Dokumentnamn:

Akuta komplikationer till leversjukdom

Dokumenttyp:

Vårdprogram

Utfärdande PE:

Hjärt- och medicincentrum i Östergötland (HMC) Sökord:

Leversjukdomar, hepatologi

Giltig fr o m:

2016-05-23

Utfärdande enhet:

Mag- tarmmedicinska kliniken

Målgrupp:

Läkare

Giltigt t o m:

2017-05-23

Framtagen av: (Namn, titel)

Stergios Kechagias, överläkare

Godkänd av: (Namn, titel)

Henrik Hjortswang, verksamhetschef Diarienummer: HMC-2012-492

Senast reviderat, datum: (åååå-mm-dd) 2012-12-06 2016-05-23

Reviderat av: Stergios Kechagias, överläkare Stergios Kechagias, överläkare

Godkänt revideringen: Henrik Hjortswang, verksamhetschef Henrik Hjortswang, verksamhetschef

AKUTA KOMPLIKATIONER TILL

LEVERSJUKDOM

2

INNEHÅLLSFÖRTECKNING

Levercirros

Förekomst/mortalitet 4

Klassificering i subgrupper 4

Symtom 5

Etiologi 5

Utredning vid misstanke om levercirros 6

Komplikationer till cirros 7

Behandling 7

Levertransplantation vid cirros 8

Prognos 9

Ascites

Symtom 10

Diagnos 10

Differentialdiagnoser 10

Orsaker till ascites 10

Diagnostisk laparocentes 12

Provtagning från ascites 13

Primär utredning utöver diagnostisk laparocentes 14

Behandling av ascites orsakad av portal hypertension 14

Allmänt 14

Måttlig mängd ascites 14

Stor mängd ascites 15

Refraktär ascites 15

Prognos 17

Hepatorenalt syndrom 18

Diagnostik 18

Praktiska handläggningsrutiner vid upptäckt av påtaglig stegring 19

av P-Kreatinin hos patient med känd levercirros

Behandling 19

Profylax 20

Spontan bakteriell peritonit

Symtom 21

Diagnostik 21

Behandling 21

Profylax 22

Prognos 22

Esofagusvaricer

Diagnostik 23

3

Blödande esofagusvaricer 25

Primärprofylax mot blödning 27

Portal hypertensiv gastropati 28

Antrala vaskulära ektasier 28

TIPS

Indikationer 29

Kontraindikationer 29

Prognos 29

Leverencefalopati

Gradering 30

Patogenes 31

Diagnostik och differentialdiagnoser 31

Behandling - akut leverencefalopati 32

Behandling - kronisk leverencefalopati 33

Akut-på-kronisk leversvikt

Diagnos 34

Behandling 35

Prognos 36

Akut leversvikt (fulminant leversvikt)

Definition 37

Etiologi 37

Symtom och kliniska fynd 39

Differentialdiagnoser 40

Komplikationer 40

Handläggning

Vårdnivå 41

Utredning och laboratoriemässig monitorering 41

Behandling

Generell understödjande behandling 42

Specifik behandling 42

Behandling av komplikationer 43

Levertransplantation 43

Prognostiska index 44

Prognos 45

Alkoholrelaterad leversjukdom 46 Kliniska bilder 47

Behandling 48

Bilaga 1: Alkoholtabell 50

4

LEVERCIRROS

Levercirros är slutstadiet av många olika leversjukdomar. Med levercirros menas en

ombyggnad av leverparenkymet med förekomst av regenerationsnoduli omgivna av fibros.

Levercellsnekros, vaskulära förändringar och bindvävsökning är också viktiga komponenter.

Förekomst/mortalitet

Prevalensen är osäker då sjukdomen kan vara asymtomatisk eller ge okarakteristiska symtom

och dessutom med säkerhet endast kan diagnostiseras genom histologisk undersökning av

levern. På basis av äldre obduktionsstudier och mer aktuella amerikanska uppgifter om

sjukdomens prevalens uppskattas förekomsten i Sverige till 360 per 100 000 invånare. Den

registrerade mortaliteten i Sverige är ca 600 personer per år (6,7 per 100 000 invånare) men är

sannolikt underskattad (1000-1100 personer per år har angetts som mer realistiskt). Dessutom

avlider ca 400 personer årligen i hepatocellulär cancer, en tumörform som i 80 % av fallen

utgår från en cirrosomvandlad lever.

Klassificering i subgrupper

Kompenserad

Dekompenserad – förekomst av ascites, varixblödning, encefalopati, ikterus eller

återkommande bakteriella infektioner

En ofta använd indelning är den s.k. Child-Pugh klassifikationen, som även ger prognostisk

information (v. g. se underrubriken ”Prognos”)

Klassificering: grupp A = 5-6 poäng, grupp B = 7-9 poäng, grupp C = 10-15 poäng

Nackdelen med Child-Pugh klassifikationen är att den innehåller två subjektiva parametrar

(ascites, encefalopati). För att undvika detta har MELD (Model of End-stage Liver Disease)

utvecklats. Denna innehåller endast objektiva parametrar (bilirubin, PK, och kreatinin).

http://www.mdcalc.com/meld-score-model-for-end-stage-liver-disease-12-and-older/

___________________________________________________________________________________

Poäng

1 2 3

Ascites Ingen Behandlingsbar Refraktär

Encefalopati Ingen Grad 1-2 Grad 3-4

P-Albumin (g/L) > 35 28-35 < 28

P-Bilirubin (mol/L) < 35 35-51 > 51

PK (INR) < 1,7 1,7-2,3 > 2,3

Vid PBC: P-Bilirubin (mol/L) < 68 68-171 > 171

5

Även MELD har dock kritiserats pga. att kreatinin vid cirros är ett osäkert mått på

njurfunktionen

En ny klassificering, som likaledes ger en bra uppfattning om naturalförloppet och

prognostiska faktorer, har föreslagits av International Consensus Workshop of Baveno IV.

Enligt denna indelas cirros i fyra stadier:

Stadium 0: Inga esofagogastriska varicer, ingen ascites

Stadium 1: Förekomst av esofagogastriska varicer, ingen ascites

Stadium 2: Förekomst av ascites ± esofagogastriska varicer

Stadium 3: Varicer som har blött ± ascites

Ytterligare ett stadium har föreslagits (stadium 4) och betecknar tillkomst av infektion eller

njursvikt.

Stadium 0-1 benämns kompenserad cirros och stadium 2-3 dekompenserad.

Symtom

Vid manifest men kompenserad cirros är symtomen vanligtvis växlande och okarakteristiska.

Trötthet – vanligaste symtomet

Dyspepsi

Smärtor i levertrakten

Subfebrilitet – kan ses isolerat men orsakas vanligen av en bakomliggande hepatit

Ulcus ventriculi/duodeni – överrepresenterat vid cirros

Diabetes mellitus/insulinresistens – överrepresenterat vid cirros

Etiologi

Alkohol – den dominerande orsaken till levercirros i Sverige

Kroniska virala hepatiter - Hepatit B (± Hepatit D) och Hepatit C är ur ett globalt

perspektiv de viktigaste orsakerna till levercirros. WHO uppskattar att det finns ca 400

miljoner bärare av HBV i världen och av dessa riskerar ca 20 % att drabbas av

livshotande komplikationer relaterade till leversjukdomen. Drygt 170 miljoner

människor uppskattas vara kroniska bärare av HCV och upp till 1/3 av dessa kommer

att utveckla cirros.

Biliära former av cirros - orsaker härtill är primär biliär cirros (PBC), primär

skleroserande kolangit, biliär atresi, gallvägskonkrement, tumörer i gallvägarna samt

striktur efter gallvägskirurgi. Total gallvägsobstruktion måste i vuxen ålder föreligga

under 6-12 månader innan cirros utvecklas.

6

Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) – en komplikation till fettleversjukdom som

är överrepresenterad vid det metabola syndromet. Tillståndet kan utvecklas till cirros.

Sannolikt ovanlig orsak till cirros i Sverige men kan förväntas öka.

Metabola sjukdomar - inom vuxenmedicinen förekommande metabola sjukdomar

som kan ge upphov till cirros är hemokromatos, -antitrypsinbrist samt Wilsons

sjukdom

Autoimmun hepatit

Läkemedel – de vanligaste som efter längre tids intag kan ge upphov till cirros är:

methotrexat, amiodaron, och retinoider. Kroniskt terapeutiskt intag av paracetamol

kan hos individer med låga glutationförråd i levern leda till levercirros. Ur klinisk

synvinkel ter sig denna aspekt på toxiciteten av kroniskt intag av paracetamol endast

relevant att beakta bland alkoholister.

Kronisk leverstas orsakad av trombos i levervenerna, i vena cava inferior och i

sällsynta fall högersidig hjärtinsufficiens inkl. konstriktiv perikardit ("cirrhose

cardiaque") kan ge upphov till levercirros. Portatrombos ger inte upphov till cirros.

Övriga kemiska ämnen - koltetraklorid, trikloretylen, trikloretan, arsenik och

karbonylnickel kan efter långvarig upprepad exposition ge upphov till cirros.

Emellertid torde med nuvarande arbetsmiljölagstiftning inte dessa ämnen utgöra ett

hälsoproblem ur leversynpukt i Sverige.

Intestinala by-pass operationer - sällsynt orsak till cirros

Kryptogen cirros

Utredning vid misstanke om levercirros

Anamnes: Hereditet, övriga sjukdomar, alkoholbruk, läkemedel, hälsokostpreparat,

utlandsvistelser, operationer, blodtransfusioner, homosexualitet, injektionsmissbruk,

tatueringar, yrkesmässig exposition för potentiella riskämnen

Status: Hepatomegali, ikterus, spider nevi, ascites, vidgade bukvener, hemorrojder,

palmarerytem, asterixis, psykiska funktioner (encefalopati).

Laboratorieprover: Hb, LPK, TPK, MCV, MCH, Na, K, Ca, kreatinin, urea, bilirubin,

ALAT, ASAT, ALP, albumin, PK, glukos, lipidstatus, proteinstatus (elfores) inkl

ceruloplasmin, HBsAg, anti-HCV, järn, transferrin, ferritin, autoantikroppar (ANA,

AMA, SMA), fosfatidyletanol (PEth)

Radiologiska undersökningar: Ultraljudsundersökning ger information om lever-och

mjältstorlek, leverekogenicitet, leverstruktur, fokala förändringar samt om

gallvägarnas utseende. Med dopplerteknik kan den portala cirkulationen och flödet i

7

levervenerna bedömas. Datortomografi kan användas som alternativ om ultraljud

p.g.a. t ex adipositas eller mycket ascites inte ger konklusiv information.

I avsaknad av kliniska eller laboratoriemässiga tecken talande för cirros kan diagnosen

levercirros inte ställas på basis av att ultraljudsundersökning påvisar en ”grov” eller

”oregelbunden” leverstruktur, därtill är ultraljudstekniken inte tillräckligt utvärderad.

Elastografi (Fibroscan®): Mätning av leverns elasticitet med ultraljudsledd

elastografi kan användas för att ge stöd för diagnosen cirros. Leverns styvhet ökar ju

mer fibros som finns. Ca 70 % av patienter med cirros har värde >17 kPa medan drygt

90 % har värde >10 kPa. Falskt förhöjda värden ses vid betydande inflammation i

levern, vid kolestas och vid leverstas (t ex högersidig hjärtsvikt). Metodens osäkerhet

för att påvisa cirros ökar således ju lägre värde som erhålls i ovanstående intervall i

synnerhet om förhållanden som kan ge falskt förhöjda värden föreligger.

Leverbiopsi: Den metod som bäst lämpar sig för att bedöma förekomst av levercirros.

Information om etiologin kan också i många fall erhållas.

Hos patienter med tecken till dekompenserad cirros, där de kliniska indicierna är tillräckligt

starka för diagnosen behöver leverbiopsi inte utföras, i synnerhet som risken för

komplikationer i samband med biopsin inte är försumbar hos dessa patienter. Man kan i dessa

fall ställa diagnosen kliniskt och få ytterligare stöd för den med ultraljudsundersökning, som

kan påvisa indirekta tecken till cirros som oregelbundet leverparenkym, ökad mjältstorlek och

förekomst av kollateralkretslopp.

OBS! Samtliga patienter med konstaterad cirros bör genomgå gastroskopi för att värdera

förekomst av esofagusvaricer (se sid 23). Ställningstagande ska också göras till om patienten

ska genomgå regelbundna screeningundersökningar med ultraljud för tidig upptäckt av

hepatocellulär cancer.

Komplikationer till cirros

De viktigaste är:

Portosystemiska varicer och komplicerande varixblödning

Ascites med komplicerande spontan bakteriell peritonit eller hepatorenalt

syndrom

Encefalopati

Splenomegali - funktionell hypersplenism och lokala besvär i form av tryck och

smärtor.

Hepatocellulär cancer

Hepatopulmonellt syndrom

Portopulmonell hypertension

Behandling

Den cirrotiska omvandlingen av levern har tidigare ansetts som irreversibel. Emellertid har

nyare studier visat att framgångsrik behandling av en leversjukdom som ger upphov till

fibrotisering ofta leder till regress av fibrosen. Således är det inte osannolikt att även cirros i

vissa fall kan gå i regress. I allmänhet är dock den enda kurativa behandlingen transplantation.

8

Hos de flesta patienter syftar behandlingen emellertid till att förhindra progress av sjukdomen

genom att behandla/eliminera utlösande faktorer och att förebygga/behandla komplikationer.

Vid alkoholcirros förbättrar alkoholabstinens väsentligt prognosen. Vid cirros till följd av

kronisk hepatit B eller C påverkar effektiv antiviral behandling gynnsamt prognosen.

Sannolikt påverkar behandling mot den bakomliggande orsaken gynnsamt prognosen även vid

kompenserad cirros till följd av autoimmun hepatit, hemokromatos och Wilsons sjukdom.

Symtomatisk behandling av komplikationerna till cirros utgör en central del av terapin. En

patient med levercirros med adekvat behandlade komplikationer kan ha en till stora delar

bibehållen livskvalitet. För behandling av encefalopati, portosystemiska varicer och ascites

med dess komplikationer hänvisas till de specifika kapitlen.

Levertransplantation vid cirros Det genomförs årligen ca 120 levertransplantationer i Sverige, varav majoriteten p.g.a. cirros.

Indikationerna för levertransplantation vid slutstadier av cirros är nu ganska väl definierade.

Allmänt sett bör denna behandling övervägas vid Child-Pugh grupp B. Under senare år har

man alltmer börjat använda MELD-score och har förslagit att MELD >15 är en rimlig cut-off

för levertransplantation. Hyponatremi, som f n inte ingår i MELD, är ytterligare en faktor som

bör föranleda ställningstagande till levertransplantation eftersom uppkomst av denna

elektrolytrubbning är förenad med dålig prognos. För dem med progressiva kolestatiska

sjukdomar, som primär biliär cirros och primär skleroserande kolangit är bilirubinnivåerna av

stort prognostiskt värde. Levertransplantation bör företas när halten inte sjunker under 100-

150 mol/L. Föreslagna indikationer och kontraindikationer för levertransplantation

sammanfattas nedan.

Biokemiska och kliniska indikationer för

levertransplantation vid kronisk leversjukdom

I. Kolestatiska leversjukdomar

A. P-Bilirubin > 100 mol/L

B. Svår klåda

C. Uttalad osteopeni

D. Recidiverande bakteriella kolangiter

II. Parenkymatösa leversjukdomar

MELD >15

III. Såväl kolestatiska som hepatocellulära

leversjukdomar

A. Recidiverande eller uttalad leverencefalopati

B. Refraktär ascites

C. Spontan bakteriell peritonit

D. Recidiverande portal hypertensiv blödning

inkl. portal hypertensiv gastropati

E. Uttalad trötthet/svaghet

F. Progressiv malnutrition

G. Hepatorenalt syndrom

H. Upptäckt av liten lokaliserad hepatocellulär

cancer

I. Portopulmonell hypertension

J. Hepatopulmonellt syndrom

Kontraindikationer för levertransplantation

MELD <15

AIDS

Extrahepatisk malignitet

Hepatisk malignitet med makrovaskulär eller

diffus infiltration

Kolangiocarcinom

Obehandlad sepsis

Avancerad kardiopulmonell sjukdom

Pågående missbruk av alkohol eller narkotika

Förhållanden som medför bristande socialt

stöd

Anatomiska orsaker som omöjliggör

transplantation t ex omfattande trombotisering

i den portala och mesenteriella cirkulationen

Intrakraniellt tryck >50 mmHg eller cerebralt

perfusionstryck <40 mmHg vid akut

leversvikt

9

Prognos

Medianöverlevnaden vid kompenserad cirros är >12 år medan den vid dekompenserad cirros

är ca 2 år. Patienter med kompenserad cirros avlider vanligen till följd av utveckling av

dekompensation eller av orsaker som inte är relaterade till leversjukdomen. Hos

dekompenserade patienter är dödsorsaken vanligen leverrelaterad. Därför bör man hos dessa

patienter tidigt ta ställning till om levertransplantation är ett behandlingsalternativ. Detta

gäller i synnerhet om behandling av komplikationerna, t ex ascites, är ineffektiv. Övergång

från kompenserad till dekompenserad cirros ses årligen hos 5-7 %.

Prognosen vid etablerad cirros förefaller väsentligen vara oberoende av etiologi men det är av

betydelse ifall den etiologiska faktorn, t ex alkohol eller virus elimineras eller avstannar.

Child-Pugh klassifikationen är ett tillfredsställande prognostiskt instrument i stora

patientmaterial men sämre när det gäller att prognostisera bland mindre patientgrupper med

resp. utan dekompensation.

Femårsöverlevnad

Child A 80 %

Child B 50 %

Child C 35 %

Ettårsöverlevnaden vid cirros klassificerad enl. den nyligen föreslagna klassifikationen är:

Stadium 0: 99 %

Stadium 1: 96, 6 %

Stadium 2: 80 %

Stadium 3: 43 % (60 % i senare studier)

Vid tillkomst av infektion eller njursvikt är ettårsöverlevnaden 33 %.

Ettårsöverlevnaden efter levertransplantation p.g.a. cirros anges till 70-90 % och 5- och 10-

årsöverlevnaden till 80 % resp. 62 %.

10

ASCITES

Ascites innebär fri vätska i bukhålan och skall alltid utredas för fastställande av

bakomliggande orsak. En noggrann utredning skall alltid företas och speciellt då tillståndet

ändrat karaktär.

Det är viktigt att komma ihåg att hos ca 15 % är orsaken till ascites inte leversjukdom.

En patient med cirros och ascitestendens kan även ha fått en nytillkommen komplikation i

form av spontan bakteriell peritonit, hepatorenalt syndrom, portavenstrombos, eller ockult

hepatocellulär cancer.

Symtom

Mindre mängd ascites ger inga symtom. Även mer betydande buksvullnad kan förbli

obemärkt i veckor till månader antingen p.g.a. smygande förlopp och/eller samtidig obesitas.

Ibland noteras trängre kläder eller ökad skärplängd.

Vid mer än 3-4 liter vätska tillstöter känsla av sträckning, dragning i flanker och ljumskar

samt vag ryggvärk. Bukväggs- eller ljumskbråck kan uppträda. Ökat buktryck av spänd

ascites kan ge dyspepsi och halsbränna, dyspné, ortopné och tachypné p.g.a. höjd diafragma

och/eller pleuravätska. Pleuravätska ses vanligen på höger sida p.g.a. läckage genom

lymfbanor i diafragma.

Smärta är ovanligt vid cirros med ascites. Om smärta förekommer skall pankreatit,

hepatocellulär cancer eller peritonit övervägas. Mer lokaliserad smärta beror vanligen på att

bukorgan drabbats, t ex stasning av levern, mjältförstoring eller kolontumör.

Diagnos

Stora mängder ascites kan i regel diagnostiseras kliniskt. När patienten ligger ned på rygg ses

oftast en utflytande buk s.k. grodbuk. Genom att be patienten vrida sig i olika kroppslägen på

britsen kan man relativt lätt vid ascites få fram en flyttbar flankdämpning. Man kan bekräfta

diagnosen genom att införa en kanyl vid platsen för flankdämpningen och aspirera. Vid

mindre mängder ascites bekräftas diagnosen med ultraljudsundersökning av buken.

Differentialdiagnoser

Expansiva processer i buken som ovarialcysta, pankreascysta, urinretention med utspänd

urinblåsa och solida tumörer. Vid plötsligt påkommen ascites kan urinvägsruptur föreligga.

Andra orsaker till distenderad buk är: obesitas, obstipation, gaser, benign organförstoring och

graviditet.

Orsaker till ascites Sammanfattas i tabellen nedan.

11

A. Portal hypertension

Prehepatisk Trombos i eller kompression av v porta

Hepatisk - ca 80 % Akut hepatit - virus, toxisk inkl. alkohol

Cirros

Levermetastaser

Autoimmun hepatit

Posthepatisk Budd-Chiari syndrom (venöst avflödeshinder från levern)

Kardiell – ca 5 % (konstriktiv perikardit, hjärtsvikt, klaffel)

Pulmonell hypertension

B. Hypoalbuminemi (sänkt kolloidosmotiskt tryck)

Njursjukdom med albuminuri (nefros)

Levercirros

Kakexi vid malignitet och svält

Proteinförlorande enteropatier

Proteinmalnutrition

C. Kronisk peritonit

Fysikalisk Strålskada

Talkgranulom

Infektion Tuberkulös peritonit

Purulent infektion

Tumör – ca 10 % Peritoneal carcinos

Mucusproducerande tumörer (pseudomyxoma peritonei)

Serosit Kollagenos

D. Lymfstas (läckage från intestinala lymfbanor eller cisterna chyli)

Kongenitala abnormaliteter (kongenital lymfangiektasi)

Trauma

Kompression/ocklusion av intestinala, peritoneala och retroperitoneala lymfbanor

E. Pankreatisk ascites (sekundärt till akut eller kronisk pankreatit)

Exsudat

Fistlar och/eller pseudocysta som kommunicerar och läcker till peritonealhålan

12

Diagnostisk laparocentes

Vid nydebuterad ascites ska alltid provtagning via laporocentes genomföras för att fastställa

den bakomliggande orsaken. Vid känd levercirros med recidiverande ascites ska man om

patienten fått några nytillkomna symtom, om än vaga, vara frikostig att skicka odlingar och

analysera LPK, helst neutrofila granulocyter (LPK-PMN), för att utesluta spontan bakteriell

peritonit.

Laparocentes kan genomföras med t ex Cystofix eller med venflon kopplad till KAD-påse. Vid

svårigheter att lokalisera ascites görs laparocentesen ultraljudslett.

Om > 3 liter ascites tappas ges omedelbart efter avslutad laparocentes albumin i. v. (v g se

”terapeutisk laparocentes” under ”Behandling”).

Risken för allvarliga komplikationer (hemoperitoneum, tarmperforation) är mycket låg

(troligen <1/1000) trots förhöjt PK-INR. Det har rapporterats att 8 av 9 patienter som får

blödningskomplikation i samband med paracentes har samtidig njursvikt. Möjligen medför

njursvikt kvalitativa trombocytdefekter. Det finns inget stöd för att profylaktiskt ge plasma

eller trombocyter innan laporocentes. I en studie uppkom inga blödningskomplikationer trots

att man inte gav blodprodukter när TPK var så lågt som 19 (54 % <50) och PK-INR så högt

som 8.7 (75 % >1.5 och 26.5 % >2.0).

13

Provtagning från ascites

A. Makroskopiskt utseende

Klargul – vanligaste utseendet vid portal hypertension

Blodtillblandad – talar för peritoneal carcinos eller blödning i en levertumör

Gråvit, grumlig – talar för infektion eller pankreatit

Mjölkaktig – chylös ascites, talar för sjukdomar i intra-abdominella lymfbanor

Mucinös – pseudomyxoma peritonei? ovarialtumör?

B. Blodkroppar

LPK – överför ca 5 mL ascites till ett EDTA-rör och blanda (vänd röret 10 ggr).

LPK > 0,5 x 109/L talar för infektion/inflammation. Om neutrofila granulocyter

(LPK-PMN) > 0,25 x 109/L anses vid portal hypertension spontan bakteriell

peritonit föreligga. Vid dominans av mononukleära celler får annan inflammation t

ex p.g.a. TBC misstänkas.

C. Bakteriologi

Allmän och anaerob odling – överför några mL ascites till blododlingsflaskor,

helst den ”gamla” typen vilka innehåller odlingsmedium. Dock kan även den

”nya” typen användas eftersom laboratoriet tillsätter odlingsmedium i efterhand.

Odling, direktmikroskopi, PCR för TBC – fyll sterila rör (u-odlingsrör) med

ascites

D. Kemisk undersökning – fyll två sterila rör och skicka till Klin kem lab. med

konsultremiss för analys av i första hand albumin och amylas.

Albumin > 25 g/L – t ex peritoneal carcinos, purulent peritonit, TBC-peritonit

< 25 g/L – t ex cirros, hjärtsvikt, leverneoplasi, nefros

Albumindifferens [plasma - ascites] - > 11 g/L talar för portal hypertension

(> 95 % sannolikhet)

Protein: Kan användas för att prognostisera. V g se profylax av hepatorenalt

syndrom och spontan bakteriell peritonit

Amylas – om påvisbart diagnostiskt för pankreatisk ascites

Triglycerider – för att avgöra om en vitaktig ascites är chylös eller pseudochylös

(rik på protein, leukocyter eller maligna celler)

E. Cytologi

Hela den tappade ascitesmängden skickas för cytologisk undersökning. Över 70 %

sensitivitet vid peritoneal carcinos. Maligna celler påvisas vanligen inte vid

hepatocellulär cancer.

14

Primär utredning utöver diagnostisk laparocentes

Ultraljud buk med dopplerundersökning av de levernära kärlen -

förstahandsundersökning som ger information om ascites, cysta, organförstoring,

tumör, trombos, m m.

Datortomografi buk – kan vara att föredra vid stora mängder ascites

Lungröntgen - påvisar komplikationer till ascites som höjda lunggränser, basala

atelektaser och pleuravätska, samt lungmetastaser, lungstas och ökad hjärtstorlek.

Differentialdiagnostiska svårigheter kan ibland uppkomma vid de tre vanligaste orsakerna

till ascites - cirros, hjärtsvikt, peritoneal retning. I en brasiliansk studie (Farrias et al.

Hepatology 2014;59:1043-51) visades att 9 av 10 patienter med ascites pga. peritoneal

sjukdom hade albumindifferens <11 g/L.

Alla patienter med cirros hade albumindifferens >11 g/L men det hade också 80 % av

patienterna med hjärtsvikt. För att skilja dessa två grupper åt var analys av S-BNP

betydligt bättre. Ett värde >364 ng/L hade sensitivitet 98 % för hjärtsvikt som orsak till

ascites (specificitet 99 %) förutsatt att P-Kreatinin var <221 µmol/L.

Behandling av ascites orsakad av portal hypertension

Riktlinjerna nedan gäller för patienter med ascites orsakad av portal hypertension. Vid

albumindifferens <11 g/L är orsaken till ascites inte portal hypertension och diuretika i regel

verkningslösa med undantag för ascites vid nefrotiskt syndrom.

Allmänt

Begränsning av saltintaget till högst 90 mmol natrium/dag, motsvarande 5,2 g salt/dag kan

påskynda eliminationen av ascites och förebygga recidiv. Vätskerestriktion (ca 1 L/dag)

rekommenderas endast de patienter som har P-Natrium < 130 mmol/L.

Behandling och förebyggande av blödning från esofagusvaricer, spontan bakteriell peritonit

och hepatorenalt syndrom (v g se specifika rubriker).

Måttlig mängd ascites

Behandlingen kan genomföras polikliniskt.

Spironolakton 50-200 mg x 1. Dosökning styrs av den kliniska effekten (se nedan) och görs

med 3-5 dagars intervall. Tillägg av furosemid 40 mg/d för varje 100 mg spironolakton per

dag ökar natriuresen och mobiliserar ascites snabbare och bör ges. Vid samtidiga perifera

ödem ska furosemid alltid ges. En viss försiktighet är dock berättigad då för kraftig diures kan

leda till prerenal njursvikt. Full effekt av kaliumsparande diuretika uppnås efter 2-4 dygn. För

att undvika njursvikt rekommenderas inte viktnedgången överstiga 0,3-0,5 kg/d hos patienter

utan perifera ödem och 0,8-1 kg hos patienter med perifera ödem. Bedömning av uppnådd

effekt kontrolleras genom vägning och klinisk undersökning. Vid tveksamhet mäts U-Na och

U-K. Effektiv behandling innebär stigande U-Na och att U-Na > U-K.

15

Användning av diuretika vid cirros är behäftad med risk för biverkningar såsom nedsatt

njurfunktion, encefalopati, elektrolyt- och syra-basrubbningar, gynekomasti och

muskelkramper. Det är därför viktigt att diuretika justeras till lägsta möjliga dos som medför

att signifikant ascites inte recidiverar och att patienten regelbundet kontrolleras.

Encefalopati kan förvärras av diuretika pga. ökad renal ammoniakproduktion till följd av

hypokalemisk alkalos och troligen också pga. direkt hämning av ureacykeln. Vid lätt

encefalopati kan behandling med diuretika fortsättas medan den vid svåra symtom måste

utsättas åtminstone tillfälligt.

Lätt hyponatremi är vanligt och behöver inte behandlas annat än med vätskerestriktion (se

ovan). Vid svårare former (P-Na < 125 mmol/L) får diuretika utsättas tillfälligt,

vätskerestriktion max 500 mL/d införas och albumininfusion övervägas.

Vid besvärande gynekomasti kan man prova att byta ut spironolakton mot amilorid (dosen bör

ej överstiga 20 mg/d), som dock har en något sämre effekt mot ascites.

Vid uttalade former av muskelkramper kan albumininfusion en gång i veckan provas om inte

dosreduktion av diuretika hjälper.

Stor mängd ascites

Tillståndet karakteriseras av så stora mängder ascites att obehaget från buken innebär

inskränkningar i dagliga aktiviteter. I regel är U-Na < 10 mmol/L men hyponatremi p.g.a.

vätskeretentionen uppträder bara hos en liten del av patienterna.

Principiellt finns det olika sätt att behandla stora mängder ascites:

Diuretika - maximalt 400 mg spironolakton och 160 mg furosemid per dag

Terapeutisk laparocentes – studier har visat att blödningsrisken är minimal vid PK <

1,7 och TPK > 50 × 109. Vid utbredda intra-abdominella sammanväxningar eller

utspänd urinblåsa rekommenderas försiktighet och ultraljudsvägledd punktion är att

föredra. För att motverka hepatorenalt syndrom och relativ hypovolemi ges

omedelbart efter avslutad laparocentes albumin i v i dosen 8 g albumin per liter tappad

ascitesvätska om tappad volym överstiger 5 L. Genom detta förfarande kan man tappa

upp till 10 liter ascites åt gången.

Randomiserade studier har visat att behandlingsprinciperna inte skiljer sig åt vad beträffar

mortaliteten. Däremot är laparocentes effektivare och behäftad med färre komplikationer.

Oberoende av vilken behandlingsstrategi man använder sig av ska patienterna ges

underhållsbehandling med spironolakton/amilorid och ev. furosemid.

Refraktär ascites

Ses hos 5-10 % av patienterna med ascites och definieras som:

16

återkommande stora mängder ascites efter laparocentes trots maximala doser av diuretika,

dvs. spironolakton 400 mg/d eller amilorid 20 mg/d samt furosemid 160 mg/d eller

biverkningar av diuretika (encefalopati, S-Kreatinin >180 µmol/L, S-Na <120 mmol/L, S-

K >6,0 mmol/L) vilka omöjliggör maximala doser

I typiska fall karakteriseras tillståndet av:

Mycket lågt U-Na

Hyponatremi (hos 50 %)

Hepatorenalt syndrom (HRS) typ II (hos 40 %)

Om U-Na är >70-80 mmol/d är det osannolikt att ascites är refraktär, utan den beror då

sannolikt på bristande compliance (för högt natriumintag). Om U-Na är <70-80 mmol/d görs

försök till ökad dos diuretika. Diuretika seponeras om U-Na är < 30 mmol/d.

Farmakologiskt alternativ som bör övervägas vid refraktär ascites är:

Tillägg av licenspreparatet midodrin (Gutron®) 7,5 mg x 3. Denna alfa-agonist har visats öka

blodtryck, urinvolym och U-Na och kan ges som tillägg till diuretika varvid diuretikaresistent

ascites möjligen kan konverteras till diuretikasensitiv.

I övrigt är tillgängliga behandlingsalternativ:

Upprepade laparocenteser med tillförsel av albumin

Furosemid i v + hyperton natriumklorid i v – hos inneliggande patienter har man visat

att man på kort sikt mer effektivt kan mobilisera ascites jämfört med upprepade

laparocenteser. Behandlingen pågick dagligen fram till tre dagar innan utskrivning och

doseringen som användes var furosemid 250-1000 mg x 2 i v samt 150 mL NaCl med

koncentrationerna 4,6 % vid P-Na <126 mmol/L, 3,5 % vid P-Na 126-135 mmol/L

och 1,4-2,4 % vid P-Na >135 mmol/L. Någon långtidsuppföljning av denna

behandling har inte rapporterats.

Transjugulär intrahepatisk portosystemisk shunt (TIPS)

Denvershunt (LeVenn shunt) kan inopereras mellan peritonealhåla och v cava superior

vid terapiresistent ascites. Tyvärr är shuntobstruktion mycket vanlig (60 % under

första året). Trombos i v cava superior samt peritonit med intestinal obstruktion är inte

helt ovanliga komplikationer. P. g. a. dessa frekventa biverkningar har metoden nu i

princip övergivits.

Terapiresistent ascites innebär en mycket dålig prognos (v g se nedan). Därför ska uppkomst

av terapiresistent ascites alltid innebära att man aktivt tar ställning till om

levertransplantation är ett rimligt alternativ för patienten. Den förväntade 1-årsöverlevnaden

17

om levertransplantation vid cirros utförs p.g.a. terapiresistent ascites är 85 % och överstiger

markant den vid konservativ behandling.

Om levertransplantation inte är möjlig får upprepade laparocenteser och tillförsel av albumin

anses vara förstahandsalternativet. TIPS betraktas som ett andrahandsalternativ och kan

aktualiseras hos de patienter som är i behov av frekventa laparocenteser (> 3 st/mån) och som

är yngre än 70 år och tidigare inte har uppvisat tecken till encefalopati eller kardiell

dysfunktion och som har P-Bilirubin < 51 mol/L och Child-Pugh score < 12. TIPS bör inte

sättas in hos patienter med hjärtsvikt (ejektionsfraktion < 55 %), Denvershunt används nu

tämligen sällan men kan bli aktuellt hos de patienter som inte är aktuella för

levertransplantation, upprepade laparocenteser eller TIPS.

Om någon av ovanstående behandlingsmetoder inte går att genomföra kan nedanstående

farmakologiska alternativ provas. De får i nuläget anses vara experimentella:

infusion av albumin 50 g/v

Klonidin APL 75 µg x 2

Prognos

Hos dem som utvecklar ascites är mortaliteten ca 60 % under följande fem år. Vid

terapiresistent ascites är prognosen betydligt sämre (medianöverlevnad 6 månader; 2-

årsöverlevnad 30 %). Behandlingen av ascites påverkar inte överlevnaden utan är rent

symtomatisk. Däremot kan komplikationer till ascitesbehandlingen försämra patientens

överlevnad.

18

HEPATORENALT SYNDROM

Hepatorenalt syndrom (HRS) är en klinisk entitet som ses bland ca 10 % av hospitaliserade

patienter med avancerad leversjukdom, leverinsufficiens och portal hypertension. Ur

patofysiologiskt perspektiv karakteriseras tillståndet av renal vasokonstriktion.

Det finns två typer av HRS:

HRS typ I: Snabb och progredierande njurfunktionsnedsättning definierad som en

fördubbling av P-Kreatinin till > 226 mol/L (2,5 mg/dL) eller en halvering av

Kreatininclearance till < 20 mL/min på mindre än två veckor. Klinisk bild som vid akut

njursvikt.

HRS typ II: Nedsatt njurfunktion med P-Kreatinin 113-226 mol/L (1,25 – 2,5 mg/dL) med

ett stabilt eller sakta progressivt förlopp. Den kliniska bilden domineras av refraktär ascites.

Mätning av endast P-Kreatinin är ett relativt dåligt mått på njurfunktionen vid levercirros

varför prevalensen av HRS sannolikt är underskattad.

Senare års data tyder på att även mindre uttalad njurfunktionsnedsättning (ökning av P-

Kreatinin med >27 mol/L eller med >50 %) är associerad med ökad mortalitet vid cirros.

Riskfaktorer för att utveckla HRS är:

Spontan bakteriell peritonit (SBP) – ca 1/3 av patienterna med SBP utvecklar HRS. Hos

1/3 av dessa är HRS reversibelt. Vid HRS typ I i samband med SBP är mortaliteten nära

100 %

Terapeutisk laparocentes utan tillförsel av plasmaexpander

Gastrointestinal blödning

Behandling med höga diuretikadoser

Diagnostik

Patienter med HRS är i regel svårt sjuka och uppvisar ofta ikterus, koagulopati, encefalopati

och/eller dåligt nutritionsstatus. Det finns inget enskilt laboratorietest som är patognomont utan

diagnostiken bygger delvis på uteslutningskriteria (hypovolemi, diuretika, läkemedelsutlöst

nefrotoxicitet ssk NSAID, sepsis). De diagnostiska kriterierna för HRS framgår av Rutan.

Vid levercirros är endast 20 % av njursviktsfallen orsakade av HRS. Betydligt vanligare är

akut tubulär nekros (42 %) och prerenal njursvikt (38 %) medan postrenal njursvikt är

ovanligt (0,3 %). Differentialdiagnostika överväganden är därför mycket viktiga.

19

Praktiska handläggningsrutiner vid upptäckt av påtaglig stegring av P-Kreatinin

hos patient med känd levercirros

Finns hållpunkter för bakteriell infektion? Intag av nefrotoxiska läkemedel? (obs!

NSAID)

Ultraljud njurar – avflödeshinder?

Seponera diuretika, NSAID och vasodilaterande farmaka t ex ACE-hämmare och

nitrater

Ge albumin 1 g/kg/d max (100 g) i v – hypovolemi? Urinanalys (volym, protein, erytrocyter, natrium, osmolalitet)

För HRS talar dessutom:

Urinvolym < 500 mL/d

U-Na < 10 mmol/L

U-Osmolalitet > P-Osmolalitet

P-Na < 130 mmol/L

Behandling

Vid HRS typ I är prognosen mycket dålig. I akuta och snabbt progredierande fall kan

farmakologisk behandling enl. nedan prövas. Övervägande bör göras innan behandlingen om

patientens leversjukdom kan förbättras eller om patienten är kandidat för levertransplantation

eftersom recidivrisken annars är mycket stor.

Diagnostiska kriterier för hepatorenalt syndrom

Cirros med ascites

P-Kreatinin >133 µmol/L

Ingen förbättring av P-Kreatinin (värden <133 µmol/L) åtminstone två

dagar efter utsättning av diuretika och tillförsel av albumin 1g/kg/d (max

100 g/d)

Frånvaro av chock

Ingen pågående eller nyligen avslutad behandling med nefrotoxiska

läkemedel

Proteinuri <500 mg/d

Hematuri < 50 erytrocyter/synfält

Normala njurar vid ultraljudsundersökning

20

Terlipressin (Glypressin®) 0,5-2,0 mg x 6 i v (starta med lägsta dosen och dubblera

dosen om P-Kreatinin inte sjunker med minst 30 % inom 3 dagar)

Albumin 1 g/kg i v första dagen. Följande dagar ges 20-40 g dagligen.

(Terapeutisk laparocentes vid stora mängder ascites)

Behandlingens längd: 5-15 dagar

Endpoint: P-Kreatinin <133 mol/L

TIPS: Tillgänglig information om effekten av TIPS vid HRS är mycket begränsad. Hos

majoriteten av patienterna sågs en tydlig förbättring av njurfunktionen med samtidig

reduktion av plasmanivåerna av renin och ADH inom 1-4 veckor. Patienter med encefalopati,

P-Bilirubin > 256 mol/L eller Child-Pugh score > 12 exkluderades. Hos 1/3 av patienterna

uppstod encefalopati, vilken dock kunde kontrolleras med laktulos hos mer än hälften.

Överlevnadssiffror efter en månad på 81 % resp. efter 6 månader på 44 % har redovisats.

Resultaten är uppmuntrade men ytterligare studier där TIPS jämförs med farmakologisk

behandling behövs.

Levertransplantation: Eftersom HRS är en funktionell njursjukdom som orsakas av den

nedsatta leverfunktionen är levertransplantation ett teoretiskt attraktivt alternativ. Studier har

visat att 3-årsöverlevnaden efter levertransplantation bland patienter med HRS är ca 60 %

jämfört med 70-80 % bland motsvarande patienter utan HRS. Nämnas bör också att 3-

årsöverlevnaden bland patienter med HRS som inte levertransplanteras är nära 0 %.

Det stora problemet är den begränsade tillgången på organ vilket medför att de flesta patienter

med HRS, i synnerhet de med typ I, kommer att avlida i väntan på transplantation.

Vid HRS typ II finns inga specifika randomiserade studier. Den kliniska bilden domineras av

refraktär ascites varför tillgängliga behandlingsalternativ frånsett levertransplantation är

återkommande terapeutiska laparocenteser eller TIPS. Studier som har jämfört dessa

behandlingar vid refraktär ascites finns men separat analys av njurfunktionen redovisas ej. I

några pilotstudier där refraktär ascites behandlats med TIPS redovisas sjunkande P-Kreatinin..

Den ovan beskrivna farmakologiska behandlingen har inte utvärderats randomiserat vid HRS

typ II men okontrollerade studier anger samma effektivitet som vid HRS typ I dvs. 39 %

uppnår behandlingsmålet avseende njurfunktionen.

Profylax

En studie har visat att risken för att utveckla HRS minskade signifikant under ett års

uppföljningstid om patienter med ascites och uttalad leverfunktionsnedsättning erhöll

norfloxacin 400 mg x 1. Även mortaliteten reducerades. Inklusionskriterierna var:

ascitesvätska med en proteinhalt < 15 g/L samt Child-Pugh score > 9 inkl. P-Bilirubin > 51

mol/L, eller P-Kreatinin > 106 mol/L, eller P-Na < 130 mmol/L.

Ytterligare en studie har visat att albumintillförsel vid spontan bakteriell peritonit signifikant

minskade njurfunktionsnedsättning och mortalitet. Doserna som användes var 1,5 g/kg vid

diagnostillfället och 1 g/kg dag 3

21

SPONTAN BAKTERIELL PERITONIT

Spontan bakteriell peritonit (SBP) definieras som en infektion i en tidigare steril

ascitesvätska utan förekomst av fokal inflammatorisk process (divertikulit, kolecystit,

pankreatit m m) som orsak till infektionen. Prevalensen av SBP bland patienter med cirros

intagna på sjukhus anges till 10-30 %. Kolonisation av ascitesvätskan av bakterier från

blodbanan anses vara den patogenetiska mekanismen. När väl bakterierna har nått

ascitesvätskan utvecklas SBP till följd av nedsatt lokalt infektionsförsvar vilket är vanligt

bland patienter med levercirros. De vanligaste orsakerna till infektionen är: E. coli,

pneumokocker och Klebsiella.

Symtom

Buksmärtor och feber är vanligast. Kräkningar, ileus, diarréer, encefalopati, gastrointestinal

blödning, njurfunktionsnedsättning, septisk chock och hypotermi kan också ses.

Diagnostik

Neutrofila granulocyter i ascites > 0,25 x 109/L anses diagnostiskt för SBP även i

frånvaro av positiv odling. Om differentialräkning av LPK inte kan genomföras får

LPK > 0,5 x 109/L anses tala för SBP. Vid blodtillblandad ascites bör man förvänta

sig en förhöjd halt av neutrofila granulocyter (LPK-PMN) och då ska man även

bestämma antalet röda blodkroppar i ascitesvätskan (EPK). Empiriskt kan man räkna

med att relationen EPK:LPK-PMN är 250:1.

Odling från ascitesvätska – utfaller positiv i 40-60 % av fallen

Blododling- mycket sällan positiv

Differentialdiagnos

Sekundär bakteriell peritonit, som påvisas hos 5-10 % av cirrospatienter med bakteriell peritonit, är

den viktigaste differentialdiagnosen. Sekundär bakteriell peritonit är sannolik (sensitivitet 67 5,

specificitet 90 %) när minst två av följande kriterier föreligger (Runyons kriterier): 1) Ascites-

glukos < 2,8 mmol/L, 2) Ascites-protein >10 g/L, Ascites-LD <3,4 µkat/L (<70 år)/<4,2 µkat/L

(>70 år).

Behandling

Cefotaxim (Claforan®) 2 g x 3 i v eller ceftriaxon (Rocephalin

®) 2 g x 1 i 5-8 dagar. Vid

nosokomialt förvärvade infektioner ses en ökad förekomst av resistenta bakterier, t ex ESBL.

I dessa fall rekommenderas samråd med infektionssspecialist. Vid förekomst av ESBL kan

exempelvis behandling med karbapenemer bli aktuell. Patienter med samhällsförvärvad SBP

utan nedsatt njurfunktion eller encefalopati kan behandlas med norfloxacin (Lexinor®) 400

mg x 2 p o i 7 dagar. Förnyad analys av LPK-PMN i ascitesvätska bör göras efter två dagars

behandling. Vid < 25 % reduktion eller vid klinisk försämring bör sekundär peritonit

misstänkas med fokus i bukorgan eller bukvägg.

22

Patienter med P-Bilirubin >68 µmol/L eller P-Kreatinin >88 µmol/L löper stor risk för att

utveckla HRS i samband med SBP. Hos dessa patienter rekommenderas därför

albumintillförsel. Doserna som ges är 1,5 g/kg vid diagnostillfället och 1 g/kg dag 3.

Profylax

Ges i form av norfloxacin till:

patienter som tillfrisknat efter en episod med SBP ges 400 mg x 1 p o. Profylax ska fortgå

livslångt, tills levertransplantation eller (i sällsynta fall) tills patienten är ascitesfri på

medikamentell behandling. Med profylax minskas återfallsfrekvensen under 1 år från 68

% till 20 %

patienter med cirros och samtidig gastrointestinal blödning ges 400 mg x 2 p o under 7

dagar. Ceftriaxon (Rocephalin®) 1 g x 1 ges till patienter med avancerad cirros dvs. minst

två av följande: ascites, ikterus, encefalopati och malnutrition.

patienter med ascitesvätska med en proteinhalt < 15 g/L samt Child-Pugh score > 9 inkl.

P-Bilirubin > 51 mol/L, eller P-Kreatinin > 106 mol/L, eller P-Na < 130 mmol/L ges

400 mg x 1 under minst ett års tid

Prognos

Efter tillfrisknande från SBP är 1-årsöverlevnaden 30-50 % och 2-årsöverlevnaden 25-30 %.

Därför ska man ta ställning till om levertransplantation är ett rimligt behandlingsalternativ.

23

ESOFAGUSVARICER

Högt portatryck leder till utveckling av rudimentära venösa kollateraler mellan de portala och

systemiska venösa systemen. Vid samtidig cirros utvecklas kollateraler som för blodet runt

levern till den systemiska cirkulationen (hepatofugala). Viktigast är det venösa plexat i

övergången mellan esofagus och ventrikel (esofagogastriska varicer), vilket dräneras in i

azygos venerna. Andra kollateraler är via en rekanaliserad navelven till bukväggen (caput

medusae), från övre hemorroidalvenen till mellersta och nedre hemorroidalvenerna

(anorektala varicer) och genom ett stort antal små vener (Retzius) som sammanbinder

retroperitonealviscera med den posteriora bukväggen.

Vid tidpunkten då cirros diagnostiseras finns esofagusvaricer hos 60 % av patienter med

dekompenserad cirros och hos 30 % med kompenserad cirros. Ungefär 7 % av patienterna

med cirros utvecklar esofagusvaricer under ett år vilket medför att ca 70 % så småningom

kommer att utveckla esofagusvaricer. Risken för första varixblödning är ca 12 % per år.

Allvarlig övre gastrointestinal blödning till följd av portahypertension utvecklas hos 30-40 %

av cirrospatienterna. Hos patienter med cirros svarar varicerblödningar för drygt hälften av

alla övre gastrointestinala blödningar. Trots en klart förbättrad tidig diagnostik av varicer och

bättre behandling av varicerblödning är fortfarande mortalitetsrisken vid varje

blödningsepisod 20 %. Risken att dö i varicerblödning är korrelerad till hög ålder och

avancerad Child-Pugh klass.

Diagnostik

Gastroskopi påvisar varicer i esofagus och ventrikeln. Samtliga patienter med verifierad eller

misstänkt cirros bör genomgå gastroskopi för att värdera förekomst av varicer. Vid frånvaro

av varicer rekommenderas gastroskopi vartannat år om leversjukdomen är aktiv eller vart

tredje år om leversjukdomen är inaktiv eller utläkt eller vid försämring av leversjukdomen.

Esofagusvaricer graderas enl nedan:

Grad I: Raka varicer vars diameter är < 5mm

Grad II: Slingriga varicer vars diameter är > 5 mm men upptar <30 % av lumen

Grad III: Slingriga varicer vars diameter är > 5 mm och upptar >30 % av lumen

Om man har tillgång till elastografi (Fibroscan®

) kan gastroskopi för screening av varicer

avstås om leverstelheten är <20 kPa och TPK är >150 x 109/L i två mätningar. Dessa

parametrar skall kontrolleras årligen och gastroskopi initieras om gränsvärdena överskrids.

Prognostiska faktorer för blödning är.

- varicernas storlek – risken för blödning från varicer grad I är ca 5 % per år medan vid stora

varicer uppskattas blödningsrisken till 30 % de närmaste två åren

- förekomst av punktformade rodnader (”cherry red spots”) eller röda stråk (”red weal

signs”). Dessa tros uppkomma pga. uttunning eller mikrocystor i kärlväggen

24

- patientens Child-Pugh-klass – ju sämre leverfunktion desto större blödningsrisk

- HVPG – mäts dock inte i klinisk rutin

25

BLÖDANDE ESOFAGUSVARICER

Misstänkt blödning

från esofagusvaricer

Vasoaktiva farmaka:

Glypressin® eller

Sandostatin® och

antibiotika

Blod, kristalloider

Ventrikelsond

Diagnostisk och

terapeutisk

endoskopi

24 h hemostas Reblödning

Fortsätt vasoaktiva

farmaka i minst 24 h

Ingen reblödning Reblödning

Sekundär profylax

Ny skopi

Fortsatt blödning

TIPS

Ev. shuntop

Stent eller

ballongtamponad

26

IVA-vård

Ventrikeltub och lavage

Vasoaktiva farmaka: I första hand terlipressin (Glypressin®

) 2 mg i v var 4:e timme

(1mg vid kroppsvikt <55 kg) eller i andra hand oktreotid (Sandostatin®) 50 g i

bolusdos följt av kontinuerligt 50 g /h (blanda 400 g i 500 mL NaCl 0.9 %; detta

ges under 8 h). Behandling fortgår i minst 24 timmar efter att blödningen upphört och

behandlats endoskopiskt.

Volymsubstitution: Sträva efter B-Hb 70-80 g/L, systoliskt BT > 80 mmHg, puls <

100/min, CVP > 2 mmHg.

Endoskopisk terapi: Skall påbörjas så fort det finns en kompetent endoskopist med

möjlighet att utföra i första hand gummibandsligatur (Histoacryl vid gastriska varicer)

eller i andra hand skleroterapi. Endoskopin bör göras under så lugna förhållanden som

möjligt och patienten ska vid större blödning vara intuberad.

Gummibandsligatur kontrollerar akut blödning bättre än skleroterapi och är behäftad

med färre biverkningar. Skleroterapi kan dessutom aggravera den portala

hypertensionen. Dock kan det vara svårare att utföra gummibandsligatur om sikten är

dålig, då denna procedur kräver större precision.

Antibiotika: Cefotaxim 1 g x 2 eller Ciprofloxacin 400 mg x 3 iv. Övergång till

ciprofloxacin peroralt kan göras efter några dagar om patientens tillstånd tillåter.

Behandling pågår i sammanlagt sju dagar.

Laktulos: Profylax mot encefalopati med Laktulos i dos så att två avföringar per dygn

erhålles; vanligen 20- 80 mL x 2. Behandling pågår i sju dagar.

Buktappning: Vid samtidig ascites görs laparocentes då detta reducerar portatrycket.

TIPS: För de patienter där inte ovanstående terapier fungerar, bör man överväga

transjugulär intrahepatisk portosystemisk shunt (TIPS) eller kirurgisk shunt. Tidig

(inom 24-72 h) TIPS ska övervägas hos patienter med Child-Pugh klass B och

pågående blödning vid endoskopin samt hos patienter med Child-Pugh klass C <14 p.

Sekundär profylax: Risk för reblödning inom två år är ca 60 % varför sekundär

profylax är indicerad. Efter 2-3 dagar görs ny skopi och den endoskopiska terapin

fortgår med 3-5 veckors intervall tills obliteration av varicerna uppnås. Därefter görs

skopi efter 3, 6 och 12 månader. Om varicerna inte recidiverat görs därefter skopi

årligen. Gummibandsligaturbehandling är förenat med färre komplikationer jämfört

med skleroterapi samt kräver färre behandlingar och är därför den endoskopiska

behandling som rekommenderas i första hand. Kombinationen av endoskopisk

behandling och farmakologisk behandling är bättre än att bara använda den ena

metoden. Propranolol ges därför tills vidare enl. riktlinjerna för primär profylax.

27

Primärprofylax mot blödning

Vid förekomst av esofagusvaricer grad I utan röda fläckar och cirros Child A kan man avstå

från insättande av farmakologisk profylaktisk behandling. Gastroskopi genomförs varje år

om leversjukdomen är aktiv eller vartannat år om leversjukdomen är inaktiv eller utläkt för

att värdera ev. progress och indikation för insättande av profylaktisk behandling.

Primärprofylax ges till alla patienter med varicer grad II-III eller vid varicer grad I med röda

fläckar (vid cirros Child B-C till samtliga oberoende av varicernas storlek eller utseende).

Propranolol (Inderal®): Minskar risken för blödning från ca 30 % till ca 15 % över en

medianuppföljningstid på två år. NNT för att förhindra ett dödsfall är 16. Man ger

först en testdos á 10 mg till kvällen och ökar successivt till den dos som ger en

pulsreduktion med 25 % utan att hjärtfrekvensen blir lägre än 55/min och det

systoliska blodtrycket sjunker under 90 mmHg. Högre doser än 320 mg/d

rekommenderas inte. Dygnsdosen fördelas på två tillfällen.

För de patienter som inte tolererar propranolol rekommenderas endoskopisk

gummibandsligatur med 3-5 veckors intervall till dess varicerna är eradikerade. Därefter

görs kontrollskopier efter 6 och 12 månader och därefter årligen. Endoskopisk

gummibandsligatur som primärprofylax kan vara ett alternativ till oselektiv -blockad vid

varicer grad II-III med röda fläckar och eller cirros Child B-C.

Senare års studier visar att gummibandsligatur är lika bra som oselektiv -blockad. Emellertid

är metoden behäftad med fler biverkningar och dessutom är den dyrare och måste upprepas

med regelbundna intervall varför oselektiv -blockad får anses vara förstahandsmetoden för

primärprofylax. Att kombinera ligering med oselektiv -blockad har inte visats ha bättre

primärprofylaktisk effekt än att bara ge behandling med oselektiv -blockad.

Under senare år har man uppmärksammat att behandling med betablockerare kan vara riskfyllt vid

avancerad cirros, särskilt om patienten har refraktär ascites. Beslutet att sätta ut betablockerare är

svårt, eftersom kombinationsbehandling är effektivare än ligaturbehandling ensamt. Det finns inga

data på hur blödningsrisken påverkas av eventuell utsättning. Ett rimligt sätt att hantera situationen

är att fortsätta med betablockerare även om patienten har refraktär ascites, med noggrann

monitorering av blodtryck, kreatinin och P-Natrium och sätta ut betablockerare om patienten

utvecklar systoliskt blodtryck <90 mmHg, hyponatremi (<130 mmol/L) eller stigande kreatinin. Om

dessa avvikelser orsakas av ett tillstånd som kan behandlas framgångsrikt (t.ex. SBP, blödning) kan

man överväga att återinsätta behandlingen försiktigt.

I en studie har man visat att karvedilol (Kredex®) har bättre primärprofylaktisk effekt mot

blödning jämfört med upprepade gummibandsligeringar. Dosen som användes var 6,25 mg x

1 första veckan och därefter 12,5 mg x 1. Detta talar ytterligare för att medicinsk behandling

bör väljas i första hand. Karvedilol minskar även den intrahepatiska resistensen och sänker

HVPG mer än propranolol. Doser >25 mg/d ger ingen ytterligare sänkning av HVPG.

Karvedilol kan således användas som alternativ till propranolol.

Det är visat att oselektiv -blockad inte förebygger uppkomst av esofagusvaricer vid cirros.

28

PORTAL HYPERTENSIV GASTROPATI

Portal hypertensiv gastropati (PHG) kan påvisas hos upp till 80 % av patienter med portal

hypertension. Prevalensen förefaller vara högre hos patienter med mer avancerad

leversjukdom och hos dem som tidigare behandlats för esofagusvaricer. Diagnosen är

endoskopisk - mosaikliknande mönster i ventrikeln med eller utan röda fläckar. Liknande

endoskopiska förändringar kan påvisas i andra delar av mag-tarmkanalen. Förändringarna

misstolkas ofta som gastrit men syrahämmande läkemedel är verkningslösa. Histologiskt ses

dilaterade kapillärer och små vener i mukosa och submukosa utan inflammation.

Det har uppskattats att upp till 30 % av patienterna utvecklar signifikant blödning, oftast dem

med mer avancerad leversjukdom och röda fläckar endoskopiskt.

Eftersom PHG är nära associerad med portal hypertension kan det förväntas att reduktion av

det portala trycket har positiv effekt. Behandling med propranolol har visats minska risken för

recidiv av såväl akut som kronisk blodförust (Lo et al. Gastrointest ndosc 2001;53:579-84).

Andrahandsalternativet är TIPS som också har visats ha positiv effekt (Mezawa et al. Am J

Gastroenterol 2001;96:1155-9) och tredjehandsalternativet är levertransplantation.

ANTRALA VASKULÄRA EKTASIER

Gastric antral vascular ectasia (GAVE) kan ge upphov till såväl akut som kronisk blödning

och ses endoskopiskt som röda fläckar eller märken i varierande storlek. I typiska fall radierar

förändringarna linjärt mot pylorus (”watermelon stomach”) men atypiskt fläckigt mönster är

inte ovanligt liksom förändringar i corpus ventriculi. GAVE kan förekomma även utan

leversjukdom och portal hypertension. Prevalensen vid cirros uppskattas till 5 %.

Reduktion av det portala trycket är utan effekt för att reducera blödning från GAVE. Däremot

förbättras tillståndet efter levertransplantation vilket talar för att leverdysfunktion bidrar till

patofysiologin.

Endoskopisk behandling minkar blodförlusten vid GAVE. Denna kan utföras med

argonplasmakoakulation (APC) eller laserkoagulation med Nd:YAG.Även om det finns

rapporter om att en eller ett fåtal behandlingar kan vara tillfyllest behövs i regel

behandlingarna upprepas med regelbundna intervall eftersom blödningen tenderar att

recidivera. Laserkoagulation har fördelen att den kan appliceras över ett större område av

venrikeln per session jämfört med APC. Även radiofrekvensablation har visats vara effektivt

och kan behandla större områden av slemhinnan jämfört med APC. Endoskopisk

gummibandsligatur har cckså använts och i vissa studier visat vara mer effektivt än APC.

Vid otillfredsställande effekt av endoskopisk behandling kan resektion av antrum bli aktuell.

Kirurgi kan dock vara vansklig att genomföra vid portal hypertension, i synnerhet om

kollateraler har utvecklats. Levertransplantation har visats ha positiv effekt vid GAVE och

pågående blödning från GAVE kan vara en indikation för transplantation om patienten i

övrigt är lämplig för detta ingrepp.

29

TIPS

Vid anläggande av TIPS (transvenös intrahepatisk portosystemisk shunt) går man in med en

kateter i v. jugularis och för katetern via v. cava in i en leverven. Man forcerar sedan katetern

genom leverparenkymet till en grövre portagren i levern. Därefter träs ett rörformat

expanderbart metallnät in i den konstgjorda förbindelsen mellan porta- och cavasystemet och

dilateras med ballong till en diameter som medför en minskning av portatrycket. Vid

varixblödningar eftersträvar man HVPG <12 mmHg och vid refraktär ascites <6 mmHg.

Indikationer

Etablerade indikationer för anläggande av TIPS är refraktär ascites och eller blödande

esofagusvaricer. TIPS har också använts vid Budd-Chiaris syndrom, portaventrombos,

hepatorenalt syndrom, svårkontrollerad hydrothorax och hepatopulmonellt syndrom. För

dessa indikationer finns dock f n inga kontrollerade studier.

Kontraindikationer

För att TIPS ska tolereras måste leverfunktionen och hjärtfunktionen vara tillräckligt goda.

Riktlinjer för leverfunktionen är följande habituella (dvs. innan akut dekompensation) värden:

P-Bilirubin <50 µmol/L, Child-Pugh <12-13 poäng och MELD <16. Dessutom ska patienten

tidigare inte ha haft encefalopati >grad 2. Lämpligen görs också DT buk innan för att utesluta

trombos i v. porta, v. mesenterica superior eller v. lienalis vilket kan försvåra insättande av

TIPS. Vad beträffar hjärtfunktionen så bör ejektionsfraktionen överstiga 45 % och trycket i

lungkretsloppet vara <45 mmHg. Ej heller bör diastolisk dysfunktion föreligga dvs. kvoten

E/A vid ekokardiografi ska vara >1.

Övriga kontraindikationer: multiorgansvikt, hepatocellulär cancer, levermetastaser,

polycystisk lever, portaventrombos med kavernom, gallvägsdilatation, pulmonell

hypertension, okontrollerad sepsis.

Prognos

Procedurassocierad mortalitet uppges till 1,2 %. Ca 90 % av stentarna fungerar efter ett år.

Ocklusion orsakas oftast av tekniskt betingad malplacering. Ca 20 % av patienterna utvecklar

encefalopati inom ett år. Oftast kan denna behandlas adekvat farmakologiskt. Kontroll av

funktionen kan göras med Duplex (tidigast efter 2 v) eller DT-angiografi men dessa metoder

har relativt dålig sensitivitet för att upptäcka dysfunktion. Vid stark misstanke om TIPS-

dysfunktion rekommenderas TIPS-angiografi.

30

LEVERENCEFALOPATI

Definition och förekomst

Leverencefalopati indelas i tre typer:

Typ A – orsakas av akut leversvikt

Typ B – orsakas företrädesvis av portosystemisk shuntning

Typ C – orsakas av cirros

De kliniska manifestationerna är i princip identiska för typ B och C medan typ A har distinkta

karakteristika varav de viktigaste är associationen till ökat intrakraniellt tryck och risk för

inklämning.

Vid den akuta formen förekommer varierande grader av medvetandepåverkan. Vidare har

många patienter en karakteristisk lukt, foetor hepaticus, vilken antas bero på en ökad mängd

svavelhaltiga nedbrytningsprodukter (merkaptaner) i utandningsluften. Hyperventilation kan

förekomma och orsaken till denna är oklar.

Kronisk leverencefalopati är vanligare men undgår ofta upptäckt eftersom fynden är mer

subtila (långsam tankeförmåga, nedsatt koncentration, trötthet). I studier där man använt

psykometriska test och EEG för att bedöma patienter med etablerad cirros har man funnit att

40-60 % av patienterna har tecken till kronisk leverencefalopati. Den kroniska formen är

sällan svårare än grad 2. Leverencefalopati som endast kan detekteras med hjälp av

psykometriska eller elektrofysiologiska tester benämns minimal hepatisk encefalopati (MHE)

och uppskattas förekomma hos 35-55 % av patienter med cirros. Avvikelser som kan noteras

vid dessa mätningar är nedsatt förmåga att minnas saker snabbt, nedsatt reaktionstid och

psykomotorisk hastighet samt nedsatt visuo-motorisk koodination. Det är visat att patienter

med MHE oftare utvecklar overt encefalopati och även har en sämre livskvalitet. Behandling

av MHE har visats förbättra livskvalitet och minska risken för overt encefalopati. De

diagnostiska möjligheterna i rutinsjukvård är dock synnerligen begränsade varför behandling

med laktulos och/eller rifaximin inte ännu rekommenderas rutinmässigt men kan provas

under 4-6 v för att utvärdera om MHE kan bidra till nedsatt funktionsförmåga.

Gradering av leverencefalopati (West-Haven kriterier) Grad

Eufori, aggressivitet eller irritabilitet

Omvänd sömnrytm, försämrad koncentrationsförmåga.

Försämrad förmåga till addition och subtraktion.

Flapping tremor (asterixis) kan förekomma 1

Långsamma reaktioner (kontaktbar vid tilltal), apati,

desorientering i tid, personlighetsförändring, flapping tremor 2

Somnolent men svarar på stimuli (kontaktbar vid kraftig stimulering),

desorienterad i tid och rum, bisarrt beteende, flapping tremor 3

Koma, med eller utan smärtreaktion. Ingen flapping tremor 4

31

Patogenes

Leverencefalopati orsakas troligen av att levern inte kan metabolisera för CNS toxiska ämnen.

Ett viktigt sådant ämne tros ammoniak vara, trots att man i de flesta kliniska studier inte

kunnat finna någon korrelation mellan blodnivåer av ammoniak och grad av encefalopati.

Huvuddelen av cirkulerande ammoniak kommer via portablodet från tarmen, där det antingen

absorberats från födan i form av aminosyror, vilka omvandlats till urea i levern, eller

producerats av bakterier i kolon från kväveinnehållande substrat. I CNS elimineras ammoniak

genom att det reagerar med glutamat och bildar glutamin. Denna reaktion sker i astrocyterna.

Ökade halter av glutamin i astrocyterna leder till intracellulärt ödem, vilket delvis kan

kompenseras genom ökat utflöde av myoinositol.

Faktorer som kan utlösa eller aggravera leverencefalopati är:

Ökad tillgång på kväve – förstoppning, gastrointestinal blödning, njursvikt, ökat intag av

protein

Hyponatremi - medför sänkta halter av intracellulärt myoinositol

Hypokalemi - ökar ammoniumproduktionen i njurarna

Dehydrering – diuretika, kräkningar, diarré

Metabolisk alkalos - ökar konversionen av ammonium till ammoniak, vilket lättare

diffunderar genom blod-hjärnbarriären

Zinkbrist – zink är substrat i ureacykeln

Infektion, vävnadsskada – cytokiner och reaktiva syreradikaler försämrar signaltransduktionen

i astrocyterna

Brist på grenade aminosyror – leder till ökad syntes av glutamin

Läkemedel – bensodiazepiner, opiater, H1-.receptorantagonister, diuretika

TIPS

Diagnostik och differentialdiagnoser

Hos patienter med känd kronisk leversjukdom kan den kliniska bilden med

personlighetsförändring, flapping tremor och centralnervösa symtom vara tillräcklig för

diagnosen. I mer subtila fall kan diagnostiken stärkas via psykometrisk testning. På kliniken

används portosystemisk encefalopati (PSE) syndrom test. Det består av fem ”papper och

penna test” som värderar kognitiv och psykomotorisk snabbhet och koordination. Ta kontakt

med leversjuksköterska för hjälp med utförande.

Det är visat att vare sig leverhistologi eller bestämning av S-Ammoniak korrelerar till

svårighetsgraden av encefalopatin. Om emmelertid S-Ammoniak analyseras och utfaller inom

referensområdet bör diagnosen leverencefalopati omvärderas.

32

Vid misstänkt akut leverencefalopati är de viktigaste differentialdiagnoserna:

Behandling – akut leverencefalopati

Om ingen anamnes på tidigare leversjukdom finns betraktas tillståndet som fulminant

leversvikt (v g se separat rubrik).

Komatösa patienter vårdas på IVA. Korrigera utlösande faktorer

Avlägsna eventuellt blod från magsäck och tarmen med sond

Hejda gastrointestinal blödning - t ex medicinsk och endoskopisk behandling av

esofagusvaricer

Korrigera eventuell hypovolemi (obs! diuretika), elektrolytrubbning (hypo/hyperkalemi,

hyponatremi, hypomagnesemi, hypofosfatemi) och syra-basrubbning (obs! alkalos som

medför att ammoniak lättare diffunderar in över cellmembranen)

Eliminera sedativa, analgetika och hypnotika

Behandla ev. infektion (odla frikostigt från blod, urin och ascites. Obs! glöm inte SBP)

Åtgärder mot tarmfloran

Lavemang är det enklaste och snabbaste sättet att åstadkomma förbättring vid koma (t ex

200 mL laktulos per liter vatten)

Intrakraniella skador

Subduralhematom

Intracerebral blödning överväg DT huvud

Cerebral infarkt

Metabol påverkan

Ketoacidos - analysera blodgaser akut

Hypoglykemi – analysera kP-Glukos akut

Uremi – analysera P-Kreatinin och elektrolyter akut

Toxisk påverkan

Alkohol

Analgetika

Sedativa

Hypnotika

33

Laktulos (kan ges via sond om patienten inte kan svälja) tömmer tarmen men har också en

specifik verkan på bakteriefloran. Initialt ges 50-60 mL, vilket upprepas med 1/2-1

timmes intervall tills patienten fått en lös avföring. Dosen avpassas sedan så att patienten

har två lösa avföringar per dygn (vanligen 40-160 mL per dygn).

Vid otillräcklig effekt ges metronidazol (mixt Flagyl® 40 mg/mL, 10 mL x 2) i högst en

vecka.

.

Övrigt

Albumindialys (MARS-system) har i en studie visats vara bättre än konventionell

terapi vid svår leverencefalopati

Inj Flumazenil (Lanexat®

) 0,1 mg/mL, 2 mL i v kan provas

Behandling – kronisk leverencefalopati

Laktulos, tillförd i en dos som ger två lösa avföringar per dag. En del patienter har

svårt att ta tillräckliga mängder laktulos p.g.a. den söta smaken och i sådana fall utgör

laktilol (Importal®

) eller laktulos i pulverform (Laktipex®) fullgoda alternativ.

Vid otillräcklig effekt kan provas med tillägg av grenade aminosyror (Bramino®).

Dygnsdosen är 0,25 g per kg kroppsvikt fördelat på tre tillfällen (till

huvudmåltiderna).

Vid otillräcklig effekt tillägg av rifaximin (Xifaxan), som är ett peroralt icke-

absorberbart antibiotikum. Ges i dosen 550 mg x 2.

Tillägg av Solvezink® 45 mg 1 x 3 kan göras om S-Zink är lågt då zink teoretiskt kan

vara gynnsamt vid leverencefalopati genom dess roll som kofaktor i

ureametabolismen. Observera att Solvezink® innehåller 100 mg natrium per tablett.

Alternativt kan man ge Zink APL 20 mg x 3 (apotekstillverkat).

L-orinitin-L-arginin (Hepa-Merz; licenspreparat) har visat divergerande resultat. En

randomiserad studie har visat positiv effekt vid intravenös administrering. Oral

administrering tycks vara ineffektiv. Doseringen är 5 g x 3.

Behandlingens effekt kan följas med psykometriska test.

34

AKUT-PÅ-KRONISK LEVERSVIKT

Vid akut-på-kronisk leversvikt har patienterna alltid en underliggande kronisk leversjukdom,

vanligtvis cirros, antingen helt asymtomatisk (kompenserad cirros) eller med tidigare

dekompensation i anamnesen (t ex episod med ascites eller blödning). Utlösande faktorer är

vanligtvis:

högt alkoholintag (s.k. alkoholhepatit, se sid. 47)

pålagrad viral hepatit

läkemedelsorsakad leverskada

bakteriella extrahepatiska infektioner

kirurgi

blödning

portatrombos (vid cirros Child-Pugh klass C)

I många fall kan man inte påvisa någon bakomliggande utlösande orsak.

Tillståndet leder till svikt i flera organsystem. För definition av respektive organsvikt v g se

tabellen nedan.

Typ av organsvikt Definition

Leversvikt P-Bilirubin >200 μmol/L

Cerebral svikt Hepatisk encefalopati grad 3-4

Njursvikt P-Kreatinin >178 μmol/L eller dialys

Sviktande koagulation PK (INR) >2,5 eller TPK <20 x 109/L

Cirkulationssvikt Behandling med dopamin, dobutamin,

adrenalin, noradrenalin eller terlipressin

Respirationssvikt SpO2/FiO2 <214 (pulsoximetrisk saturation i

procent/fraktion syrgas i inandningsluft1)

1Värde mellan 0 och 1

Dekompensation av kronisk leversjukdom är relativt vanligt, eftersom 3–7 procent av

patienter med levercirros varje år debuterar i sin leversjukdom med en första episod av akut

dekompensation. Hos ca 30 % av patienterna med akut dekompensation ses akut-på-kronisk

leversvikt, ett allvarligare tillstånd med progressiv svikt i ett eller flera organsystem. Sådan

organsvikt kan ibland ses redan på akutmottagningen då patienten söker för akut

dekompensation eller så kan den utvecklas gradvis under vårdtiden.

Diagnos

Det är viktigt att kartlägga utlösande faktorer och att diagnostisera eventuell organsvikt i tid.

Alkohol-, blödnings- läkemedels- och infektionsanamnes, kroppstemperatur, infektions- och

njurfunktionsprov, elektrolyter, bilirubin och blodstatus samt koagulationsprov kontrolleras

snarast. Om patienten har ascites ska diagnostisk laparocentes med beräkning av polymorf-

nukleära granulocyter alltid utföras. Klinisk bedömning av eventuella tecken på hepatisk

encefalopati bör göras.

35

Odlingar från blod, urin, luftvägar, ascitesvätska, dränage och infarter bör tas frikostigt, även

vid måttligt stegrat CRP-värde och avsaknad av feber. Vid förhöjt kreatininvärde görs

ultraljudsundersökning av njurar, U-sediment/-sticka tas och dehydrering och medicinering

med njurtoxiska läkemedel utesluts. Vid stegrat bilirubin eller misstänkt ascites görs

ultraljudsundersökning av levern. Laboratorieparametrar (blodstatus, elektrolyter, kreatinin,

albumin, bilirubin, PK (INR) och leverstatus) följs fortlöpande under vårdtiden.

Det är viktigt att patienter med akut dekompensation monitoreras dag för dag avseende

uppseglande infektioner, försämrad njurfunktion eller andra tecken på begynnande akut-på-

kronisk leversvikt.

Behandling

IVA-vård. Patienter med diagnostiserad akut-på-kronisk leverssvikt ska i allmänhet vårdas på

intensivvårdsavdelning för att man snabbt ska upptäcka och behandla tecken på sepsis och

sviktande organfunktioner samt för att monitorera och behandla störningar i hemodynamiken.

Försenad infektionsbehandling vid sepsis kan snabbt leda till multiorgansvikt hos dessa sköra

patienter.

Infektionsbehandling. I motsats till vad som gäller vid många andra tillstånd behöver man

vara frikostig med antibiotika vid dekompenserad levercirros. Vid minsta misstanke om

infektion ska antibiotika sättas in efter det att odlingar säkrats. En bakteriell infektion som inte

behandlas i tid kan vid akut dekompensation snabbt leda till akut-på-kronisk leversvikt,

sepsis, multiorgansvikt och död. Antibiotika ges profylaktiskt både i samband med

varixblödning och efter genomgången spontan bakteriell peritonit.

Understödjande av njurfunktion. Stegrat kreatininvärde i den akuta situationen kan

innebära akut-på-kronisk leversvikt. Rehydrera patienten med albumin, sätt ut njurtoxiska

läkemedel och diuretika och uteslut postrenalt hinder. Om detta inte har effekt, och det

föreligger ascites, överväg hepatorenalt syndrom. Efter att man har uteslutit hepatorenalt

syndrom kan dialys vara indicerad i ett tidigt skede vid akut-på-kronisk leversvikt med

njursvikt, eftersom leversvikten är ett potentiellt reversibelt tillstånd och grav njursvikt

försämrar prognosen.

Övrig understödjande behandling. Andnings- och cirkulationssvikt behandlas med

understödjande IVA-vård på sedvanligt sätt. Leversvikt (stegrat bilirubinvärde) kan inte

behandlas farmakologiskt. Vid encefalopati ges laktulos. Vid grav hepatisk encefalopati

och/eller progredierande ikterus kan MARS-behandling (molecular adsorbent recycling

system) vara indicerad i enstaka fall. Koagulationsfaktorer och/eller trombocyter ges endast

vid blödning eller inför ingrepp.

Kortikosteroider. Kan vara indicerade vid alkoholhepatit (se sid 48).

Levertransplantation. Det vetenskapliga underlaget för att bedöma vilka patienter med akut-

på-kronisk leversvikt som kan ha nytta av transplantation är ytterst bristfälligt. Hos enstaka

patienter som i övrigt är lämpliga transplantationskandidater och som är transportabla kan

skyndsam levertransplantation vara livräddande. Kontakt kan tas med hepatologisk

specialenhet för diskussion om eventuell överflyttning.

36

Prognos

Prognosen vid akut-på-kronisk leversvikt varierar (3 -månadersmortalitet 40-80 %) beroende

på hur många och vilka organsystem som sviktar. Njurfunktionen spelar en central roll:

stigande kreatininvärde eller sviktande njurfunktion medför kraftigt försämrad prognos.

37

AKUT LEVERSVIKT (FULMINANT LEVERSVIKT)

Definition

Snabbt progredierande leversjukdom hos en tidigare leverfrisk individ.

Tillståndet föreligger om tecken till leverencefalopati och koagulopati (PK > 1,5 INR)

tillstöter inom 24 veckor efter debut av leversjukdom hos en individ utan underliggande

levercirros. Patienter med Wilsons sjukdom, vertikalt förvärvad HBV-infektion och

autoimmun hepatit kan anses ha akut leversvikt om kriterierna ovan uppfylls och om deras

sjukdom har varit känd i < 24 veckor trots att cirros kan föreligga vid diagnostillfället.

De väsentliga parametrarna vid etablerande av diagnosen akut leversvikt är, förutom

tidsaspekten, patientens mentala status (encefalopati) och koagulopati (förhöjt PK).

Den massiva levercellsnekrosen och/eller den uttalade försämringen av hepatocyternas

funktion leder till en progredierande och svår cerebral påverkan samt ett flertal andra

systemiska manifestationer. Mortaliteten orsakas i hög grad av utveckling av hjärnödem med

ischemi och inklämning som följd, eller sepsis och multiorgansvikt.

Etiologi

Trots framsteg under senare år fr.a. när det gäller serologisk diagnostik kan orsaken till akut

leversvikt hos en del patienter inte klarläggas. Dessa sägs ha en kryptogen leversvikt

alternativt non A- non B- non C (NANBNC) hepatit. Nedan redovisas orsaker till akut

leversvikt i ett stort material från USA.

Etiologi till akut leversvikt (1147 patienter 1998-

2007, USA)

Paracetamol – 46 %

Övriga läkemedel/toxiner – 11 %

Hepatit B – 7 %

Autoimmun hepatit – 5 %

Hepatit A – 3 %

Ischemi – 4 %

Wilsons sjukdom – 2 %

Graviditet – 2 %

Malignitet – 2 %

Övrigt – 7 %

Okänd – 14 %

38

Läkemedel

Bland läkemedel som kan ge akut leversvikt dominerar paracetamol.

Hepatocytnekrosen orsakas av toxiska metaboliter vilka bildas när den intagna dosen

är hög (> ca 140 mg/kg, motsvarande ca 10 g vid kroppsvikt 70 kg) eller, redan vid

terapeutisk dos, när leverns glutationförråd är lågt som t ex vid alkoholskada, svält,

dehydrering och medicinering med enzyminducerande läkemedel.

Halogenerade anestetika, vanligast halotan men även enfluran, desfluran och

isofluran kan orsaka akut leversvikt. Mekanismen är sannolikt en immunologiskt

medierad överkänslighetsreaktion och därför fordras det upprepad exposition för att

leverskadan ska uppkomma.

Andra läkemedel som kan ge upphov till akut leversvikt är isoniazid, rifampicin,

tricykliska antidepressiva, fluoxetin, disulfiram, NSAID, natriumvalproat, fenytoin,

karbamazepin, tetracykliner, ofloxacin, erytromycin, cefalexin, sulfonamider,

amiodaron, lisinopril, verapamil, metyldopa, sulfasalazin, statiner, propyltiouracil,

metformin, allopurinol, och ketokonazol.

Idiosynkratiska läkemedelsreaktioner som leder till leversvikt uppstår vanligen inom 6

månader efter det att medicinering påbörjats och anses vara osannolika efter ett års

medicinering.

Toxiner

Amatoxin är ett svampgift (grupp av cykliska oktapeptider) som förekommer i vit

flugsvamp (Amanita virosa), i lömsk flugsvamp (Amanita phalloides) och i gifthätting

(Galerina marginata). Amatoxin blockerar RNA-polymeras II varvid defekt

proteinsyntes och celldöd uppkommer. Sporadiska fall av förgiftning förekommer i

Sverige fr.a. på hösten. Amatoxinet är värmestabilt och förstörs inte vid tillagning.

Diarréer och häftiga kräkningar uppkommer 10-20 timmar efter intag medan

leversvikt utvecklas efter 2-3 dagar. Specifik medicinsk behandling finns (v g se

nedan) men levertransplantation måste vanligen genomföras.

Även narkotika, vanligtvis kokain och ecstasy (3,4-metylendioxymetamfetamin), kan

ge akut leversvikt.

Andra toxiner som kan ge upphov till akut leversvikt är: aflatoxin (bildas av mögel på

spannmål och jordnötter), koltetraklorid, perkloretylen, perklornaftalin, 2-

nitropropan, paraquat, vallört (comfrey), kamfer, fosfor, koppar, bly, järn.

Virala infektioner

Hepatit A, B (± D), C och E är kända orsaker till akut leversvikt. Hepatit C är en

ytterst sällsynt orsak till akut leversvikt och oftast finns då en tidigare leversjukdom.

Hepatit E finns endemiskt bl a i Ryssland, Indien, Pakistan och Mexiko.

I sällsynta fall kan även Epstein Barr virus, Herpes simplex virus (typ 1, 2, 6),

Cytomegalvirus, Varicella zoster virus, Adenovirus, Coxsackie B, Echovirus samt

hos barn, Parvovirus B19, ge upphov till akut leversvikt.

Övriga leversjukdomar

Akut leversvikt kan undantagsvis vara debuten av autoimmun hepatit.

39

Wilsons sjukdom är en recessivt ärftlig sjukdom som orsakar kopparansamling i levern

och andra organ. Vid klassisk Wilson-kris föreligger hemolytisk anemi samt snabbt

uppkommen akut leversvikt. Vid akut leversvikt och biokemiskt mönster i form av låga

nivåer av P-ALP i relation till den uttalade stegringen av P-Bilirubin ska Wilson-kris

misstänkas. mol/L)/17(

59)kat/L(

BilirubinP

xALPP

< 4 har visats ha en sensitivitet på 94 % och en

specificitet på 96 % för diagnosen akut leversvikt orsakad av Wilsons sjukdom. Om

dessutom ALATP

ASATP

är > 2,2 har man visat att sensitiviteten och specificiteten är 100

%. P-Ceruloplasmin är lågt hos 85 % men kan vara sänkt även vid andra former av akut

leversvikt. Kayser-Fleischer ring finns hos 50 %. Låga värden av P-Urat ses också ofta.

De höga kopparnivåerna ger ofta upphov till renal tubulär skada.

Graviditetsrelaterad akut leversvikt ses dels vid det s.k. HELLP-syndromet

(hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets) och vid Acute fatty liver of

pregnancy som är ett tillstånd som drabbar gravida i tredje trimestern. Etiologin är

okänd. Snabbt avslutande av graviditeten är väsentligt i dessa fall.

Massiv levermetastasering (bröstcancer, lymfom, småcellig lungcancer malignt

melanom) är mycket ovanlig som orsak till akut leversvikt.

Ischemi och hypoxi

I enstaka fall ses akut leversvikt i samband med levervenstrombos (Budd-Chiaris syndrom),

akut cirkulatorisk svikt, hypertermi, och venoocklusiv sjukdom (ödem och fibros i

centrilobulära vener sekundärt till strålning och vissa cytostatika).

Övrigt

Reyes syndrom är ett akut, ofta fatalt (40 %), tillstånd med encefalopati hos barn. Det

börjar ofta i samband med en viros och acetylsalicylsyra kan ha en patogenetisk roll.

Det föreligger en mitokondriell dysfunktion som vanligen yttrar sig i leversvikt.

Ovanligt som orsak till akut leversvikt är:

miliar-tbc

leverabscess

efter benmärgstransplantation

värmeslag

Symtom och kliniska fynd

Initialt oftast ospecifika symtom där trötthet och illamående dominerar. Detta följs av

ikterus och slöhet som kan gå över i koma eller sepsis med multiorgansvikt. Det har visat

sig att tidsperspektivet för utvecklingen av sjukdomsmanifestationerna är av stor betydelse.

De som utvecklar sviktande leverfunktion mycket snabbt, inom 1 vecka, har bäst prognos

trots att de har större risk för att utveckla hjärnödem.

40

Differentialdiagnoser

Sepsis

Cirkulationssvikt med svår leverpåverkan

Herpesencefalit med hjärnödem och samtidig leverpåverkan

Aggravering av tidigare leversjukdom.

Komplikationer

Centrala nervsystemet: Det första tecknet vid akut leversvikt är mental påverkan med olika

grader (grad 1-4) av leverencefalopati (sid. 39). Vanligen utvecklas denna gradvis men

utvecklingen till koma kan ske inom några timmar. Ibland kan encefalopatin utvecklas före

ikterus.

Vid akut leversvikt utvecklar ungefär hälften av patienterna hjärnödem (80 % av de med

encefalopati grad 4). Hjärnödem är vanligast vid snabbt progredierande leversvikt (< 1 veckas

anamnes). Radiologiska undersökningar (DT och MRT) har låg känslighet för att upptäcka

tidiga former av hjärnödem och kontinuerlig klinisk övervakning av patienten är därför

nödvändig. Symtomen vid hjärnödem är:

hyperventilation

blodtrycksförhöjning

bradykardi

ökad muskeltonus

patologiska sträckreflexer och pupillreaktioner

bortfall av hjärnstamsreflexer

Cirkulatorisk påverkan: Hypotension och vasodilatation är mycket vanligt förekommande.

Kompensatoriskt sker en ökning av hjärtminutvolymen. Arytmier kan uppträda. Nedsatt

vävnadsperfusion p.g.a. shuntning kan tillsammans med nedsatt metabolism av laktat i levern

resultera i laktacidos. Det är visat att nedsatt vävnadsperfusion och förhöjt P-Laktat är

prognostiskt ogynnsamt.

Infektionskänslighet: Ungefär 80 % av patienterna utvecklar bakteriella infektioner, ofta

sepsis utan påvisbart primärfokus. Feber och leukocytos saknas ofta och CRP kan vara

normalt. Grampositiva kocker, vanligen Staph. aureus, orsakar 70 % av infektionerna.

Svampinfektioner, fr.a. Candida och Aspergillus uppkommer hos en tredjedel av patienterna.

Koagulopati: Leverinsufficiensen leder till en brist på koagulationsfaktorer oftast med diffusa

blödningar som konsekvens. Dessutom föreligger risk för disseminerad intravasal

koagulation, med trombocytopeni som följd, vilken kan bidra till den multipla organsvikten.

Njurpåverkan: Njurinsufficiens förekommer hos ca 50 % och definieras vid akut leversvikt

som urinvolym < 300 mL/24 tim eller P-Kreatinin > 300 mol/L. Den är prognostiskt

ogynnsam. Vid paracetamolinducerad skada kommer njursvikten tidigt men i övrigt ses den

sent i förloppet. I de flesta fall föreligger hepatorenalt syndrom men vissa patienter har högt

41

urinnatrium, proteinuri samt förekomst av cylindrar i urinsedimentet, förenligt med diagnosen

akut interstitiell nefrit. Mätning av P-Urea kan inte användas som mått på njurfunktionen p g

a nedsatt leversyntes.

Metabola rubbningar:

Laktacidos – tidigt i förloppet

Hypoglykemi

Metabolisk alkalos – ofta associerad till hypokalemi

Hypoxi – aspiration, lunginfektioner, lungödem

Handläggning

Vårdnivå

Patient med akut leversvikt vårdas på IVA eftersom en snabb försämring kan utvecklas trots

att tillståndet initialt ter sig stabilt.

Syrgas via mask ges och stora nålar i två perifera vener sätts. Arteriell nål sätts och vid

hemodynamisk instabilitet även CVK och PA-kateter). Kontakt tas med

levertransplantationscentrum vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset eller Karolinska

Universitetssjukhuset Huddinge för diskussion och ställningstagande till överflyttning dit.

Vid akut leversjukdom och förhöjt PK men utan tecken till encefalopati kan annan vårdnivå

accepteras men övervakning av mentala funktioner, telemetri, pulsoxymetri och timdiures är

nödvändig.

Utredning och laboratoriemässig monitorering

Anamnes från patienten eller anhöriga – symtom, tidsförlopp, riskfaktorer för viral

hepatit, ev. läkemedelsintag (inkl. hälsokostpreparat) och toxisk påverkan (inkl. intag

av svamp)

Somatiskt status – tecken till kronisk leversjukdom ska inte finnas (ikterus ses dock

vanligen). Lättare smärta i bukens övre del kan förekomma. En förstorad lever kan ses

tidigt vid viral hepatit, vid akut Budd-Chiaris syndrom, vid malign infiltration och vid

hjärtsvikt.

Ögonkonsult – för att utesluta Kayser-Fleischer ring (Mb Wilson)

Hepatitprover (anti-HAV IgM, HBsAg, anti-HBc IgM, HBV-DNA, anti-HDV, HDV-

RNA, anti-HCV, HCV-RNA, anti-HEV, anti-EBV IgM, anti-HSV, anti-VZV, anti-

CMV)

Autoantikroppar – ANA, SMA (antikroppar mot glatt muskulatur), AMA (antikroppar

mot mitokondrier)

P-Ceruloplasmin – låga värden kan tala för Mb Wilson och bör föranleda analys av U-

Koppar och S-Koppar

P-Paracetamol - förhöjt några timmar efter intag men frånvaro av paracetamol i blodet

hos en patient utesluter inte diagnosen paracetamolinducerad akut leversvikt.

Drogscreening i urin – urinsticka kan rekvireras från avd 34

U-Amatoxin – måste tas inom 36 timmar efter misstänkt exposition. Analyseras på

Karolinska Universitetssjukhuset Solna

42

U-hCG – hos kvinnor

HIV-status

Blod- och urinodlingar

U-Sediment

Blodstatus, diff, leverstatus, Na, K, Ca, Mg, klorid, fosfat, kreatinin, PK, APTT,

blodgaser, laktat – två gånger dagligen

P-Glukos – varannan timme

Ultraljud lever med Doppler för bedömning av blodflöde till och från levern (ev. DT

buk)

Lungröntgen

DT huvud

Ekokardiografi

(Leverbiopsi är vanligtvis inte av diagnostiskt värde men kan övervägas vid specifik

misstanke om autoimmun hepatit, lymfom, levermetastaser och HSV-hepatit eftersom

den kan bekräfta dessa diagnoser om de inte kan ställas på annat sätt. Biopsin måste i

regel genomföras transjugulärt p.g.a. koagulopatin)

Behandling

Generell understödjande behandling

Infusion av inhalationsvätska Acetylcystein 200 mg/mL spädd i Glukos 50 mg/mL.

Doseringen av Acetylcystein är 150 mg/kg/h första timmen, 12,5 mg/kg/h

efterföljande fyra timmar och 6,25 mg/kg/h efterföljande 67 timmar.

Inj Konakion® Novum 10 mg/mL 1 mL x 1 i v

Pantoloc 20 mg x 1 p o eller i v

Specifik behandling

Vid akut leversvikt p.g.a. autoimmun hepatit ges kortikosteroider (40-60 mg

prednisolon per dag)

Vid akut leversvikt p.g.a. Hepatit B ges försöksvis T Zeffix® 100 mg x 1

p o.

Vid autoimmun hepatit som debuterar i form av akut leversvikt är behandling med

höga doser kortikosteroider kontroversiell. Det är rimligt att prova sådan behandling

vid MELD <28 (i svårare fall är risken för sepsis, som kan kontraindicera

transplantation, hög).

Amatoxinförgiftning behandlas med upprepade doser kol, forcerad diures (200

mL/tim i 2 d) samt silibinin 30-40 mg/kg/d fördelat på fyra doser. Det spädes i 200

mL NaCl eller glukos och ges som korttidsinfusioner i 2 dygn. Om silibinin ej finns

tillgängligt ges inf Bensylpenicillin 300 mg/kg/d uppdelat på 3-4 doser i 3 dygn.

43

Vid akut leversvikt p.g.a. Mb Wilson övervägs akut kopparsänkande behandling

(hemofiltration eller plasmaferes). Tillfrisknande utan levertransplantation är dock

ovanligt.

Acyklovir i v har prövats med positiv effekt vid herpes simplex-infektion

(fallbeskrivning)

Behandling av komplikationer

Behandling av cirkulatorisk påverkan, encefalopati, hjärnödem, sepsis, njurpåverkan och

koagulopati handläggs av ansvarig IVA-läkare.

Levertransplantation

Ibland är levertransplantation enda behandlingsalternativet vid akut leversvikt. I aktuella

serier blir ca 30 % av patienterna med akut leversvikt levertransplanterade. Ca 7 % av alla

levertransplantationer i USA genomförs på indikationen akut leversvikt. Vikten av tidig

kontakt med transplantationscentrum kan inte nog poängteras. Beslutet att sätta upp

patienten på väntelista för akut levertransplantation bör föregås av ställningstagande till om

patienten spontant kan förbättras. Om så inte är fallet måste man noga överväga om patienten

kan klara av en levertransplantation med bibehållande av en god livskvalitet, fr.a. med hänsyn

till om övrig irreversibel organpåverkan föreligger. Etablerade indikationer för

levertransplantation framgår av Rutorna.

44

Indikationer för levertransplantation vid fulminant leversvikt orsakad av paracetamolintoxikation

(King’s College, London)

pH < 7,3 mer än 24 timmar efter intoxikationen (< 7,25 om Acetylcystein ges)

eller

PK > 12

eller

samtidigt PK > 6,5 INR

P-Kreatinin > 300 mol/L

Encefalopati grad 3-4

Med dessa kriterier identifieras 77 % av de som skulle dö utan levertransplantation.

Bland de som inte uppfyller kriterierna överlever 90 %.

Indikationer för levertransplantation vid akut leversvikt av annan etiologi än paracetamolintoxikation

(King’s College, London)

PK > 6,5 INR

eller minst 3 av följande

etiologi hepatit non-A non-B non-C eller läkemedel utöver paracetamol

ålder < 10 år eller > 40 år

debut av leverencefalopati > 7 dagar efter ikterusdebut

PK > 3,5 INR

P-Bilirubin > 300 mol/L

Med dessa kriterier identifieras 95 % av de som skulle dö utan levertransplantation.

Bland de som inte uppfyller kriterierna är överlevnaden > 80 %.

45

Prognos

Prognosen vid akut leversvikt har förbättrats påtagligt under det senaste decenniet. Den

förbättrade prognosen tillskrivs en förbättrad intensivvård med övervakning och tidig

behandling av komplikationer och möjligheten att genomföra levertransplantation. Innan

levertransplantationseran överlevde ca 15 % av patienterna med akut leversvikt. I en nyligen

genomförd stor studie från USA överlevde 45 % av patienterna utan levertransplantation.

Sammanlagt 44 % av patienterna listades för levertransplantation (25 % transplanterades, 10

% avled och 9 % tillfrisknade). Sammanlagt avled 30 %.

Störst chans för tillfrisknande utan levertransplantation uppvisar paracetamolintoxikation,

ischemi och Hepatit A (58-64 %) och lägst chans övriga läkemedel, autoimmun hepatit samt

okänd orsak (ca 20 %).

Från USA har rapporterats 1-årsöverlvenad på 70 % efter levertransplantation utförd p.g.a.

akut leversvikt.

46

ALKOHOLRELATERAD LEVERSJUKDOM

Den vanligaste orsaken till leversjukdom i Västvärlden är överkonsumtion av alkohol. Man

har visat att det finns en statistiskt ökad risk för kvinnor att drabbas av leverskada vid en

konsumtion av ca 140 g alkohol per vecka. Motsvarande mängd för män är ca 280 g per

vecka. Alkoholinnehållet i vanligt förekommande drycker framgår av Bilaga 1. För att

allvarlig leverskada ska utvecklas p.g.a. alkoholmissbruk krävs mångårig (minst 10 år)

överkonsumtion.

Schematiskt kan alkoholleversjukdomen illustreras enligt nedan. Siffrorna inom parantes

anger frekvensen av olika former av leverskada i en oselekterad population av

alkoholmissbrukare.

Normal leverNormal lever

Leversteatos Leversteatos (80(80--100 %)100 %)

Steatohepatit Steatohepatit (20(20--30 %)30 %) Perivenulär Perivenulär fibrosfibros

Cirros Cirros (10(10--15 %)15 %)

Patienter med leversteatos är i regel asymtomatiska och har normal leverfunktion. Vid de

övriga histopatologiska bilderna kan såväl allmänna som leverspecifika symtom förekomma

liksom kliniska och laboratoriemässiga tecken till nedsatt leverfunktion.

47

Kliniska bilder

Alkoholinducerad leversjukdom är den vanligaste förklaringen till uttalad leverförstoring.

Omvänt är hepatomegali också mycket vanligt förekommande vid alkoholinducerad

leversjukdom.

Andra orsaker till uttalad hepatomegali är:

Budd-Chiaris syndrom (= venöst avflödeshinder från levern)

Massiv levermetastasering

Cystlever

Primär biliär cirros

Amyloidos

Patienter med alkoholrelaterad leversteatos har ytterst sällan leverassocierade kliniska

symtom utan identifieras vanligen genom påvisande av förhöjda aminotransferaser och/eller

GT. Aminotransferaserna, vanligen med övervikt för ASAT, är mycket sällan högre än 5 ggr

övre referensvärdet medan mer uttalad stegring av GT är mer typiskt. Steatos är ett reversibelt

tillstånd men vid fortsatt överförbrukning av alkohol utgör den dock en betydande riskfaktor

för progress av leversjukdomen till fibros/cirros. Detta gäller i synnerhet om

leverförfettningen är uttalad och av blandad mikro- och makrovesikulär typ.

Mellan 20 och 40 % av individer med uttalad överkonsumtion av alkohol kommer att utveckla

en allvarlig form av leversjukdom.

Många patienter kommer till sjukvårdens kännedom genom att debutera med komplikationer

till portal hypertension, encefalopati eller hepatocellulär cancer.

Ibland kan vid alkoholleversjukdom en intrahepatisk kolestas med företrädesvis ALP-

stegring och endast lätt stegrade aminotransferaser, vanligen med övervikt för ASAT,

dominera den kliniska bilden. Denna bild kan förekomma vid olika former av leverskada,

exempelvis leversteatos med eller utan fibros, alkoholhepatit och cirros.

Uttalad kolestas med hastigt påkommen bilirubinstegring i kombination med hepatomegali

kan förekomma vid alkoholinducerad leversjukdom. Då den biokemiska bilden domineras av

ALP-stegring med endast lätt eller måttligt förhöjda aminotransferaser kan detta tillstånd

påminna starkt om gallvägshinder, exempelvis koledokuskonkrement. Liknande biokemiskt

mönster kan förekomma vid cirkulatorisk leverskada eller sepsis.

Uttalad förhöjning av aminotransferaserna (> 15 ggr) ses ytterst sällan vid alkoholinducerad

leversjukdom. När detta förekommer är detta oftast associerat med alcoholic foamy

degeneration, som har en relativt god prognos vid alkoholabstinens.

Det kliniska syndromet som benämns alkoholhepatit är viktigt att känna igen eftersom

mortaliteten är hög (28-dagars mortalitet 15 %, i dess svåra form ca 34 %). Den kliniska

bilden karakteriseras av ikterus och ömmande hepatomegali. Ofta ses också tecken till

systemisk inflammation i form av feber och leukocytos. LPK > 10,8 x 109/L har rapporterats

ha specificitet på 93 % för diagnosen. Samma specificitet har rapporterats för TPK >148 x

109/L. Sensitiviteten är dock betydligt lägre (65 % resp. 56 %). Kliniska tecken till cirros och

portal hypertension förekommer ofta men inte alltid. I sällsynta fall kan vid alkoholhepatit

48

förekomma uttalad hemolys med retikulocytos tillsammans med uttalad hyperlipidemi (synlig

redan vid blodprovstagning). Detta tillstånd benämns Zieves syndrom. Alkoholhepatit kan

imitera infektionssjukdomar och då dessa tillstånd är överrepresenterade i denna patientgrupp

är det viktigt att vara frikostig med blododlingar, urinodlingar, lungröntgen och att leta efter

infektionskälla i hud och ibland även hjärtklaffar.

Det är viktigt att poängtera att även patienter med histologiskt avancerad leversjukdom

kan vara asymtomatiska och ha antingen helt normala eller endast lätt patologiska

leverprover.

Behandling

Alkoholabstinens utgör hörnstenen i behandlingen. Såväl den histologiska leverskadan som

överlevnaden förbättras markant vid alla stadier av alkoholleversjukdomen. Total

avhållsamhet från alkohol bör alltid betonas och åtgärder för att uppnå och vidmakthålla

abstinens är därför av yttersta vikt. Studier har visat att även en signifikant minskning av

alkoholintag (dvs. ej total avhållsamhet) kan förbättra prognosen hos patienter med

alkoholinducerad leversjukdom. Samtliga patienter med påvisad alkoholleversjukdom ska

erbjudas remiss till Beroendekliniken.

En hörnsten i behandlingen är också adekvat nutrition vilket i vissa studier har visat sig

förbättra prognosen. Dietistkontakt kan därför vara av värde. I akutskedet bör man särskilt

försäkra sig om att tillförseln av vitamin B1 är adekvat samt värdera behovet av sedvanlig

abstinensbehandling där man i regel använder bensodiazepiner enl. särskilt

nedtrappningsschema.

I övrigt är man oftast hänvisad till att behandla komplikationerna till levercirros.

Undantaget är behandling med kortikosteroider vid alkoholhepatit. Det har länge varit

omtvistat om kortikosteroider är av värde vid alkoholhepatit eftersom studier har kommit till

divergerande resultat. Vid svår akut alkoholhepatit, där man uteslutit infektion eller fått en

infektion under kontroll med antibiotika, kan kortikosteroider minska dödligheten om

patienten uppfyller kriterierna i något av poängsystemen nedan.

Glasgow Alcoholic Hepatitis Score (GAHS) ≥ 9 p eller MELD score >21 indikerar dålig

prognos och bör föranleda övervägande att behandla med prednisolon.

I en nyligen publicerad studie (Thursz et al. N Engl J Med 2015;372:1619-28) sågs en trend

mot reducerad 28-dagarsmortalitet vid behandling med prednisolon. Statistisk signifikans

uppnåddes dock inte (p=0.06). Det förelåg ingen skillnad vad beträffar överlevnaden mellan

grupperna efter tre månader resp. ett år. Signifikant fler patienter som behandlades med

prednisolon fick allvarliga infektioner. Behandling med prednisolon vid alkoholhepatit kan

således komma att omvärderas. I samma studie sågs ingen effekt vid behandling med

pentoxifyllin.

Om kortikosteroider används är den rekommenderade dosen 40 mg prednisolon/d i en månad

och därefter successiv nedtrappning med förslagsvis 5 mg i veckan. En studie har visat att

dosen 30 mg/d tycks ge lika goda resultat som den högre dosen varför patienter som är

49

särskilt känsliga för biverkningar av kortikosteroider bör erhålla den lägre dosen.

Behandlingen med prednisolon kan utvärderas efter en vecka. Om Lille-score vid dag 7 är

>0,45 är behandlingen till ingen nytta och kan sättas ut.

Nyligen (<15 d) genomgången gastrointestinal blödning och obehandlad infektion utgör

kontraindikation mot behandling med prednisolon. Ca 25 % av patienterna med

alkoholhepatit har samtidigt en infektion. Lungröntgen, ultraljud buk samt odlingar från blod,

urin och ascites bör genomföras innan behandling påbörjas. Man har visat att behandling med

prednisolon är säker om den sätts in efter ca 5 dagars antibiotikabehandling under

förutsättning att patienten har svarat på den antimikrobiella terapin.

I en nyligen publicerad randomiserad studie (Singh et al. Am J Gastroenterol 2014)

rapporterades att tillägg av filgrastim (Neupogen®) 5 µg/kg x 2 s c i 5 dagar ökade 3-

månadersöverlevnaden från 30 % till 78 %. Det ska dock poängteras att standardbehandlingen

i denna studie, utöver adekvat nutrition, inte utgjordes av prednisolon utan av pentoxifyllin

400 mg x 3, ett preparat som inte finns tillgängligt i Sverige. Studien var liten (23 patienter i

varje arm) varför fler studier behövs innan behandling med filgrastim kan bli aktuell.

Levertransplantation är en etablerad behandlingsmetod vid avancerad alkoholorsakad cirros.

Studier har visat att dessa patienter inte skiljer sig åt signifikant från patienter med cirros av

andra orsaker vad beträffar långtidsöverlevnad och frekvensen av postoperativa

komplikationer. Praxis f n är att man kräver en dokumenterad alkoholabstinens och

stadigvarande kontakt med beroendeenhet eller motsvarande under minst 6 månader innan

patienten kan komma ifråga för levertransplantation. Skälen för detta är flera bl a att skapa

utrymme för spontan förbättring och öka möjligheterna för postoperativ compliance.

Patienter med alkoholhepatit som inte svarar på medicinsk behandling har en mycket dålig

prognos (överlevnad efter 6 månader ca 30 %). Eftersom de flesta dödsfallen inträffar inom de

två första månaderna har man studerat om tidig levertransplantation är ett

behandlingsalternativ. Resultaten är goda men ytterligare studier torde behöva genomföras

innan denna behandling blir praxis.

50

Bilaga 1

ALKOHOLTABELL

Gäller etanol, temp. 15° C, specifik vikt 0,789. Avrundade värden.

Ren alkohol (99,5 %) 100 cl 790 g

Starksprit 40 % 70 cl 221 g

Starksprit 40 % (snaps) 4 cl 12,5 g

Starkvin 22 % (drink) 10 cl 17,5 g

Lättvin 12 % 70 cl 66 g

Lättvin 10 % 70 cl 56 g

Lättvin 10 % (glas) 15 cl 12 g

Starköl 7,2 % (burk) 50 cl 28,5 g

Starköl 5,6 % (burk) 50 cl 22 g

Starköl 5,6 % (flaska) 33 cl 15 g

Mellanöl 4,8 % (burk) 50 cl 19 g

Mellanöl 4,8 % (flaska) 33 cl 12,5 g

Folköl 3,5 % (burk) 50 cl 14 g

Folköl 2,8 % (burk) 50 cl 11 g

Lättöl, cider 2,25 % (flaska) 33 cl 6 g