AKUT MİYELOİD LÖSEMİ - tphd.org.tr · Çocukluk çağı akut miyeloid lösemisinde rekürren...
Transcript of AKUT MİYELOİD LÖSEMİ - tphd.org.tr · Çocukluk çağı akut miyeloid lösemisinde rekürren...
AKUT MİYELOİD LÖSEMİBİYOLOJİ, EPİDEMİYOLOJİ, KLİNİK ÖZELLİKLER VE TANI
Prof. Dr. Hale ÖrenDokuz Eylül Üniversitesi Tıp FakültesiÇocuk Hematoloji Bilim Dalı
19 Kasım 2016TPHD Lösemi Okulu, Ankara
Çocukların çoğunda AML gelişimini açıklayabilecek bir risk faktörü yoktur.
Ancak bazı olgularda kalıtsal ve kazanılmış predispozan risk faktörleri saptanabilir.
Prenatal dönemde alkol, pestisidler, topoizomeraz II inhibitör/kafein içeren içecek, yiyecekler ve viral enfeksiyonlara maruziyet AML’ye yol açabilir (Pui, Oski)
Down sendromu, Bloom sendromu, Li-Fraumeni sendromu, Klinefelter sendromu, Diamond-Blackfan sendromu, Shwachman-Diamond sendromu, Kostmann sendromu, Noonan sendromu, Fanconi anemisi, nörofibromatozis, diskeratozis konjenita, AML’ye yatkınlığı olan ailesel trombosit bozukluğu (FDP/AML), konjenital amegakaryositik trombositopeni, ataksi telanjiektazi AML’ye yatkınlık yaratan hastalıklardandır.
En sık Down sendromu AML’ye transforme olur.
NF1, TP53, RUNX1, CEBPA, GATA2 ve ANKRD26 mutasyonları germline predispozisyon yaratan (ailesel AML?) mutasyonlardır.
Kazanılmış risk faktörleri arasında iyonize radyasyon, petrol ürünleri, benzen gibi organik maddeler, herbisid ve pestisidler, aplastik anemi, myelodisplastik sendrom, juvenil myelomonositik lösemi, paroksismal nokturnal hemoglobinüri sayılabilir.
Özellikle alkilleyici ajan (siklofosfamid, nitrojen mustard, ifosfamid, melfalan, klorambusil), topoizomeraz II inhibitörleri (etoposid) ve radyoterapi uygulanmış çocuklarda sekonder AML riski yüksektir.
AML gelişimi için günümüzde “iki vuruş” modeli daha çok kabul görmektedir; önce birinci, sonra ikinci etkenin genetik instabiliteye neden olduğu ve sonuçta lösemiyi başlatan hücrelerin ortaya çıktığı düşünülmektedir.
1) t(8;21)’den kaynaklanan RUNX1-RUNX1T1 füzyontranskripti AML gelişmiş ergenlerin yenidoğankanlarında saptanmıştır.2) Uzun süredir kemik iliği morfolojik olarakremisyonda olan bazı hastalarda füzyon transkriptlerisaptanması bu görüşü desteklemektedir.
Günümüzde pediatrik AML’liolguların % 80-%90’ındaen az bir bilinen genomikdeğişim saptanmaktadır.
Dick JE Blood 2008
Hematopoetik progenitör hücrenin kendiniyenilemesi ve diferensiasyonunu regüleeden, sıklıkla sporodik gelişen genetikdeğişiklikler AML’ye neden olabilir.
. Genetik değişim ve mutasyonlar sonucu ya ikikromozomun yan yana gelmesi ile onkojenik özelliktaşıyan füzyon geninin oluşması ya da yerdeğişimleri ile bir taraftaki genin fonksiyonununartarak onkojenik özellik kazanması veya baskılayıcıniteliğini kaybederek hücreyi lökomogeneze sokacakolaylara karşı koruyamaması söz konusudur.
AML’de diferansiyasyonu etkilemeyen ancak proliferasyonu ve/veya hücre sağkalımını artıran Tip 1 mutasyonlar (BCR-ABL, FLT3, KIT, ALM, N-RAS, K-RAS, PTPN11, TEL-PDGFβR) ve diferansiyasyonu ve apoptozu bozan Tip 2 genetik mutasyon ve füzyonlar (AML-ETO ve PML-RARA füzyonları, CEBPA, CBF, CBFB-MYH11, CBP-P300, NUP98-NSD1, TIF1 ve HOX mutasyonları, MLL rearanjmanları) saptanabilir.
Mutasyonlar
Yaşam süresiProliferasyon
BCR‐ABLFLT3RAS
DifferensiasyonApoptoz
AML1‐ETOPML‐RARA
MLL
Tip I mutasyon Tip II mutasyon
Hücre
KML benzeri MDS benzeriAML
NPM1 ?
Epigenetik modifikasyonlar (tip III) Speck and Gilliland, Nat RevCancer 2002
Epigenetik regülatörlerdeki EZH2, ASXL1 ve DNMTA gibi mutasyonlar maturasyon duraklamasına ve proliferasyonun artmasına neden olurlar.
Pediatrik AML’de hastaların %20 kadarında sitogenetik normaldir. Bunların %70 kadarında moleküler tetkiklerle Tip 2 mutasyonlar tespit edilebilir.
Çocukluk çağında en sık t(8;21) AML-ETO, inv(16) CBF-AML, t(15;17) PML-RARA ve MLL rearanjmanları bulunur.
Aynı hastada Tip 1 ve Tip 2 mutasyonlar birlikte saptanabilir. RAS mutasyonları MLL rearanjmanları ile, KİT mutasyonları CBF-AML ile ve FLT3-ITD ise PML-RARA ve NUP98-NSD1 mutasyonları ile birlikte bulunabilir.
Çocukluk çağı akut miyeloid lösemisinde rekürren genetik lezyonların izlenme sıklığıRubnitz, British Journal of Haematology 2012;159:259–287
Creutzig U, et al. Blood 2012
De novo pediatrik AMLn=237
Sitogenetik normal grup
Creutzig U, et al. Blood 2012
CEBPA geni normal miyeloid gelişim için gerekli bir transkripsiyon faktörüdür; bu genin fonksiyon kaybına neden olan bialleik mutasyonlar çocukluk çağı AML’de %4-%5 oranında gözlenir.
CEBPA gen mutasyonları granülositik diferansiasyonu bloke eder ve maturasyon duraklamasına neden olur.
Daha çok AML-M2 tipindeki olgularda izlenebilmektedir.
MLL gen rearanjmanlarının lökomogenezdeki rolütam olarak bilinmese de sıklıkla iki yaş altındakiçocuklarda saptandığı ve prognozu olumsuzetkilediği iyi bilinmektedir. Çocukluk çağında denovo AML olan ve 11q23/MLL rearanjmanı saptanan733 çocuktan %47’sinde ek sitogenetik aberasyonsaptanmıştır.
PML-RARA füzyon proteini, t(15;17), fizyolojik düzeylerdeki retinoik asit tarafından sağlanan transaktivasyonu inhibe eder ve diferansiasyonun durmasına neden olur. Moleküler hedef tedavide ilk başarılı sonuca ulaşan ATRA tedavisi ile bu blokaj kaldırılır; diferansiasyon sağlanır.
CBF mutasyonları gibi, RARA mutasyonlarının da lösemi geliştirebilmesi için ek genetik mutasyonlara ihtiyacı olduğu düşünülmektedir.
APL’de RARA ve ZBTB16, NUMA1, FLT3, NPM1 veya STAT5B translokasyonları saptanabilir. Bu translokasyonlardan bazıları ATRA’ya dirençlidir. Ancak bu olgularda FLT3 mutasyonu bile olsa prognoz iyidir.
APL ve FLT3 mutasyonu varsa tanıda beyaz küre sayısı yüksek, hipogranüler varyant tipinde ve indüksiyon sırasında erken ölümler daha fazla olmaktadır.
GATA1 özellikle eritroid ve megakaryosit serilerindiferansiasyonunda önemli rol oynar. GATA1mutasyonları, primer olarak AMKL veya Downsendromlu çocuklarda megakaryoblastik tiptetransient miyeloproliferatif hastalıkta saptanır.
Lökomogenezde tek başına rol oynamazlar veprenatal olarak bile saptanabilen GATA1mutasyonlarının lösemi gelişiminde ilk genetikvuruşu gerçekleştirdiği artık iyi bilinmektedir.
Bazı sitokin reseptörlerinin aktive edicimutasyonları sinyal iletiminde artışa ve lösemikhücre proliferasyonu, artmış yaşam süresi vekemoterapi rezistansına neden olmaktadır. FLT3 vec-KIT genlerinde bunlara yol açan aktive edicimutasyonlar söz konusudur.
c-KIT mutasyonları daha çok STAT3sinyalizasyonunu aktive eder; CBF mutasyonlarının%25’inde bu mutasyon saptansa da diğer çocuklukçağı AML olgularında % 5’ten daha az pozitifliği sözkonusudur. Son yıllardaki sonuçlar prognozuolumsuz etkilemediğini göstermektedir.
NPM1 geni hücre çekirdeği ve sitoplazma arasında görev yapan nükleoler proteini kodlar; mutasyon blastik hücrenin maturasyonunu engeller.
NPM1 mutasyonları iyi prognostik özellik taşır. Normal karyotiple birlikte, % 20 oranında pozitif bulunabilirler.
NPM1 mutasyonlarına lösemi-başlatan hücre popülasyonlarında ve genellikle relapsta rastlanması, bu mutasyonların primer onkojenik olayda rol oynadığını düşündürtmektedir.
Sıklıkla AML monositik morfolojidedir. Sağ kalım %80 dolayındadır.
FLT3 genini etkileyen ana iki mutasyon ITD ve TKDmutasyonlarıdır. Bu mutasyonlarla genin otoinhibitörbölgesinin zarar gördüğü, FLT3 tirozin kinazaktivitesinin ortaya çıktığı ve hücreproliferasyonunun arttığı bildirilmiştir.
Özellikle FLT3-ITD mutantının FLT3-WT allelikorana artış göstermesi prognozu kötüleştirir(sağkalım %20’nin altında). Bu oranın >0.4 olması COGprotokolünde ilk remisyonda allojeneik kök hücretransplantasyonu için endikasyon kriterlerindenbiridir.
FLT3 mutasyonu olan ve CD34+ CD38- AML’si olan çocuklarda matur özellik gösteren CD34+ CD38+ olanlara göre prognoz çok daha kötü bulunmuştur (4 yılda %11 ve %100).
Bu da bir mutasyonun immatür ve matür prekürsör hücrede farklı etki yaratabileceğini göstermektedir.
Tüm genom sekanslama analizindeAML’li olgularda aynı anda farklı somatikmutasyonlar ve birden fazla lösemispesifik tek nükleotidpolimorfizmi saptanabilmektedir. Tüm genom taramalarında çocuklukçağı AML’de ASXL1, DNMT3A,TET2, IDH1, IDH2mutasyonlarına nadiren rastlanmıştır.
100
806040200-20
2121
25_a
t
2046
16_a
t
2180
01_a
t20
4069
_at
2099
05_a
t
2131
47_a
t
2011
05_a
t20
1152
_s_a
t
2011
53_s
_at
2183
56_a
t
2024
78_a
t20
2479
_s_a
t
2038
65_s
_at
2057
80_a
t
2171
65_x
_at
2064
61_x
_at
2121
85_x
_at
2015
79_a
t20
9604
_s_a
t
2022
07_a
t
2022
08_s
_at
2100
31_a
t20
6804
_at
2048
90_s
_at
2048
91_s
_at
2117
96_s
_at
2135
39_a
t
2132
32_a
t
2222
08_s
_at
2006
72_x
_at
2120
71_s
_at
2058
21_a
t20
7467
_x_a
t
2020
86_a
t
2053
24_s
_at
2000
57_s
_at
2086
98_s
_at
2104
70_x
_at
2085
98_s
_at
2033
00_x
_at
2011
32_a
t20
0600
_at
2014
43_s
_at
2090
22_a
t21
8499
_at
2018
95_a
t
2158
84_s
_at
2025
58_s
_at
2010
18_a
t
2035
20_s
_at
2166
20_s
_at
2026
71_s
_at
2050
67_a
t
3940
2_at
2018
10_s
_at
2018
11_x
_at
2011
36_a
t
2034
71_s
_at
2096
44_x
_at
2221
01_s
_at
2134
23_x
_at
2060
33_s
_at
2019
76_s
_at
2033
58_s
_at
2150
06_a
t
2130
17_a
t
2133
17_a
t37
986_
at
2048
49_a
t
2051
09_s
_at
2093
88_a
t
2025
17_a
t
2065
74_s
_at
2096
95_a
t
2028
38_a
t21
9471
_at
4479
0_s_
at
2197
53_a
t22
1747
_at
2036
11_a
t
2212
46_x
_at
2217
48_s
_at
2150
54_a
t
2198
66_a
t
2204
51_s
_at
2062
31_a
t
2186
25_a
t
2020
74_s
_at
2046
61_a
t34
210_
at
2106
29_x
_at
2115
81_x
_at
2115
82_x
_at
2156
33_x
_at
2141
81_x
_at
2145
74_x
_at
2093
01_a
t
2034
34_s
_at
2088
92_s
_at
2188
25_a
t
2009
53_s
_at
2033
72_s
_at
2033
73_a
t
2124
89_a
t20
8092
_s_a
t
2184
86_a
t
2052
90_s
_at
2060
01_a
t22
1840
_at
2046
89_a
t
2144
38_a
t21
1656
_x_a
t
2039
32_a
t
2088
94_a
t
2109
82_s
_at
2044
46_s
_at
2196
86_a
t
2115
30_x
_at
2048
06_x
_at
2115
29_x
_at
2029
12_a
t
2152
23_s
_at
3803
7_at
2091
01_a
t
2128
27_a
t
2097
71_x
_at
2097
72_s
_at
2200
68_a
t
3931
8_at
2012
79_s
_at
2112
42_x
_at
2154
94_a
t
2200
62_s
_at
2055
62_a
t21
1803
_at
2162
59_a
t
2220
22_a
t20
1904
_s_a
t
2021
23_s
_at
2091
91_a
t
AFFX
-HS
AC
07/X
0035
1_M
_at
2197
42_a
t
2219
32_s
_at
2118
46_s
_at
2046
74_a
t
3597
4_at
2045
62_a
t
2133
58_a
t
Çocuk ve ergenlerde akut miyeloid lösemi lösemilerin %20’sini oluşturur.
İnsidansı her yıl milyonda 5-7’dir. Çocukluk döneminde ilk yaş insidansın en yüksek
olduğu yaştır (100,000de 1.5). Dokuz yaşına kadar insidans azalır (100,000de 0.4),
adolesan dönemde yeniden artış gösterir (100,000de 16.1) ve daha sonra benzer sıklıkta görülmeye devam eder.
Kız ve erkeklerde eşit oranlarda izlenir.
KLİNİK BULGULAR
AML’de hastaların çoğunda kemik iliği ve ekstramedüller lösemik infiltrasyona bağlı bulgular ön plandadır.
Ateş, solukluk, halsizlik, kanama, kemik ağrısı, kemik hassasiyeti, kilo kaybı ve enfeksiyon bulguları vardır.
Ciltaltı nodüller, “blueberry muffin” Dişeti infiltrasyonu Dissemine intravasküler koagülasyon
(özellikle M3’te) Kloroma (en sık epidural ve retroorbital)
veya myeloid/granülositik sarkom denen tümör kitleleri (M2, t(8;21) ile ilişkili, M4, M5)
Tanıda %5-30 SSS tutulumu (+)
Konvulsiyonlar nadirdir. SSS tutulumunun tanısı beyin-omurilik sıvısının mikroskobik incelemesi ile yapılır. SSS tutulumu süt çocuklarında, FAB AML M4, M5’li ve hiperlökositozlu olgularda daha fazla izlenir.
Testis tutulumu nadirdir.
Leukemia cutis
Blueberry muffin
Orbital tutulum
FİZİK MUAYENE
Kanama bulguları, organ büyüklükleri (lenf nodları karaciğer, dalak, böbrekler, testisler), deri infiltratları, diğer ekstramedüller bulgular, akciğer dinleme bulguları (enfeksiyon, lökostaz), nörolojik durum, kemik ve eklemler, göz muayenesi bulgularına dikkat edilmelidir.
LABORATUVAR BULGULARI Anemi, lökopeni, trombositopeni sıktır. Periferik
kan yaymasında olguların çoğunda blastik hücreler görülebilir. Özellikle APL’de yaygın damar içi pıhtılaşması gelişebilir. AML M4, M5’de renaltubuler disfonksiyonun sonucu olarak hipokalemi, hipofosfatemi, hipokalsemi ve hipoalbuminemiolabilir. Hiperürisemi ve mediastinal kitle az görülür.
Tanıda istenecek laboratuvar incelemeleriKemik iliği aspiratından istenecek tetkikler ve: Tam kan sayımı, lökosit formülü Elektroliter (Na, K, Ca, P) Protrombin zamanı, parsiyel tromboplastin zamanı Fibrinojen, D-dimer, FDP Böbrek fonksiyon testleri, karaciğer enzimleri,
bilirubin, ürik asit, LDH Enfeksiyon durumu (bakteriyolojik, mikolojik,
virolojik) Kan grubu
HLA-tiplendirmesi Endokrinolojik incelemeler Gerekirse idrarda beta-HCG (gebelik testi) Duruma göre üreme ile ilgili testler (puberte
durumuna göre) Ultrasonografi: Batın, mediasten, organomegali,
böbrek-barsak-timus tutulumu, lenf nodları, testisler (kuşku halinde)
Direkt grafi: İki yönlü toraks grafisi EKG, ekokardiyografi Gerekliyse EEG, kraniyal tomografi/kraniyal MRG:
Serebral kanamanın ve lösemik infiltrasyonun ayırt edilmesi
BT/ MRG toraks ve batın: Organ tutulumu, yer kaplayıcı oluşum (kuşku halinde)
SSS tutulumunun tanımlanması: Lomber ponksiyon lökosit sayısı <50,000/mm3 ve trombosit sayısı >30,000/mm3 ise yapılır. Hücre sayısının >5/μL ve santrifüj preparatında ağırlıklı
lösemi hücrelerinin olması (bu tanımlama için BOS’ta kan olmamalıdır).
Kan kontaminasyonu kuşkusu olan durumda SSS pozitif sayılan durumlar: Hücre sayısının >5/μL ve santrifüj preparatında ağırlıklı lösemik hücrelerinin olması ve santrifüj preparatında eritrosit/lökosit sayısı oranının <100:1 olması veya BOS’talösemik hücelerin oranının kandakinden fazla olması.
MRG/BT’de beyinde veya meninkslerde yer kaplayan oluşum
Kraniyal sinir felci başka bir nedene bağlanamıyorsa ve blastlarla retinal infiltrasyonun gösterilmesi (göz doktoru bulgusu) SSS tutulumu olarak kabul edilir.
TANI MIC-M
>%20 blast şartı aranmaz
Creutzig U, et al. Blood 2012
Prognoz Kriterleriİyi Prognoz AML-M3 - t(15;17) AML-M4 Eozinofili ile birlikte – inv (16)
veya t(16;16) * AML-M2 bol Auer rodlu– t(8;21) * t(9;11) M4/M5 morfoloji, erkek,
infantlarda * Down sendromlu olgular < 1 yaş **Tedaviye erken yanıt önemli
Kötü Prognoz- 5/del(5q),-7/del(7q), inv3/t(3;3), +8, ve kompleks karyotipler-FLT3 mutasyonu
- t(6;9)(p23;q34) - MDS sonrası AML- 2 kür intensif KT sonrası persistan AML - Tedaviyle ilişkili AML
Rezidüel hastalık: 2 kür intensif KT sonrası Kİ blast ≥0.1 ise tedavi yanıtı kötü
AML’DE MRD
Minimal rezidüel hastalığın gösterilmesi AML’de önemli bir prognostik faktör sayılmaktadır ve riske göre tedavi sınıflamasında karar verilmesini sağlayan bir etmen olabilir. AML’nin heterojenitesi nedeniyle şimdiye dek genel olarak kullanılabilen sınır değerler tanımlanamamıştır. Prensip olarak MRD tanısı için polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ve çoklu parametreli immunfenotiplemenin kullanımı uygundur.
PCR 10-4’de 10-6’ya kadar olan duyarlılığı ile daha hassastır; ancak AML’li çocukların sadece %30-40’ında MRD tanısında kullanılabilecek füzyon genleri ile gösterilebilen lösemiye özgü gen rearanjmanları saptanmaktadır.
Buna karşılık çoklu parametreli immunfenotiplemede hastaların yaklaşık %90’ında lösemi ilişkili immunfenotip saptanabilmektedir. Ancak duyarlılık 10-2’den 10-4’e kadar olup belirgin olarak daha azdır. Bunun sebebi özellikle AML’de lösemiye özgü antijen ekspresyonunun olmamasıdır.
Günümüzde AML’de indüksiyon tedavisi 1. blok sonunda MRD bakılması, tedavi sonucunun değerlendirilmesi ve özellikle yüksek riskli hastalarda KİT endikasyonunun belirlenmesi açısından önerilmektedir.
İndüksiyon 1. blok sonunda hastaların 3 yıllık relaps insidansı MRD <%0.1 ise %20, MRD≥%1 bulunursa %45 olarak saptanmıştır
Erken dönemde RUNX1-RUNX1T1 veya CBFB-MYH11’in RT-PCR ile <10-4 bulunması, uzun süreli sağkalımın işaretidir. MRD’nin izlemde artması (molekülerden klinik relapsa geçiş 2-8 ay olabilmektedir), erken KİT veya yeniden kemoterapiye başlamak için önemlidir.
Bu nedenle AML tanısı konan hastalarda mutlaka tanı sırasında kemik iliği örneklerinden sitogenetik ve FISH ile RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11, PML-RARA, MLL; moleküler genetik ile FLT-ITD, WT1, c-KIT, CEBPA, NPM1, MLL-AF1Q, MLL-AF6, MLL-AF10 kromozomal anormalliklerine bakılması önerilmektedir.
AYIRICI TANI Akut lenfoblastik lösemi, aplastik anemiler,
myelodisplazi, myeloproliferatif hastalıklar, juvenilromatoid artrit, kollagen doku hastalıkları, enfeksiyöz mononükleoz ve diğer viralenfeksiyonlar, lenfoma, nöroblastom, Ewing sarkom, rabdomyosarkom gibi metastatik solid tümörler ayırıcı tanıda düşünülmelidir