 74
Sim - - 100%
Sim Sim 85%
Sim Não 75%
Colao e cols. (13)
130 17 - 80
Não Não
2 – 40
37%
Pereira e cols. (42) 40 20 - 83 - - 1 – 46 25%
Em condições fisiológicas, o GH e o IGF-I modulam o desenvolvimento e a manutenção
do músculo cardíaco, porém cronicamente afetam a função e a morfologia cardíaca,
levando ao desenvolvimento da cardiomiopatia acromegálica (9, 47).
A fisiopatogenia da cardiomiopatia acromegálica fundamenta-se no efeito direto do GH
e do IGF-I nos cardiomiócitos e no efeito indireto relacionado à patogênese da hipertensão
arterial na acromegalia.
Um estudo em modelo animal mostrou que o gene do receptor do GH é expresso no
miocárdio (48). Hanson e colaboradores (49) demonstraram que a sobrecarga de pressão e
de volume constituem um estímulo biomecânico para o crescimento dos cardiomiócitos,
sendo este processo modulado pelo efeito autócrino e parácrino do IGF-I. De fato, dados
sugerem uma ligação entre o IGF-I e o desenvolvimento de hipertrofia cardíaca. Estudos
revelam que a expressão do RNAm do IGF-I está aumentada em miocárdio de ratos após
sobrecarga de pressão na crossa da aorta (49) e hipertensão renal experimental, sendo mais
pronunciada na camada subendocárdica, particularmente sujeita ao maior “stress” mecânico
(50). Tais avaliações são pouco consistentes, pois se tratam de modelos animais, entretanto
já foi descrito que o epicárdio e vasos coronarianos de fetos humanos expressam RNAm do
IGF-I (51).
O excesso crônico do GH e do IGF-I também apresenta um efeito endócrino no coração.
Tal fato é evidenciado em estudo de ratos manipulados com tumores produtores de GH que
apresentavam hipertrofia cardíaca, aumento da força de contração e longo potencial de ação
das fibras cardíacas (52). A administração exógena de GH em ratos adultos normais, induz
hipertrofia cardíaca sem desenvolvimento significativo de fibrose (53). A avaliação
ventricular esquerda em ratos submetidos ao excesso de GH demonstrou aumento do perfil
contrátil e da sensibilidade do cálcio às proteínas contráteis (54), além de produzir
prolongado potencial de ação, colaborando com maior influxo de cálcio pelos seus canais
(55). Também afeta o fenótipo de proteínas contráteis, com redistribuição da miosina para
isoforma V3 (54).
O efeito indireto do excesso crônico do GH e do IGF-I fundamenta-se nos diversos
mecanismos relacionados à patogênese da hipertensão arterial na acromegalia: (1) expansão
do volume plasmático pelo efeito direto nos túbulos renais; (2) ação como fatores de
crescimento vascular; (3) inibição do peptídeo natriurético atrial; (4) hiperinsulinemia e
resistência insulínica periférica, que podem estimular a retenção de sódio e água, aumentar
a atividade do sistema nervoso simpático, ativar o sistema renina angiotensina aldosterona e
acarretar disfunção endotelial (aumento da resistência vascular periférica) [43].
A história natural da cardiomiopatia acromegálica foi inicialmente conceituada por
Saccà e colaboradores (9) em três principais fases (tabela 2): 1ª fase: precoce - encontrada
em pacientes jovens com curta duração de doença, sendo raramente diagnosticada nesta
fase. É caracterizada por uma síndrome hipercinética, secundária à ação do GH como um
fator inotrópico positivo, culminando com o aumento do débito cardíaco e da
contratilidade, somado à diminuição da resistência vascular periférica; 2ª fase:
intermediária - presente no momento do diagnóstico na maioria dos pacientes, caracterizada
por hipertrofia concêntrica biventricular, anormalidades de enchimento diastólico em
repouso e diminuição da função sistólica ao exercício físico; 3ª fase: tardia - encontrada em
pacientes com longo tempo de doença, caracterizada por diminuição do desempenho
cardíaco sistólico e diastólico em repouso, diminuição do débito cardíaco e
desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva. Doença valvar, especialmente mitral
e aórtica, também podem estar presentes nesta fase.
Tabela 2. Fases da Cardiomiopatia Acromegálica
Fase Anormalidades Morfológicas Anormalidades Funcionais
Precoce Nenhuma alteração demonstrável Aumento da contratilidade e do
débito cardíaco, diminuição da
resistência vascular periférica
Intermediária Hipertrofia miocárdica
Disfunção diastólica em repouso,
disfunção sistólica com dispnéia
ao esforço
Tardia Dilatação ventricular
Doença valvar
Disfunção sistólica em repouso,
diminuição do débito cardíaco,
insuficiência cardíaca congestiva e
doença valvar
Adaptada de Saccà e cols.(9).
2.2.3) Anormalidades Morfológicas
A massa ventricular esquerda (VE) está freqüentemente aumentada na acromegalia,
secundária à hipertrofia ventricular, sendo este o achado mais consistente da doença
cardíaca acromegálica.
Apesar da HVE ser mais comum, o ventrículo direito também pode ser afetado (9). A
característica principal da hipertrofia ventricular é o espessamento da parede cardíaca, um
evento resultante do aumento no tamanho dos cardiomiócitos secundário à replicação
paralela de novas unidades proteicas (9).
Atualmente, o ecocardiograma com Doppler é o método mais amplamente utilizado para
o diagnóstico da HVE e o parâmetro fundamental para a sua detecção é a massa VE.
Entretanto, há de se relacionar os parâmetros cardíacos com medidas corporais. Desse
modo, massa VE corrigida para área de superfície corporal, altura ou altura elevada a 2,7
removem o efeito da variação da medida corporal no diagnóstico de HVE (11, 56-58).
Vários estudos utilizando ecocardiograma com Doppler demonstram maior massa VE
em pacientes acromegálicos quando comparados aos controles (7, 57, 59). Na maioria das
séries, o critério para diagnóstico de HVE é baseado na massa VE dividida pela superfície
corporal, através do índice de massa VE. O aumento da massa VE pode estar presente
mesmo em doença de curta duração (inferior a cinco anos) [59], assim como em pacientes
jovens com idade inferior a 30 anos (57).
A presença de necrose focal com posterior fibrose e apoptose de cardiomiócitos tem sido
descrita na cardiomiopatia acromegálica. No estudo de Lie e colaboradores (12) foi
observado HVE (93%), fibrose miocárdica intersticial (83%), fibrose focal (19%) e
miocardite focal ou difusa (26%). A fibrose intersticial é cerca de oito vezes mais freqüente
em acromegálicos comparada aos pacientes submetidos à biópsia miocárdica durante
substituição valvar por estenose mitral (60). Finalmente, Frustaci e colaboradores (60)
demonstraram marcado aumento de apoptose em cardiomiócitos, a qual está positivamente
relacionado com duração de doença e inversamente relacionado com fração de ejeção.
Associado à fibrose ainda encontramos aumento da deposição de colágeno extracelular,
degeneração miofibrilar, áreas de necrose monocítica e infiltrado linfomononuclear,
alterando gradualmente a arquitetura cardíaca (12). Estudos mostram que o aumento do
colágeno cardíaco demonstrado através do aumento da refletividade ecocardiográfica (40,
61) e dos níveis séricos de pró-colágeno tipo III (61) se relacionam com atividade da
acromegalia.
Doença cardíaca valvar, especialmente mitral e aórtica é um importante componente da
disfunção ventricular, presente em pacientes com longa duração de doença. Lie e
colaboradores (12) encontraram anormalidades das válvulas aórtica e mitral em cerca de
19% dos casos de necrópsia por eles avaliados. Colao e colaboradores (62) em um estudo
avaliando pacientes com acromegalia ativa e pacientes curados por pelo menos um ano,
mostraram elevada prevalência de anormalidades valvar mitral e aórtica em pacientes
ativos (86% versus 24%) e em pacientes curados (73% versus 9%) comparados aos
controles. Regurgitação mitral leve foi encontrada em 26% dos ativos e em 27% dos
curados, enquanto regurgitação aórtica leve a moderada foi encontrada em 31% dos ativos e
em 18% dos curados. Neste mesmo estudo, a persistência de doença valvar em pacientes
curados apresentou associação significativa com HVE. Em outra análise, duração de
doença mostrou ter um significante impacto na doença valvar em acromegálicos, com um
odds ratio de 1,2 (42).
Dilatação cavitária é a anormalidade morfológica menos comum, ocorrendo em estágios
avançados da doença, pelo retardo no diagnóstico ou pelo tratamento ineficaz. Bihan e
colaboradores (63) encontraram uma prevalência menor que 3% de insuficiência cardíaca
congestiva, em uma série retrospectiva com 330 pacientes acromegálicos.
2.2.4) Anormalidades Funcionais
Os distúrbios de ritmo e as anormalidades do desempenho cardíaco são características
relevantes das alterações funcionais da cardiomiopatia acromegálica.
A freqüência de ritmo ectópico, fibrilação atrial paroxística, taquicardia paroxística
supraventricular, doença do nó sinusal e taquicardia ventricular parecem ser mais
frequentes em pacientes acromegálicos que em indivíduos controles (64). Rodrigues e
colaboradores (41) mostraram uma prevalência de 42% de desordens de condução em
acromegálicos, não havendo melhora após controle da doença. Um outro estudo
demonstrou que potenciais ventriculares latentes ao eletrocardiograma são preditores de
eventos arrítmicos e podem representar um parâmetro sensível para detecção de injúria
miocárdica na acromegalia (65).
Disfunções sistólica e diastólica são outras conseqüências funcionais da cardiomiopatia
acromegálica. Ecocardiograma com Doppler é o método mais utilizado para avaliar a
evolução da função cardíaca. Um estudo avaliando pacientes acromegálicos com doença
ativa não complicada, com duração inferior a cinco anos, submetidos à realização de
ecocardiograma com Doppler, evidenciou função diastólica normal, entretanto índice
cardíaco elevado com diminuição da resistência vascular periférica (59). Em adição, Colao
e colaboradores (66) ao avaliarem 25 pacientes acromegálicos submetidos à realização de
ecocardiograma com Doppler e angiografia miocárdica com radionuclídeo, observaram
uma prevalência de 60% de HVE e uma maior fração de ejeção em repouso, mas não no
pico do exercício, quando comparados aos controles.
Ao diagnóstico, anormalidades de enchimento diastólico em repouso com disfunção
sistólica ao esforço já estão presentes. Fazio e colaboradores (7) avaliando 26 pacientes
acromegálicos com doença ativa através de ecocardiograma com Doppler e cintilografia
miocárdica, mostraram que em repouso a fração de ejeção foi normal e a taxa de
enchimento diastólico foi significativamente menor quando comparados aos controles, com
diminuição da fração de ejeção ao exercício no grupo dos acromegálicos. Em 73% dos
acromegálicos, a fração de ejeção aumentou menos de 5% ou diminuiu durante o exercício
físico. Neste grupo de pacientes, duração de doença, baseada no início das características
clínicas, variou de 1 a 20 anos.
Bruch e colaboradores (67) utilizando análise de Doppler tecidual e índice Tei (índice de
performance miocárdica) através de ecocardiograma, demonstraram significante disfunção
diastólica no grupo de pacientes com doença ativa, quando comparados aos controles e aos
pacientes acromegálicos com doença controlada.
2.2.5 - Quadro Clínico
O diagnóstico da acromegalia é geralmente realizado cerca de oito a dez anos após o
início dos sinais e sintomas, em função do caráter insidioso e da falta de conhecimento da
doença por parte da população. Desse modo, a fase precoce da cardiomiopatia acromegálica
caracterizada por uma síndrome hipercinética com aumento do débito cardíaco, raramente é
diagnosticada. Nesse momento, a maioria dos pacientes acromegálicos, são assintomáticos.
Subseqüentemente, em uma fase intermediária, à época do diagnóstico, hipertrofia
miocárdica torna-se evidente, com deterioração da função diastólica em repouso, podendo
os pacientes permanecerem assintomáticos em repouso. Dispnéia ao esforço está
freqüentemente presente, refletindo diminuição da função sistólica e limitação de reserva
funcional (7). Caso não ocorra diagnóstico em tempo hábil e/ou tratamento efetivo, ocorre
deterioração da função sistólica e diastólica e subsequente desenvolvimento de
insuficiência cardíaca congestiva. Nesta fase tardia, ocorre diminuição do débito cardíaco e
da contratilidade, com dispnéia em repouso (67).
Doença arterial coronariana e anormalidades do ritmo cardíaco podem ocorrer em
qualquer fase da cardiomiopatia acromegálica.
2.2.6 - Diagnóstico
Vários exames complementares estão atualmente disponíveis para o diagnóstico da
cardiomiopatia acromegálica:
1. Radiografia de tórax e eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações: métodos
inicialmente utilizados para detectar aumento de área cardíaca, entretanto perderam
impacto após a introdução do ecocardiograma. Porém o ECG continua sendo
utilizado para avaliar anormalidades do ritmo cardíaco;
2. Ecocardiograma: o ecocardiograma bidimensional com Doppler, método não
invasivo, de custo moderado e boa reprodutibilidade é o mais amplamente utilizado
(68). É um bom método para avaliar hipertrofia ventricular, função cardíaca e
doença valvar. Tem como desvantagem o fato de ser operador dependente;
3. Cintilografia de perfusão: método utilizado para avaliar o grau de isquemia
cardíaca;
4. Angiografia miocárdica com radionuclídeo: método que avalia a função cardíaca
durante a sístole e a diástole em repouso e ao exercício máximo, com a vantagem de
ser operador independente;
5. Angiografia coronária: método utilizado quando o diagnóstico de doença arterial
coronariana é incerto e não pode ser excluído através de testes não invasivos;
6. Ressonância magnética cardíaca: método que permite avaliar a função e a
anatomia cardíaca, com maior reprodutibilidade para avaliação da massa ventricular
esquerda. Também avalia a extensão da fibrose miocárdica. Entretanto, este método
não se encontra amplamente disponível no Brasil;
7. Holter- ECG 24 horas: método utilizado para detectar anormalidades do ritmo
cardíaco.
2.2.7 - Tratamento
O tratamento fundamenta-se no controle da acromegalia em si, da cardiomiopatia
acromegálica e das co-morbidades associadas.
Atualmente dispomos de várias opções terapêuticas para a acromegalia, conforme
citado anteriormente, as quais devem ser empregadas visando o controle da doença, ou seja,
supressão nos níveis de GH e de IGF-I. Este controle pode resultar em reversão da
morbidade e da mortalidade na acromegalia, especialmente no que diz respeito às
alterações cardiovasculares, inclusive com significante redução da massa VE e melhora do
desempenho cardíaco (6, 58, 69).
Algumas evidências sugerem que a cardiomiopatia acromegálica possa ser revertida,
pelo menos em parte com o tratamento da acromegalia. Na maioria dos estudos, o
medicamento mais utilizado é um análogo da somatostatina, em função de sua maior
eficácia em diminuir os níveis de GH e de IGF-I. Além disso, biópsia miocárdica de
pacientes submetidos à cirurgia cardíaca demonstrou que quatro dos cinco receptores da
somatostatina (SSTR 1, 2, 4 e 5) são co-expressos no coração. Miócitos cardíacos
expressam apenas os subtipos 1 e 2, enquanto os fibroblastos expressam todos os demais,
sugerindo possível ação local deste medicamento (70).
A função ventricular esquerda é mais preservada em pacientes jovens com curta duração
de doença, apesar da resposta ventricular esquerda ao exercício já ser reduzida quando
comparada aos controles (71). Por outro lado, reversão incompleta das alterações
cardiovasculares poderia ser explicada por curtos períodos de tratamento, idade avançada,
além de longo tempo de duração de doença.
Colao e colaboradores (58) mostraram que pacientes acromegálicos com doença
controlada após 12 meses de tratamento com análogos da somatostatina de longa ação,
normalizaram massa VE em 100% dos pacientes com menos de 40 anos e em 50% dos
pacientes com mais de 40 anos. Além disso, fração de ejeção aumentou durante o pico de
exercício em 80% dos pacientes com menos de 40 anos e em 50% dos pacientes com mais
de 40 anos. Neste mesmo estudo, a duração de doença foi diretamente correlacionada com
índice de massa VE, indicando que diagnóstico precoce e tratamento efetivo são essenciais
para reversão da cardiomiopatia acromegálica.
Em um outro estudo, avaliando os efeitos cardiovasculares do octreotide LAR® em
pacientes acromegálicos submetidos à realização de ecocardiograma com Doppler e
cintilografia miocárdica, 60% dos pacientes obtiveram controle da doença em seis meses de
tratamento e a supressão sustentada dos níveis de IGF-I foi acompanhada de uma
significativa diminuição da massa VE em todos os pacientes já aos três meses de
tratamento, com recuperação da HVE em seis dos onze pacientes avaliados (56).
Viana e colaboradores (72), comparando pacientes acromegálicos a controles saudáveis
observaram que após o tratamento da acromegalia, houve melhora significativa do índice
de massa ventricular esquerda, espessamento relativo da parede ventricular esquerda,
velocidade do pico transmitral proto/telediastólico e tempo de relaxamento isovolumétrico,
sugerindo que o tratamento da acromegalia é acompanhado de melhora das anormalidades
morfológicas e da função diastólica.
Um estudo que realizou cateterismo cardíaco antes e após três meses de tratamento com
análogos da somatostatina de curta duração, mostrou melhora dos parâmetros
hemodinâmicos em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (73).
Desse modo, tratando a acromegalia estamos agindo na história natural da
cardiomiopatia acromegálica. Porém, no estágio final da doença torna-se necessário
tratamento específico para insuficiência cardíaca, se a mesma estiver presente. De modo
semelhante, o tratamento específico de co-morbidades tais como hipertensão arterial e/ou
diabetes mellitus é imprescindível para um melhor prognóstico da doença.
3 - Objetivos
3.1 - Objetivo Primário:
• Avaliar os fatores determinantes de HVE em pacientes com acromegalia.
3.2 - Objetivo Secundário:
• Avaliar as alterações morfofuncionais do excesso crônico dos níveis de GH e de
IGF-I sobre o coração.
4 - Pacientes e Métodos
4.1 - Aspecto Ético
O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital
Universitário Clementino Fraga Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro
(HUCFF/UFRJ) (anexo 1).
Todos os pacientes foram esclarecidos em relação aos objetivos do trabalho e aos
procedimentos a que seriam submetidos e assinaram o termo de consentimento livre e
esclarecido (anexo 2).
4.2 - Pacientes
No período de março a dezembro de 2003 foram selecionados 40 pacientes provenientes
do ambulatório de pesquisa em acromegalia do Serviço de Endocrinologia do
HUCFF/UFRJ. Destes, 20 pacientes com diagnóstico recente e virgens de tratamento com
octreotide e 20 pacientes com diagnóstico antigo, já tratados com octreotide SC. No 1º
grupo, analisamos os níveis séricos de GH basal e de IGF-I à época da realização do
ecocardiograma com Doppler e no 2º grupo a média dos níveis séricos de GH e de IGF-I no
último ano de tratamento.
4.3 - Critérios de Inclusão e Exclusão
4.3.1 – Critérios de Inclusão
• Indivíduos de ambos os sexos pertencentes a qualquer faixa etária ou raça;
• Diagnóstico de acromegalia estabelecido por níveis séricos elevados de GH,
ausência de supressão adequada dos seus níveis para menor que 1 ng/mL após 75
gramas de glicose e níveis séricos elevados de IGF-I para idade e sexo. A
identificação do adenoma foi realizada por exames de imagem (RM ou TC de sela
túrcica). Nos casos de pacientes submetidos ao tratamento cirúrgico, o diagnóstico
de acromegalia também se baseou no exame imunohistoquímico;
• Obtenção do termo de consentimento livre e esclarecido por escrito.
4.3.2 – Critérios de Exclusão
• Indivíduos com história de não adesão a protocolos médicos;
• Não assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido.
4.4 – Desenho do Estudo
Este foi um estudo prospectivo e transversal onde todos os pacientes que preencheram
os critérios de inclusão foram submetidos à realização de ecocardiograma com Doppler, por
um único investigador de forma cega para todas as variáveis analisadas descritas a seguir:
4.5 – Variáveis Analisadas
4.5.1 – Variáveis Clínicas
As variáveis clínicas analisadas são mostradas abaixo e foram colhidas da ficha clínica,
a qual é preenchida rotineiramente no ambulatório de pesquisa em acromegalia (anexo 3):
• Idade;
• Sexo;
• Duração presumida de doença – definida pelo intervalo entre o início do
crescimento de extemidades e/ou desfiguração facial estimada por fotos e entrevista
até o diagnóstico;
• Hipertensão arterial – definida pela pressão sistólica ≥ 140 mmHg e/ou pressão
diastólica ≥ 90 mmHg (74);
• Intolerância à glicose/diabetes mellitus – intolerância à glicose foi definida pela
glicemia de 2 horas no TOTG ≥ 140 mg/dl e < 200 mg/dl; diabetes mellitus foi
definido pela glicemia de jejum ≥ 126 mg/dl em duas ocasiões ou ≥ 200 mg/dl no
TOTG (75);
• Pacientes virgens ou não de tratamento com octreotide.
4.5.2 – Variáveis Hormonais
4.5.2.1 – Dosagem de GH
As amostras foram coletadas pela manhã, estando o paciente em jejum de 12 horas e
realizadas no laboratório de hormônios e rotina do HUCFF/UFRJ. O método utilizado foi
Quimioluminescência (kit comercial da DPC-Diagnostic Products Corporation, Los
Angeles, CA, com o analizador IMMULITE). A sensibilidade do método é de 0,01 ng/mL
(0,026 mU/l). O coeficiente de variação inter e intra-ensaio é de 6,2% e 6,5%,
respectivamente.
Consideramos “normal” níveis séricos de GH randômico inferiores a 2,5 ng/mL.
4.5.2.2 - Dosagem de IGF-I
As amostras foram coletadas pela manhã, estando o paciente em jejum de 4 horas e
realizadas no laboratório Diagnósticos da América. O método utilizado foi
Imunorradiométrico com extração das proteínas carreadoras com etanol (kit comercial da
DSL-Diagnostic Systems Labaratories, Inc., Webster, TX). A sensibilidade do método é de
0,80 ng/mL. O coeficiente de variação inter-ensaio é de 8,2%, 1,5% e 3,7% para baixo,
médio e alto ponto da curva padrão. O coeficiente de variação intra-ensaio é de 3,4%, 3,0%
e 1,5% para baixo, médio e alto ponto da curva padrão.
Os valores de referência são mostrados no anexo 4.
Utilizamos a %IGF-I (porcentagem de incremento acima do valor superior da
normalidade do IGF-I) para análise, já que o IGF-I apresenta distintos valores em diferentes
décadas.
4.6 – Ecocardiograma com Doppler
O ecocardiograma bidimensional com Doppler modo M foi realizado por um único
investigador, utilizando aparelho Apogee 800 plus ATL com transdutor 3,5 mHz, durante 3
a 5 ciclos cardíacos consecutivos .
Foram analisadas as seguintes medidas: aorta (Ao), átrio esquerdo (AE), septo
interventricular (SIV), parede posterior (PP), diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo
(VEd), diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo (VEs), fração de ejeção (FE), tempo de
relaxamento isovolumétrico (TRIV), velocidade da onda E mitral (onda E), velocidade da
onda A mitral (onda A), relação das ondas E e A mitral (relação E/A), tempo de
desaceleração mitral (TDM).
O cálculo da massa VE foi realizado através da fórmula de Devereux – massa VE = 1,04
[(SIV + VEd + PP)3 – (VEd)3] – 14g. O critério para diagnóstico de HVE foi baseado no
índice de massa de VE, que é calculado pela massa de VE dividida pela superfície
corpórea. Foi considerado HVE o valor ≥135g/m2 em homens e ≥110g/m2 em mulheres
(76).
O diagnóstico de déficit de relaxamento foi baseado no TRIV maior que 90ms, TDM
maior que 220ms e/ou relação E/A menor que 1. Dilatação ventricular esquerda foi
confirmada por VEd maior que 5,7cm e/ou VEs maior que 4,0cm (77). Ectasia de aorta foi
caracterizada por um diâmetro maior que 3,8cm. Disfunção ventricular esquerda foi
confirmada através de avaliação subjetiva ao ecocardiograma bidimensional (78).
4.7 - Análise Estatística
A análise estatística foi desenvolvida através do SPSS (versão 11.0). Análises uni e
multivariada (regressão logística) foram realizadas para identificar fatores determinantes de
HVE, sendo idade, sexo, duração de doença, hipertensão arterial, intolerância à
glicose/diabetes mellitus, pacientes virgens ou não de tratamento com octreotide, nível
sérico de GH e da %IGF-I, as variáveis analisadas. Utilizamos o teste Kolmogorov-
Smirnov para testar a distribuição das variáveis. As variáveis numéricas de distribuição
normal (idade, duração de doença, %IGF-I) foram mostradas como média e desvio padrão e
analisadas através do teste T de Student. A variável numérica de distribuição anormal (GH)
foi mostrada como mediana e analisada através do teste de Mann-Whitney. As variáveis
categóricas (sexo, intolerância à glicose/diabetes mellitus, hipertensão arterial, pacientes
virgens ou não de tratamento com octreotide) foram analisadas através do teste Qui-
quadrado ou exato de Fisher. Posteriormente, as variáveis selecionadas foram avaliadas por
regressão logística. A curva ROC foi utilizada para determinar o melhor ponto de corte da
%IGF-I para predição de HVE. Com este ponto de corte, a variável %IGF-I foi
dicotomizada e possibilitou a criação de um escore, cuja pontuação foi determinada pelo
coeficiente de regressão logística.
As alterações morfofuncionais cardíacas foram avaliados em uma análise descritiva.
O nível de significância estatístico aceito foi de 5% (p<0,05).
5 - Resultados
5.1 - Características Gerais da Casuística e Prevalência de Hipertrofia Ventricular
Esquerda (Análise Univariada)
As características gerais dos 40 pacientes com acromegalia e dos grupos com HVE
(n=23) e sem HVE (n=17) são mostradas nas tabelas 3 e 4 e detalhadas no anexo 5.
Os pacientes com HVE foram mais idosos (49±11 x 41±11 anos, p=0,031),
apresentaram maior prevalência de hipertensão arterial (65,2% x 23,5%, p=0,009) e
maiores níveis da %IGF-I (269,7±148 x 156,1±40%, p=0,002). As variáveis GH e duração
de doença não apresentaram significância estatística no nosso grupo (p=0,44 e p=0,845,
respectivamente).
Na população estudada encontramos 7 (17,5%) pacientes intolerantes, 11 (27,5%)
diabéticos e 19 (47,5%) hipertensos.
Dos 40 pacientes avaliados, 23 (57,5%) apresentaram HVE (figura 1). Destes, 8 (34,7%)
eram normotensos.
Tabela 3. Características da População (Variáveis Numéricas)
Legenda: HVE - Hipertrofia ventricular esquerda; %IGF-I - Porcentagem de incremento
acima do valor superior da normalidade do IGF-I; (*) - Variável descrita como mediana e
utilizado o teste de Mann-Whitney.
Tabela 4. Características da População (Variáveis Categóricas)
Geral Com HVE Sem HVE p OR IC (95%)
n=40 n=23 n=17
Sexo Feminino 26 (65%) 14 (60,9%) 12 (70,5%) 0,52 1,5 0,4 a 5,9
Intolerante/DM 18 (45%) 12 (52,1%) 6 (35,2%) 0,29 2 0,5 a 7,2
HA 19 (47,5%) 15 (65,2%) 4 (23,5%) 0,009 6 1,5 a 25
Virgens de
octreotide
20 (50%) 12 (52,1%) 8 (47%) 0,75 1,2 0,35 a 4,3
Legenda: HVE - Hipertrofia ventricular esquerda; OR - Odds ratio; IC (95%) - Intervalo
de confiança de 95%; DM - Diabetes mellitus; HA - Hipertensão arterial.
Geral Com HVE Sem HVE P
Idade (anos) 45±11 49±11 41±11 0,031
GH (ng/mL) * 7,42 12,2 4,6 0,44
% IGF-I 221,4±128 269,7±148 156,1±40 0,002
Duração de doença (meses) 101±61 99,6±67 103,6±55 0,845
Figura 1. Imagem bidimensional de ecocardiografia transtorácica de hipertrofia
ventricular esquerda. A linha tracejada destaca o espessamento da parede ventricular
esquerda.
5.2 – Fatores Determinantes de Hipertrofia Ventricular Esquerda (Análise
Multivariada)
Na análise multivariada, a variável idade perdeu significância estatística e apenas as
variáveis hipertensão arterial e %IGF-I como variável numérica, permaneceram
significativas como fatores determinantes independentes de HVE (p=0,035 e p=0,016,
respectivamente) [tabela 5].
Tabela 5. Características das Variáveis Significativas (%IGF-I como Variável
Numérica)
β p OR IC (95%)
HA 1,7 0,035 5,7 1,1 a 29
%IGF-I 0,016 0,016 1,016 1,003 a 1,029
Legenda: β – Coeficiente de regressão; OR - Odds ratio; IC (95%) - Intervalo de confiança
de 95%; HA - Hipertensão arterial; %IGF-I - Porcentagem de incremento acima do valor
superior da normalidade do IGF-I.
5.3 – Escore de Hipertrofia Ventricular Esquerda
Para facilitar a utilização clínica destes dados e a elaboração de um escore, a variável
numérica %IGF-I foi categorizada utilizando como ponto de corte o valor de 183,4%,
determinado pela curva ROC (figura 2). Tal curva apresentou uma área de 0,793, IC de
(95%) 0,64 a 0,94 e p=0,002.
Curva ROC
1 - Especificidade
1,0,8,5,30,0
Sen
sibi
lidad
e1,0
,8
,5
,3
0,0
Figura 2. Curva ROC utilizada para categorização da variável %IGF-I.
Um novo modelo multivariado foi realizado com a inclusão da hipertensão arterial e da
%IGF-I como variável categórica, permanecendo como fatores determinantes
independentes de HVE (p=0,021 e p=0,003, respectivamente) [tabela 6]. Considerando que
os coeficientes de regressão foram semelhantes, cada uma das variáveis recebeu um ponto,
possibilitando a criação de um escore que variou de zero a dois (tabela 7, gráfico 1).
Tabela 6. Características das Variáveis Significativas (%IGF-I como
Variável Categórica)
β p OR IC (95%)
HA 2,1 0,021 8,2 1,4 a 49
%IGF-I 2,7 0,003 15 2,5 a 87
Legenda: β – Coeficiente de regressão; OR - Odds ratio; IC (95%) - Intervalo de confiança
de 95%; HA - Hipertensão arterial; %IGF-I - Porcentagem de incremento acima do valor
superior da normalidade do IGF-I.
Tabela 7. Escore de Hipertrofia Ventricular Esquerda
Escore HA/%IGF-I n HVE
0 HA (-) e %IGF-I <183,4% 11 9% (1)
1 HA (+) ou %IGF-I ≥183,4% 17 65% (11)
2 HA (+) e %IGF-I ≥183,4% 12 92% (11)
p<0,0001
Legenda: HA - Hipertensão arterial; %IGF-I - Porcentagem de incremento acima do valor
superior da normalidade do IGF-I; HVE - Hipertrofia ventricular esquerda.
5.4 – Outras Alterações Morfofuncionais Ecocardiográficas
As alterações morfofuncionais cardíacas encontradas em nossos pacientes são mostradas
na tabela 8.
Tabela 8. Alterações Morfofuncionais Cardíacas
n %
Insuficiência mitral leve 3 7,5%
Insuficiência aórtica leve 6 15%
Espessamento aórtico 6 15%
Dilatação ventricular esquerda 4 10%
Disfunção ventricular esquerda leve 1 2,5%
Disfunção ventricular esquerda grave 1 2,5%
Déficit de relaxamento 12 30%
Ectasia de aorta 11 27,5%
6 – Discussão
As complicações cardiovasculares são as principais responsáveis pelo aumento da
mortalidade na acromegalia (2, 39). Dentre as anormalidades morfológicas e funcionais da
cardiomiopatia acromegálica, a HVE é a mais característica e também a mais estudada ao
longo do tempo (7, 11, 13, 57), porém disfunção sistólica e diastólica também tem sido
descritas (7, 59, 66). A coexistência de outras anormalidades cardiovasculares e
metabólicas como hipertensão arterial, intolerância à glicose/diabetes mellitus podem
influenciar negativamente no desempenho cardíaco (13). As alterações cardíacas podem ser
revertidas, pelo menos em parte, com o tratamento efetivo capaz de suprimir o excesso
crônico dos níveis de GH e de IGF-I (56, 69, 72, 73, 79). Entretanto, nosso grupo
demonstrou em um estudo de seis meses de tratamento com octreotide LAR® em pacientes
acromegálicos, persistência das anormalidades cardíacas a despeito do tratamento, fato que
poderia ser explicado pelo curto tempo de tratamento e longa duração de doença (80).
Assim, diagnosticar precocemente e otimizar o controle tanto da acromegalia quanto de
suas complicações é necessário para diminuir o risco cardiovascular e a mortalidade nestes
pacientes (1, 4).
A prevalência de alterações do metabolismo glicídico em nossa casuística foi 45%, sendo
17,5% de intolerantes à glicose e 27,5% de diabéticos. Isto está de acordo com outras séries
nacionais, cuja prevalência varia entre 23 a 69% (17, 44, 45). Quanto à presença de
hipertensão arterial, encontramos uma prevalência de 47,5%, de acordo com a literatura,
que oscila entre 18 e 60% em um estudo que compilou algumas séries (43).
A prevalência de HVE na população estudada foi de 57,5%, sendo que a da literatura é
bastante variável, situando-se em cerca de 25 a 100% (6, 12, 13, 41, 42). Tal variação é
devido às diferentes características das populações estudadas, como idade, duração de
doença, presença ou não de hipertensão arterial e/ou intolerância à glicose/diabetes
mellitus.
Dentre os fatores determinantes de HVE avaliados pela análise univariada, somente
idade, hipertensão arterial e %IGF-I foram significativos. Porém, na análise multivariada, a
idade perdeu significância e apenas hipertensão arterial e %IGF-I apresentaram importância
estatística significativa como determinantes de HVE. Quanto às demais variáveis (sexo,
duração de doença, intolerância à glicose/DM, pacientes virgens ou não de tratamento com
octreotide, nível sérico de GH) não encontramos correlação significativa para o
desenvolvimento de HVE.
Ao contrário dos nossos resultados, alguns estudos na literatura mostram que a idade dos
pacientes pode apresentar significante impacto no desempenho morfológico e funcional do
coração. Colao e colaboradores (58) mostraram relação entre o índice de massa VE e a
idade, ou seja, no subgrupo de pacientes acima de 40 anos de idade, o índice de massa VE
foi maior. Neste estudo, somente foram incluídos pacientes com idade inferior a 60 anos
sem hipertensão arterial, hipertireoidismo ou diabetes mellitus. Na nossa casuística, a idade
na análise univariada também foi uma variável significativa, entretanto na análise
multivariada perdeu significado estatístico, muito provavelmente em função das
características da população estudada, dentre elas a presença de hipertensão arterial. Em se
tratando de função cardíaca, pacientes acromegálicos com mais de 40 anos apresentam
menor FE ao exercício, comparados aos controles (71).
Um outro ponto também a ser considerado é a relação entre a duração de doença e o
desenvolvimento de HVE. Colao e colaboradores (66) mostraram maior índice de massa
VE em pacientes acromegálicos comparados aos controles, especialmente os que
apresentaram duração de doença superior a cinco anos. Por outro lado, já é descrito que
pacientes acromegálicos mesmo os de curta duração de doença (inferior a cinco anos) já
apresentam aumento da massa VE (59), não mostrando relação entre duração de doença e
desenvolvimento de HVE, conforme ocorreu em nossa casuística.
Intolerância à glicose e diabetes mellitus apresentam um papel relevante na função
cardíaca em pacientes acromegálicos. Em um estudo, Colao e colaboradores (13)
mostraram menor relação E/A e menor FE em pacientes diabéticos comparados aos de
tolerância normal à glicose. Entretanto, índice de massa VE foi similar entre pacientes com
tolerância normal à glicose, intolerantes ou diabéticos. De forma semelhante, nosso estudo
não foi capaz de demonstrar nenhuma relação significativa entre anormalidade de
tolerância à glicose/diabetes mellitus e HVE.
Um ponto importante a ser levado em consideração e não esperado por nós é o fato de
somente a %IGF-I e não os níveis séricos de GH ter apresentado relação com HVE, uma
vez que o IGF-I reflete a produção do GH. De fato, estudos na literatura têm indicado
relação direta entre os níveis de GH e função ventricular esquerda (56, 62). Em
concordância com Swearing e colaboradores (1), mas em discordância com Ayuk e
colaboradores (2), nosso estudo mostrou a importância da redução dos valores de IGF-I.
Assim, é fundamental a preservação da morfologia e função ventricular esquerda, uma vez
que a normalização do IGF-I é justificada neste primeiro estudo para reduzir o risco de
mortalidade para a da população de base. Do mesmo modo, em um recente estudo,
Biermasz e colaboradores (81) demonstraram o papel do IGF-I na sobrevida de pacientes
acromegálicos, com um risco relativo de 4,8 para o aumento de IGF-I em oposição às suas
concentrações normais para idade e sexo.
Apesar dos efeitos deletérios da hipertensão arterial na morfologia cardíaca, a análise
multivariada revelou que acromegalia não controlada a partir de altos valores da %IGF-I
também apresenta efeitos cardiovasculares independente da coexistência de hipertensão
arterial, sugerindo a existência de uma cardiomiopatia acromegálica específica. Desse
modo, ambos os fatores hipertensão arterial e %IGF-I relacionaram-se com o aumento do
índice de massa VE e conseqüentemente com HVE. Nosso estudo ainda mostrou que a
prevalência de HVE em normotensos foi de 34,7% . De fato, outros estudos também
mostram resultados semelhantes aos nossos no que diz respeito à hipertensão arterial como
fator contribuinte, porém dispensável para a ocorrência de HVE na acromegalia (6, 7, 40).
Assim, nesta população estudada foi possível a criação de um escore de HVE altamente
significativo (p<0,0001), variando de zero a dois, de acordo com as variáveis hipertensão
arterial e %IGF-I. O dado mais relevante deste estudo é que pacientes acromegálicos não
controlados cuja %IGF-I foi maior ou igual a 183,4% associado a hipertensão arterial
apresentaram elevada prevalência de HVE, comparado aos pacientes acromegálicos cuja
%IGF-I foi menor que 183,4% e não hipertensos. Nossos resultados demonstram que se a
hipertensão arterial estiver presente e se a %IGF-I for maior ou igual a 183,4%, a
prevalência de HVE é de 92% (escore dois) e ao contrário, se nenhum destes parâmetros
estiver presente, a prevalência é de 9% (escore zero). Ao passo que a presença de
hipertensão arterial ou %IGF-I for maior ou igual a 183,4%, a prevalência é de 65% (escore
um).
Desse modo, nosso estudo sugere que otimizar o controle tanto da acromegalia quanto
de suas complicações, especialmente a hipertensão arterial é provavelmente necessário para
diminuir a morbi-mortalidade cardiovascular nestes pacientes.
Nosso estudo ainda mostrou uma prevalência de 37,5% de anormalidades das válvulas
mitral e aórtica, sendo 7,5% de insuficiência mitral leve, 15% de insuficiência aórtica leve e
15% de espessamento aórtico. Com relação a ectasia de aorta, encontramos uma
prevalência de 27,5% nos pacientes estudados. Colao e colaboradores (62) mostraram uma
prevalência de 26% de insuficiência mitral leve, 31% de insuficiência aórtica leve a
moderada e 12% de espessamento aórtico em pacientes com acromegalia ativa. A
prevalência de ectasia de aorta neste estudo foi de 9%. Em um outro estudo controlado
avaliando 40 pacientes com acromegalia, qualquer doença valvar foi encontrada em 50%
dos pacientes, com insuficiência aórtica ocorrendo em 30% e insuficiência mitral em 35%
dos casos (42). A diferença entre os resultados encontrados por nós e os descritos na
literatura muito provavelmente se deve às diferentes características da população estudada,
como idade e duração de doença. Apesar de nossa casuística apresentar idade semelhante, a
duração de doença foi maior no estudo acima citado. Entretanto, sabemos que, para este
tipo de avaliação o ideal seria um grupo controle, o que não foi realizado, já que não era
nosso objetivo inicial.
7 – Conclusões
• Hipertensão arterial e %IGF-I foram importantes fatores determinantes
independentes para o desenvolvimento de HVE.
• A prevalência de HVE está de acordo com a literatura. Com relação às demais
alterações morfofuncionais cardíacas, encontramos um maior percentual de ectasia
de aorta e uma menor freqüência de doença valvar em relação aos dados publicados.
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TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Projeto de Pesquisa: Alterações Cardiovasculares na Acromegalia
Eu,......................................................................................., ........anos, concordo em participar do projeto de pesquisa, dissertação de mestrado da Dra. Alessandra Ferri Casini sob a orientação da Prof. Dra. Mônica R. Gadelha e do Dr. Sérgio Salles Xavier, que tem por objetivo avaliar as alterações cardiovasculares causadas pela acromegalia pré e pós tratamento com octreotide (medicamento utilizado para tratamento da acromegalia). Minha participação foi solicitada uma vez que tenho acromegalia. Procedimento a ser seguido: Pacientes com diagnóstico de acromegalia e que nunca usaram o octreotide: será realizado um teste de tolerância a este medicamento com uma injeção subcutânea em dose única no abdômen, que pode causar discreta dor no local da aplicação, cólica abdominal, flatulência ou diarréia. Pacientes com diagnóstico de acromegalia e que já usam o octreotide não precisarão ser submetidos ao teste de tolerância a este medicamento. Haverá coleta de sangue para dosagem do hormônio de crescimento (GH) e da somatomedina C (IGF-I) a cada 3 meses durante 1 ano. Estes exames são importantes, pois verificam se o paciente está com a acromegalia controlada. Para avaliação do sistema cardiovascular serão realizados 2 exames chamados de ecocardiograma e ecodoppler de carótidas e vertebrais a cada seis meses durante 1 ano. Estes exames serão realizados através de um aparelho chamado transdutor sobre a região torácica e cervical do paciente, imagens serão transmitidas para um vídeo e analisadas pelo médico, não sendo necessário nenhum preparo prévio do paciente. Estes exames são seguros e serão realizados pelo Dr. Sérgio Salles Xavier, cardiologista experiente, demorando menos de uma hora. Riscos e desconfortos: estes exames são de realização extremamente simples, não causando nenhum risco ou grande desconforto ao paciente. Benefícios: alterações do sistema cardiovascular (aumento da parede do coração e dos vasos sanguíneos) estão freqüentemente presentes nos pacientes com acromegalia. Os exames que serão realizados permitirão saber se o paciente tem ou não doença cardiovascular, indicando a absoluta necessidade de tratamento rigoroso da acromegalia, ou seja, doses do octreotide que mantenham o GH menor do que 2,5 ng/mL e o IGF-I normal para idade e sexo do paciente. Com isso estaremos evitando o agravamento da doença cardiovascular. Custos: não haverá custos para os pacientes participantes do projeto. Sigilo: toda informação contida no meu prontuário do HUCFF não será fornecida a pessoas não envolvidas neste projeto de pesquisa sem o meu consentimento. Meu nome jamais será utilizado em trabalhos científicos ou apresentações, ficando assegurado o anonimato de minha identidade. Liberdade do paciente: a participação neste projeto de pesquisa é voluntária e não receberei nenhuma remuneração. Eu poderei me recusar a participar ou me retirar do projeto em qualquer momento sem penalidades ou suspensão do meu acompanhamento médico.
Consentimento pós-esclarecimento: declaro que o Dr.................................................. me esclareceu sobre todos os itens acima. Eu livremente concordo em participar deste projeto de pesquisa e declaro que recebi uma cópia deste documento. Caso eu necessite de qualquer informação adicional sobre a minha participação neste projeto, poderei contactar a Dra. Alessandra Ferri Casini (fone: 21-98395884) ou a Dra. Mônica R. Gadelha (fone: 21-98581600 e 25622748). ............................................................................................................ Voluntário (nome, assinatura e data) ............................................................................................................ Pesquisador responsável (nome, assinatura e data) .. ..........................................................................................................
Testemunha (nome, assinatura e data)
9.3 - Anexo 3 – Ficha Clínica
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO FACULDADE DE MEDICINA – HUCFF - SERVIÇO DE ENDOCRINOLOGIA
SOMATOTROPINOMAS
IDENTIFICAÇÃO: Data:___/___/___
Nome: _____________________________Sexo: M ( ) F ( )Prontuário: __________________
Etnia: Branco ( ) Não-branco ( )Data de nascimento: ___/___/___Ocupação: _____________ Endereço: ________________________________________Cidade / Estado: _____________ CEP: _______________________ Telefone: ________________________
DADOS PRÉ-TRATAMENTO I – INFORMAÇÕES CLÍNICAS: Data do diagnóstico laboratorial: ___/___/___Diagnóstico suspeitado por (pessoa): ______ Motivo: ______ Início das manifestações clínicas há ______ anos Aos ______ anos de idade Em ___/___ RESUMO DA HISTÓRIA:
QUEIXAS:(*Classificar conforme:ausente → ∅; leve →→→→ 1;moderada →→→→ 2; grave →→→→ 3;Incapacitante →→→→4) S/N Tempo de
evolução / Observações
S/N Tempo de evolução /
Observações Cefaléia* Artralgia* (local) Alt. campo visual Parestesia* (local) Poliúria / Polidipsia ↑ de extremidades Fadiga Prognatismo Tonteira ortostática Dor em ATM Constipação recente Alt. Voz Sonolência ↓ libido Ganho ponderal Infertilidade Perda ponderal Descarga papilar ↑ sudorese* Atraso puberal Acne / oleosidade Irreg. Menstrual Edema Dificuldade
amamentar
Roncos noturnos Outros PATOLOGIAS ASSOCIADAS / TEMPO DE EVOLUÇÃO: Pigmentação muco-cut Nefrolitíase ICC Tireoidopatia Úlcera péptica Insulinoma DM tipo ___ Neoplasias Tumor testicular Gastrinoma IOG Outros Schwan melanoc psam Lipoma Dislipidemia Cirurgias Lesão mamária Mixoma Apnéia do sono
Cardiopatia isquêmica HAS Osteoporose Sd. Compressiva Obesidade Polipose colon USO PROLONGADO DE MEDICAMENTOS: ( ) Sim ( ) Não Nome Genérico
Dose Indicação Tempo de uso
Nome Genérico
Dose Indicação Tempo de uso
HISTÓRIA FISIOLÓGICA: Menarca ____ anos Catamênios regulares ( ) irregulares ( ) Amenorréia ( ) Oligomenorréia ( ) Uso de ACO: ( ) Não ( ) Sim ______________________________________ (Nome / tempo de uso) Gesta ____ Para ____ AE ____ AP ____ Ano de nascimento do filho mais novo _____ Menopausa ____ anos ( ) Cirúrgica ( ) Natural HISTÓRIA FAMILIAR / GRAU DE PARENTESCO: Cardiopatia Adenoma hipofisário Ca pulmão peq céls DM Carcinóide Ca pulmão não-peq céls HAS Hiperparatireoidismo Tu gastroenteropancreático Tireoidopatia Ca mama Nefrolitíase Ca colorretal Hematológico Lipoma Adenoma adrenocortical Outros
HISTÓRIA SOCIAL:
Etilismo: Não ( ) Social ( ) Sim ( ) Tabagismo: Não ( ) Sim ( ) _____ maços/ano EXAME FÍSICO: Peso: ____ Kg Altura: ____ m IMC: ____ Kg/m2 FC: ____ bpm PA: ___x___ (�); ___x___ (�); ___x___ (�) mmHg ECTOSCOPIA: ( ) � partes moles ( ) � extremidades ( ) edema ( ) hiperidrose ( ) letargia ( ) bradipsiquismo ( ) prostração PELE: ( ) hipertricose ( ) acantose nigricans ( ) lipoma ____ (número) ( ) skin tags ____ (número) ( ) Nevus azul ( ) mixoma cutâneo ( ) spotted skin pigmentation ( ) lesões despigmentadas ( ) efélides ( ) angiofibroma ( ) lentigo ( ) schwanoma melanocítico cutâneo CABEÇA:
( ) � nariz ( )� lábios ( )� do pregueamento facial e frontal ( ) protusão da fronte ( ) prognatismo ( ) diastema ( ) macroglossia TIREÓIDE: ( ) normal ( ) � difuso ( ) � LD ( ) � LE ____ vezes; Mobilidade: ( ) normal ( ) �; ( ) indolor ( ) dor à palpação Consistência: ( ) macia ( ) elástica ( ) firme ( ) pétrea; Superfície: ( ) lisa ( ) irregular ( ) bocelada Nodulações: ( ) não ( ) sim (descrever): ______________________; Linfadenomegalia: ( ) não ( ) sim MAMAS: Dor: ( ) não ( ) sim ( ) nodulações _______________; Galactorréia: ( ) não ( ) sim ( ) unilateral ( ) bilateral ( ) espontânea ( ) à expressão GENITÁLIA: Pêlos pubianos Tanner _____; Testículo D ____ cm3; Testículo E ____ cm3 ( ) firmes ( ) amolecidos; Pênis ____x____ cm ACV: ( ) RCR ( ) RCI ( ) B3 ( ) B4; Sopros: ( ) não ( ) sim _________________________ AR: ( ) MVUA ( ) � bil ( ) �HTD ( ) � HTE; ( ) s/ RA ( ) roncos ( ) sibilos ( ) esparsos ( ) difusos ( ) localizados ____________________ ABDOME: ( ) flácido ( ) distendido; ( ) indolor ( ) doloroso (local)___________________________________________; Peristalse ( ) + ( ) ∅ VMG: ( ) não ( ) sim _______________________; Traube: ( ) maciço ( ) timpânico; Massas: ( ) não ( ) sim ________________________ MM: Edema: ( ) não ( ) sim _____________________; No sapatos: Atual ______ Passado _______ No anular D: Atual ______ Passado ______ NEURO/ OSTEOARTICULAR: Parestesia: ( ) não ( ) sim ______________________________; Paresia: ( ) não ( ) sim ________________________________ Dor: ( ) não ( ) sim ____________________________________; Tinnel: ( ) + ( ) ∅; Phalen: ( ) + ( ) ∅ EXAMES LABORATORIAIS: (apenas o último pré-tratamento) Data: ____/____/____
Unidade VR Método Laboratório Data Glicose HbA1c Frutosamina Colesterol Total Triglicerídeos HDL LDL PCR-t Lp(a) Homocisteína Uréia Creatinina Na K Ca PO4 Ca Ur P ur Densidade Ur GH IGF-I PRL TSH T4L Cortisol LH FSH E2 Testosterona Tot
TTOG: ____/____/____ GH Glicose Método Basal 30´ 60´ 90´ 120´
ANÁLISE FUNCIONAL: ____/____/____ Glic Cort/ITT GH/ITT TSH/TRH GH/TRH PRL/TRH LH/LHRH FSH/LHRH Basal 15´ 30´ 60´ 90´ 120´ VR/Unid
ECOCARDIOGRAMA: Data: ____/____/____ Medida VR Medida VR AD FE Espessura musc VE:
( ) ↑ ( ) ↓ ( ) normal AE Índ perf mioc VD Fç sist global e segm: VD Ind perf mioc VE Fç diast: ( ) ↓ ( ) normal SIV Tpo relax isovol Válvulas: PP Rel EA Pericárdio: VEs Tpo acel mitral Doppler: VEd DOPPLER DE CARÓTIDAS: Data: ____/____/____ Velocidade do pico diastólico: ____________________________________________________________________________ Espessura média da íntima: ____________________________________________________________________________ Placa de ateroma: ( ) ausente ( ) presente ____________________________________________________________________________ CAMPIMETRIA VISUAL: Data: ____/____/____ Confrontação: ( ) normal ( ) H.bitemp ( ) H.binasal ( ) H.Temp.dir ( ) H.Temp.esq ( ) H.Nasal dir ( ) H.Nasal esq ( ) Q. Temp dir sup ( ) Q. Temp dir inf ( ) Q. Nasal dir sup ( ) Q. Nasal dir inf ( ) Q. Temp esq sup ( ) Q. Temp esq inf ( ) Q. Nasal esq sup ( ) Q. Nasal esq inf Data: ____/____/____ Computadorizada: ( ) normal ( ) H.bitemp ( ) H.binasal ( ) H.Temp.dir ( ) H.Temp.esq ( ) H.Nasal dir ( ) H.Nasal esq ( ) Q. Temp dir sup ( ) Q. Temp dir inf ( ) Q. Nasal dir sup ( ) Q. Nasal dir inf ( ) Q. Temp esq sup ( ) Q. Temp esq inf ( ) Q. Nasal esq sup ( ) Q. Nasal esq inf EXAMES NEURORADIOLÓGICOS:
CLASSIFICAÇÃO DE HARDY MODIFICADA Grau I Microadenoma Grau II Macroadenoma com ou sem
expansão supra-selar Grau III Evidência de destruição óssea
ou invasão p/ s. esf e/ou cavernoso
Data: ____/____/____ ( ) TC ( ) RNM Grau: _____ (vide classificação)
Grau IV Invasão p/ SNC, extracraniana, c/ ou s/ metástase à distância
Transcrever resultados de RNM e/ou TC de sela túrcica. Caracterizar expansão conforme: ∅ expansão; supra-selar; compressão de quiasma; compressão III ventrículo; s. esfenoidal; um s. cavernoso; ambos s. cavernosos RNM – Data: ____/____/____ Dimensão: ____ x ____ x ____
TC – Data: ____/____/____ Dimensão: ____ x ____ x ____
ULTRASSONOGRAFIA ABDOMINAL: Data: ___/___/___ S/N Colelitíase Lama biliar Dilatação vias bil intra/extra hep
TRATAMENTO
1) Cirúrgico:
Data Via (TE x TC) Local Material colhido (S/N) Complicações
EXAME HISTOPATOLÓGICO: Microscopia óptica: ( ) Cromófobo ( ) Basófilo ( ) Acidófilo/eosinófilo ( ) Misto ( ) S/ material ( ) S/ resultado ( ) Normal Imunohistoquímica: GH FSH Sub unidade α ACTH LH PRL TSH
Laudo histopatológico: Data: ___/___/___ No do bloco: _______/____ Conclusão: __________________________________________________________________ Data: ___/___/___ No do bloco: _______/____ Conclusão: __________________________________________________________________ Data: ___/___/___ No do bloco: _______/____ Conclusão: __________________________________________________________________
2) Radioterápico: Entre ____/____/____ e ____/____/_____ Dose: ____________________________________ (CGy / rads / sessões)
Indicação: ______________________________________________________ Quem indicou: _____________________________________ Local: ____________________________________________
3) Medicamentoso: (colocar dose das medicações na época em que o exame foi COLHIDO)
Padronização das abreviaturas: BRC (bromoergocriptina); CAB (cabergolina); SC (Sandostatin) ; IM (Sandostatin LAR)
Data Octr Ag DA GH V
R Unidade Método
Lab IGF-I VR
Unidade Método
Lab Prl VR
Unidade Método
Lab
DADOS PÓS-TRATAMENTO
EXAMES LABORATORIAIS / HORMÔNIOS: (colocar dose das medicações na época em que o exame foi COLHIDO)
Data LT4 Cort T4L
VR Mét Lab TSH
VR Mét Lab Cort
VR Mét Lab
DADOS PÓS-TRATAMENTO EXAMES LABORATORIAIS / HORMÔNIOS: (colocar dose das medicações na época em que o exame foi COLHIDO)
Data Reposição
Horm. Sexuais
E2/Testo VR
Mét Lab FSH VR
Mét Lab LH VR
Mét Lab
EXAMES LABORATORIAIS / GERAL: (colocar dose das medicações na época em que o exame foi COLHIDO) Data G CT Tg HDL LDL Hb
A1c VR
Fruto VR
PCR-t Lp(a) Homocisteína
Hipog orais
Insulina Hipolipemiantes
DADOS CLÍNICOS EVOLUTIVOS: * Classificar conforme: ausente → ∅ ; leve→→→→ 1 ; moderada →→→→ 2 ; grave →→→→ 3 ; incapacitante →→→→ 4 Data Peso PA Anel Sapato Cefaléia* Sd túnel
carpo* Sudorese* Osteoartralgia* Anti-
hipertensivos
EXAMES LABORATORIAIS ESPECÍFICOS: TOTG-GH
Data→→→→
GH Glic VR Mét GH Glic VR Mét GH Glic VR Mét Basal
ITT-Cortisol
Data→→→→
Cort Glic VR Mét Cort Glic VR Mét Cort Glic VR Mét Basal 30´ 60´ 90´ 120´ ITT-GH
Data→→→→
GH Glic VR Mét GH Glic VR Mét GH Glic VR Mét Basal 30´ 60´ 90´ 120´ Teste agudo de GH: Data GH basal GH 2h após Octreotide VR Método
ECOCARDIOGRAMA:
Data AD
AE
VD
SIV PP
VEs VEd FE
Índ perf mioc VD
Índ perf mioc VE
TRIV Rel E/A TDM
HVE
Data Fç sist global e segm Função diastólica Válvulas Pericárdio Doppler
DOPPLER DE CARÓTIDAS:
Data Velocidade de pico diastólico Espessura média da íntima Placa de ateroma
COLONOSCOPIA:
Data Conclusão
ULTRASSONOGRAFIA ABDOMINAL: (S/N) Data Colelitíase Lama biliar Dilatação de vias biliares intra/extra-hepáticas CAMPIMETRIA VISUAL: Data: ____/____/____ Confrontação: ( ) normal ( ) H.bitemp ( ) H.binasal ( ) H.Temp.dir ( ) H.Temp.esq ( ) H.Nasal dir ( ) H.Nasal esq ( ) Q. Temp dir sup ( ) Q. Temp dir inf ( ) Q. Nasal dir sup ( ) Q. Nasal dir inf ( ) Q. Temp esq sup ( ) Q. Temp esq inf ( ) Q. Nasal esq sup ( ) Q. Nasal esq inf _________________________________________________________________________ Data: ____/____/____ Computadorizada: ( ) normal ( ) H.bitemp ( ) H.binasal ( ) H.Temp.dir ( ) H.Temp.esq ( ) H.Nasal dir ( ) H.Nasal esq ( ) Q. Temp dir sup ( ) Q. Temp dir inf ( ) Q. Nasal dir sup ( ) Q. Nasal dir inf ( ) Q. Temp esq sup ( ) Q. Temp esq inf ( ) Q. Nasal esq sup ( ) Q. Nasal esq inf __________________________________________________________________________
EXAMES NEURORADIOLÓGICOS: Transcrever resultados de RNM e/ou TC de sela túrcica. Caracterizar expansão conforme: ∅ expansão; supra-selar; compressão de quiasma; compressão III ventrículo; s. esfenoidal; um s. cavernoso; ambos s. cavernosos Data: ___/___/___ TC ( ) RNM ( ) Dimensão: ____ x ____ x ____ _______________________________________ ____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
Data: ___/___/___ TC ( ) RNM ( ) Dimensão: ____ x ____ x ____ _______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
Data: ___/___/___ TC ( ) RNM ( ) Dimensão: ____ x ____ x ____ ___________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
Data: ___/___/___ TC ( ) RNM ( ) Dimensão: ____ x ____ x ____ _______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
Data: ___/___/___ TC ( ) RNM ( ) Dimensão: ____ x ____ x ____ ___________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
Data: ___/___/___ TC ( ) RNM ( ) Dimensão: ____ x ____ x ____ _______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
9.4 - Anexo 4 – Valores de Referência do IGF-I (ng/mL)
Idade (anos) Masculino Feminino
18 a 20 197 – 956 193 – 575
20 a 23 215 – 628 110 – 521
23 a 25 169 – 591 129 – 480
25 a 30 119 – 476 96 – 502
30 a 40 100 – 494 130 – 354
40 a 50 101 – 303 101 – 303
50 a 70 78 - 258 78 – 258
Legenda: (- ) - Sem informação; (*) - Duração presumida de doença: intervalo entre o
início do crescimento de extremidades e/ou desfiguração facial estimado por fotos e
entrevista até o diagnóstico; V - Pacientes virgens de tratamento com octreotide IM ou SC;
Pc Sexo Idade (anos)
HA Int./DM Duração de doença* (meses)
TTO Cirurgia e/ou Radioterapia
GH (ng/ml)
IGF-I (%) #
1 F 38 S S 122 V N 19,0 162,0 2 M 62 S N 50 V C 36,0 300,4 3 F 37 N N 26 V N 132,7 181,0 4 F 42 N Int. 65 V C 10,3 171,2 5 F 32 N N 143 T C + R 21,9 125,5 6 F 48 S N 62 V N 38,5 185,8 7 F 45 S Int. 96 V C 4,2 144,7 8 M 52 S N 120 T C 4,6 203,9 9 F 51 N N - T C 3,3 162,0 10 F 39 N N 72 V N 52,6 102,4 11 F 47 S S 148 T C + R 1,1 156,5 12 M 36 N S 140 T C 21,3 209,5 13 F 34 N N 45 T C 1,7 90,4 14 F 42 S Int. 136 T C 2,3 174,9 15 F 69 S S 55 T C 1,0 394,5 16 M 39 N S 57 T C 44,2 301,6 17 M 46 S N 37 V C 10,3 202,9 18 M 45 N N 190 T C 3,9 220,6 19 F 43 N N 122 T C + R 5,1 244,2 20 F 54 N Int. 37 T C + R 4,1 197,6 21 F 42 N N 125 T C + R 2,3 244,8 22 F 55 S Int. 54 T C 3,6 50,3 23 F 30 N N 173 T C 5,2 177,0 24 M 60 N S 162 V C 2,4 193,0 25 F 25 N N 42 V C 139,0 151,3 26 M 27 N Int. 85 T C 3,7 94,7 27 M 52 N N 222 T C + R 1,4 78,6 28 F 48 S N 90 T C 2,1 197,3 29 M 39 S N 127 V C 112,0 136,8 30 M 71 S S 198 T C 12,2 351,3 31 F 60 S S 294 V C 0,5 148,4 32 M 31 N N 19 V C 29,1 428,7 33 M 46 S N 57 V N 13,5 478,8 34 F 58 S S 45 V N 29,0 250,7 35 F 29 N Int. 105 T C 42,7 342,0 36 F 63 N N 117 V C 3,3 95,7 37 F 57 S S 117 V N 25,8 286,8 38 F 55 S N 48 V C 8,24 744,9 39 M 34 N N 11 V N 6,6 191,4 40 F 41 S S 133 V N 33,6 283,8
T - Pacientes tratados anteriormente com octreotide SC; (#) - Porcentagem de incremento
acima do valor superior da normalidade do IGF-I; HA - Hipertensão arterial; Int. -
Intolerância à glicose; DM – Diabetes mellitus; S - Sim; N - Não; C - Cirurgia; R-
Radioterapia.
9.6 - Anexo 6 – Parâmetros Ecocardiográficos
Pc Ao
(cm) VEd (cm)
VEs (cm)
FE (%)
SIV (cm)
PP (cm)
Massa VE (g)
I M (g/m2)
E (cm/s)
A (cm/s)
Rel. E/A
TDM (ms)
TRIV (ms)
1 3,1 5,1 3,1 89 0,9 0,9 189,7 104,2 89 80 1,11 176 86 2 2,3 8,9 7,3 36 1,2 1,3 793,6 419,8 68 106 0,64 280 130
3 3,0 5,1 3,1 70 0,8 0,8 160,8 95,7 54 42 1,28 172 94
4 3,1 5,0 3,1 67 0,9 0,9 183,0 90,0 79 42 1,88 213 98
5 2,7 4,5 2,9 66 0,9 0,9 151,2 84,0 57 49 1,16 213 94
6 3,3 5,4 3,3 69 0,9 0,9 210,3 116,4 80 66 1,21 190 90
7 3,2 5,5 3,5 65 1,1 1,1 287,8 151,4 66 50 1,32 213 82
8 3,8 4,9 3,0 69 1,1 1,0 220,4 121,0 112 96 1,16 205 98
9 3,0 5,0 3,3 63 0,9 0,8 168,7 92,9 51 65 0,78 240 100
10 3,4 5,2 3,3 67 1,0 0,9 211,6 109,1 91 57 1,59 160 90
11 2,9 4,7 3,0 66 0,9 0,9 164,4 78,9 58 66 0,87 200 100
12 4,1 6,2 4,3 58 1,0 1,0 311,5 141,6 49 43 1,13 230 98
13 2,7 4,6 3,1 60 0,8 0,8 132,6 87,7 77 41 1,87 190 90
14 3,0 4,1 2,6 65 0,8 0,8 106,8 67,1 68 65 1,04 209 94
15 2,8 4,3 2,5 72 1,3 1,2 230,2 131,4 72 107 0,67 307 110
16 3,8 5,0 3,0 - 1,2 1,2 277,4 136,6 67 41 1,63 225 94
17 3,5 5,5 3,5 65 1,1 1,1 287,8 142,6 87 73 1,19 160 90
18 3,9 4,6 3,0 63 1,1 1,0 197,5 98,7 64 40 1,60 246 100
19 3,5 5,5 3,5 63 1,0 1,0 251,7 110,8 85 46 1,84 220 86
20 3,1 4,8 3,0 67 1,1 1,1 227,8 139,0 58 56 1,03 213 94
21 3,3 5,2 2,7 79 1,0 1,0 227,9 116,2 81 47 1,72 196 90
22 4,0 5,0 2,9 73 1,1 1,0 228,2 135,2 38 40 0,95 233 153
23 2,7 4,9 2,9 73 1,0 0,9 190,6 104,0 84 45 1,86 205 80
24 3,6 4,0 2,7 62 1,1 1,1 167,2 96,0 53 71 0,74 274 135
25 3,4 4,8 3,4 60 0,8 0,8 144,0 78,4 63 33 1,90 220 90
26 3,7 6,1 4,2 58 0,9 0,9 262,7 122,9 69 31 2,20 170 80
27 3,8 5,4 3,4 66 1,1 1,0 260,9 141,2 56 35 1,60 180 80
28 3,1 5,2 3,4 63 0,9 0,9 196,4 111,8 67 39 1,71 150 80
29 3,9 5,8 4,1 56 1,3 1,2 377,6 162,0 58 50 1,16 188 98
30 4,3 5,4 3,6 63 1,3 1,3 354,7 163,4 89 113 0,78 282 102
31 3,7 5,2 3,0 70 1,0 0,9 211,9 133,2 54 63 0,85 270 114
32 2,5 5,4 3,5 67 1,2 1,2 315,7 148,8 63 57 1,10 197 86
33 3,2 5,1 3,4 63 1,2 1,2 286,7 147,0 41 48 0,85 200 114
34 3,4 5,3 3,1 68 1,0 1,0 235,8 135,4 51 89 0,57 303 119
35 3,1 5,3 3,1 72 1,0 0,9 219,3 114,7 78 36 2,16 160 80
36 3,1 5,1 3,7 53 0,8 0,8 160,8 94,5 98 64 1,53 230 98
37 2,8 4,8 3,0 68 1,3 1,3 292,4 162,3 83 76 1,09 233 98
38 3,1 4,9 2,8 74 1,3 1,3 302,3 184,2 60 38 1,57 216 104
39 3,1 5,0 2,9 - 0,9 0,9 182,9 99,4 94 57 1,64 188 82
40 4,1 5,4 3,0 75 1,4 1,4 395,6 207,0 63 55 1,14 254 127
Legenda: Ao - Aorta; VEd - Volume diastólico do ventrículo esquerdo; VEs - Volume
sistólico do ventrículo esquerdo; SIV - Septo interventricular; PP - Parede posterior; Massa
VE - Massa ventricular esquerda; FE - Fração de ejeção; I M - Índice de massa VE; E -
Velocidade da onda E mitral (Onda E); A - Velocidade da onda A mitral (Onda A); Relação
E/A - Relação das ondas E e A mitral; TDM - Tempo de desaceleração mitral; TRIV -
Tempo de relaxamento isovolumétrico; (-) - Sem informação.
9.7.2 - Efeito de 6 meses de Tratamento com Octreotide LAR® na Função Cardiovascular em Pacientes
Acromegálicos