T.C.

DĠCLE ÜNĠVERSĠTESĠ

TIP FAKÜLTESĠ NÖROLOJĠ ANABĠLĠM DALI

AKUT ĠSKEMĠK ĠNMEDE PLAZMA

MĠYELOPEROKSĠDAZ SEVĠYELERĠ VE PROGNOZ

ÜZERĠNE ETKĠSĠ

Dr. ARZU TAY

TIPTA UZMANLIK TEZİ

DİYARBAKIR-2011

T.C.

DİCLE ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ NÖROLOJİ ANABİLİM DALI

AKUT ĠSKEMĠK ĠNMEDE PLAZMA

MĠYELOPEROKSĠDAZ SEVĠYELERĠ VE PROGNOZ

ÜZERĠNE ETKĠSĠ

Dr. ARZU TAY

TIPTA UZMANLIK TEZİ

Doç. Dr. YUSUF TAMAM

DİYARBAKIR-2011

ĠÇĠNDEKĠLER

Sayfalar

Önsöz…….............................................................................................................i

Özet ................................................................................................................…..ii

İngilizce Özet (Abstract) ..................................................................................... iii

Simgeler ve Kısaltmalar Dizini ...........................................................................iv

Tablolar…………………………………………………………………………vi

Şekiller………………………………………………………………………….vii

1. Giriş ve Amaç ....................................................................................................1

2. Genel Bilgiler ....................................................................................................3

2.1. Serebrovasküler Hastalıklar…....................................................................3

2.1.1. Tanım....................................................................................................3

2.1.2. Epidemiyoloji……................................................................................3

2.1.3. Risk faktörleri………………………………………………………...3

2.1.4. İnme sınıflaması………………………………………………………8

2.2. Serebral Metabolizma……………………………………………………12

2.2.1. İskemik inmede vasküler otoregülasyon……………………………..12

2.3. Serebral İskeminin Patofizyolojisi……………………………………….13

2.3.1. İskemik hücre ölüm mekanizmaları…………………………………..16

2.4. Klinik……………………………………………………………………...17

2.4.1. Karotis sistemi (ön sistem)…………………………………………....18

2.4.2. Vertebrobaziller sistem (arka sistem)…………………………………19

2.5. Tanı………………………………………………………………………..22

2.6. İnme Komplikasyonları……………………………………………………24

2.7. Prognoz……………………………………………………………………25

2.8. İskemik İnmede Biyobelirteçlerin Kullanımı……………………………...26

2.9. Kardiak Panel……………………………………………………………..27

2.9.1.Troponinler…………………………………………………………...27

2.9.2.Kreatinin kinaz…………………………………………………….....28

2.10. C Reaktif Protein………………………………………………...……..29

2.11. Miyeloperoksidaz……………………………………………...…….….30

3. Gereç ve Yöntem .............................................................................................33

3.1.Çalışma Grubu…………............................................................................33

3.2.İnme Tipinin Belirlenmesi..........................................................................34

3.3.Yapılan İncelemeler……………………………………………………....34

3.3.1. MPO analizi………………………………………………………….38

3.3.2. Kreatinin Kinaz MB (CKMB) izoenzim aktivitesinin ölçümü............39

3.3.3. Troponin T ölçümü………………………………………………..….39

3.4. İstatiksel Değerlendirme………………………………………………….40

4. Bulgular ...........................................................................................................41

4.1.Klinik ve Demografik Özellikler………………………………………….41

4.2.Biyokimyasal Parametreler……………………………………………….42

4.3.Mortalite…………………………………………………………………..45

5. Tartışma.............................................................................................................55

6. Sonuçlar ...........................................................................................................64

7. Kaynaklar .........................................................................................................65

8. Ekler………………………………………………………………………….82

ii

ÖNSÖZ

Tez konusunun seçiminde ve çalışmaların yürütülmesinde yardımlarını

esirgemeyen, tezimin planlanması, yürütülmesi ve sonuçlarının değerlendirilmesi

konusunda büyük katkı ve desteğini görmüş olduğum, uzmanlık eğitimim süresince

birlikte çalıştığım, örnek kişiliğiyle bizlere her zaman yol gösteren, gerek mesleki

gerekse sosyal anlamda her türlü desteğini esirgemeyen tez danışman hocam Sayın

Doç. Dr. Yusuf TAMAM’a;

Nöroloji uzmanlık egitim sürem boyunca bilgi ve tecrübelerinden

yararlandığım başta anabilim dalı başkanımız Sayın Prof. Dr. Nebahat

TAġDEMĠR olmak üzere tüm hocalarıma ve tüm arkadaşlarıma tesekkür ederim.

Laboratuar çalışmalarının yürütülmesinde aktif katkı ve desteğini görmüş

olduğum Sayın Doç. Dr. Beran YOKUġ’a ve sonuçların istatiksel hesaplanmaları

ve yorumları konusunda çok değerli katkı ve fikirleri ile beni aydınlatan Sayın Yrd.

Doç. Dr. Mehmet ÜSTÜNDAĞ ve Sayın Yrd. Doç. Dr. Murat ORAK’a ayrıca

teşekkür ederim.

iii

AKUT ĠSKEMĠK ĠNMEDE PLAZMA MĠYELOPEROKSĠDAZ SEVĠYELERĠ

VE PROGNOZ ÜZERĠNE ETKĠSĠ

ÖZET

İskemik inme, beyin dokusunda meydana gelen infarkt nedeni ile ani olarak

ortaya çıkan patolojik bir durumdur. Bunlar arasında en fazla üzerinde durulan,

inmede inflamasyonun rolüdür. Aterogenez ve akut serebral iskemide inflamatuar

süreçlerin rol oynadığına dair deliller giderek artmaktadır. Oksidatif stres ve

inflamasyon, aterosklerozun patogenezine katkıda bulunur. Miyeloperoksidaz (MPO)

enzimi, oksidatif strese yanıt olarak lökositlerden salgılanan lizozomal bir enzimdir.

Lökositelerde bolca bulunan ve reaktif oksidan ürünler oluşturan MPO aterosklerotik

reaksiyonlarda bulunur ve katalitik aktivite gösterir.

Biz bu çalışmada akut iskemik inme ile gelen hastaların miyeloperoksidaz

plazma düzeylerinin prognoz üzerine etkisini araştırdık. Akut iskemik

serebrovasküler hastalık tanısı alan 55 hasta ile kontrol grubu olarak yaş ve cinsiyet

dağılımı uyumlu 40 sağlıklı birey prospektif olarak değerlendirmeye alındı.

Hastalardan inmeyi takiben ilk 24 saat ve 5. gün kan örnekleri alınırak plazma

miyeloperoksidaz düzeylerine bakıldı. Hasta grubunun miyeloperoksidaz düzeyleri

kontrol grubuna kıyasen anlamlı derecede yüksekti (p<0.0001). Hasta grubunda sağ

kalanların ve ilk 6 ay içinde ölenlerin myeloperoksidaz düzeyleri karşılaştırıldığında,

miyeloperoksidaz yükseliği mortalite yönünde anlamlı olarak yüksek bulunmuştur

(p<0.000).

Sonuç olarak çalışmamız akut iskemik inmeli hastalarda plazma

miyeloperoksidaz düzeyinin arttığını, ve plazma miyeloperoksidaz düzeyinin

prognozla ilişkisinin olduğunu göstermektedir. Miyeloperoksidaz düzeyinin

aterogenezdeki ve inme sonrası olusan inflamatuar yanıttaki rollerinin daha iyi

anlaşılabilmesi için yeni ve kapsamlı çalısmalara ihtiyaç vardır.

ANAHTAR SÖZCÜKLER: Akut iskemik inme, miyeloperoksidaz,

inflamasyon, mortalite, ateroskleroz.

iv

THE LEVELS OF MYELOPEROXIDASES IN ACUTE ISCHEMIC

STROKE AND ITS EFFECT ON PROGNOSIS

ABSTRACT

Ischemic stroke is a pathological condition with acute onset that is caused by

the infarction of brain tissue. The most commonly mentioned etiological factor

among those is the role of inflammation in stroke. There is a growing number of

evidence suggesting the role of inflammatory process in the etiology of aterogenesis

and acute cerebral ischemia. Oxidative stress and inflammation also contribute into

pathogenesis of atherosclerosis. Myeloperoxidase enzyme (MPO) is a lyzozomal

enzyme secreted from leukocyte as a response to oxidative stress. MPO, as an

enzyme present in abundant amount in leucocytes and creating reactive oxidant

metabolites, plays an active role in atherosclerotic reactions and presents catalytic

activity.

The aim of this study was to evaluate the effect of myeloperoxidase levels on

the prognosis of acute ischemic stroke patients. The sample of the study consisted of

55 inpatients who received a diagnosis of acute ischemic cerebrovascular disease and

40 healthy age and sex matched individual as a control group. Plasma MPO levels of

the patients have been measured in the first 24 hours after initial stroke and at the 5th

day after stroke. MPO levels in the patients were significantly higher than the control

group (p<0.0001). Increased levels of MPO was an important indicator for mortality

as patients who survived six months had significantly lower levels of MPO than the

ones who deceased (p<0.0001).

The results of this study have showed that plasma MPO levels significantly

increase in acute ischemic stroke patients and had a significant correlation with

prognosis. Larger studies are warranted for better understanding of the role of MPO

levels in inflammatory response that appears after aterogenesis and post stroke

periods.

KEYWORDS: Acute ischemic stroke, myeloperoxidase, inflammation,

mortality , atherosclerosis

v

SĠMGELER VE KISALTMALAR DĠZĠNĠ

ACA: Anterior serebral arter

ACS: Akut koroner sendrom

AMI: Akut miyokard infarktüsü

AİCA: Anterior inferior serebellar arter

AchA: Anterior koroidal arter

BT: Bilgisayarlı tomografi

BI: Barthel İndeksi

CRP: C-reaktif protein

CK: Kreatinin kinaz

CK-MB: Kreatinin Kinaz MB

CK-MM: Kreatinin kinaz MM

CK-BB: Kreatinin kinaz BB

CND: Kanada Strok Skalası

DSÖ: Dünya Sağlık Örgütü

GİA: Geçici iskemik atak

GKS: Glascow Koma Skalası

HOCl: Hipoklorik asid

hsCRP: high sensitivity CRP

HDL: Yüksek yoğunluklu lipoprotein

İMK: İntima media kalınlığı

İCA: İnternal karotid arter

LCAI: Laküner infarktlar

LDL: Düşük yoğunluklu lipoprotein

MCA: Orta serbral arter

MPO: Miyeloperoksidaz

MRG: Magnetik rezonans görüntüleme

MRGS: Magnetik rezonans görüntüleme spektroskopi

vi

NMDA: N-metil-D-aspartat

NO: Nitrik Oksit

NIHSS: National Institute of Health Stroke Skalası

OEF: Oksijen ekstraksiyon fraksiyonu

PCA: Posterior serebral arter

PİCA: Posterior inferior serebellar arter

PACI: Parsiyel anterior sirkülasyon infarktları

POCI: Posterior sirkülasyon infarktları

RS: Rankin Skalası

SVH: Serebrovasküler hastalık

SKA: Serebral kan akımı

SKH: Serebral kan hacmi

SCA: Süperior serebellar arter

TACI: Total anterior sirkülasyon infarktları

TOAST: Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment

tPA: Doku plazminojen aktivatörü

vii

TABLOLAR

Tablo 1 İnme risk faktörlerinin sınıflandırılması. 4

Tablo 2 Bamford ve arkadaşlarına göre serebral infarkt alt gruplarının

sınıflandırılması.

9

Tablo 3 1993 yılında yapılan TOAST sınıflamasında iskemik infarktlar

etyolojiye göre grublara ayrılmıştır.

10

Tablo 4 TOAST sınıflamasına göre kardioemboli kaynakları. 11

Tablo 5 Akut inmeli hastada tanı incelemeleri. 22

Tablo 6 Strok sonrası gelişebilecek komplikasyonlar 25

Tablo 7 NIHSS - (National institutes of health stroke scale). 35

Tablo 8 Gruplarının yaş ve cinsiyete göre dağılımı. 41

Tablo 9 Hasta ve kontrol grubunun demografik özellikleri tabloda

verilmiştir.

42

Tablo 10 Gruplara göre biyokimyasal parametreler. 43

Tablo 11 Takip periyodlarına göre hasta ve kontrol gruplarının MPO

düzeyleri.

44

Tablo 12 Sağ kalan ve ölen hastalarımızın klinik ve demografik

özellikleri.

46

Tablo 13 Sağ kalan ve ölen hastalarımızın inme lokalizasyonu, lezyon çapı

ve klinik bulguları arasındaki ilişki.

48

Tablo 14 Sağ kalan ve ölen hastalarımızın biyokimyasal parametreleri ve

diğer sayısal değişkenlerinin karşılaştırılması.

49

Tablo 15 Plazma MPO düzeyleri yüksek ve normal olan hastalarımızda

inme lokalizasyonu, lezyon çapı arasındaki ilişki.

53

Tablo 16 Plazma MPO düzeyleri yüksek ve normal olan hastalarımızda

yaş ve biyokimyasal parametrelerin karşılaştırılması.

54

viii

ġEKĠLLER

ġekil 1 Hasta ve kontrol gruplarımızın plazma MPO düzeylerini gösteren

boxplot grafik.

44

ġekil 2 Hasta ve kontrol gruplarımızın plazma Troponin T düzeylerini

gösteren boxplot grafik.

45

ġekil 3 Sağ kalan ve ex olan hasta gruplarımızın plazma CKMB

düzeylerini gösteren boxplot grafik.

50

ġekil 4 Sağ kalan ve ex olan hasta gruplarımızın plazma CRP düzeylerini

gösteren boxplot grafik.

51

ġekil 5 Sağ kalan ve ex olan hasta gruplarımızın plazma MPO düzeylerini

gösteren boxplot grafik.

52

1

1. GĠRĠġ VE AMAÇ

Serebrovasküler hastalıklar (SVH), tüm toplumlarda kalp hastalıkları ve

kanserlerden sonra mortalite nedeni olarak üçüncü sırada, özürlülük ve sakatlık

yapma açısından birinci sırada yer alan, endüstrileşmiş toplumlarda hastane

başvurularında ve sağlık harcamalarında önemli bir yer tutan hastalık grubudur (1,2).

Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) inmeyi ‗hızla gelisen ve 24 saat veya daha uzun süren

yada ölümle sonuçlanabilen, serebral işlevlerin fokal veya global bozukluğuna bağlı

bulgular‘ olarak tanımlamaktadır (2, 3).

ABD‘de her yıl yaklaşık 700.000 yeni inme vakası eklenmektedir. Bu oran

artan yaşlı nüfusla birlikte artma eğilimindedir, ve Amerika Bileşik Devletlerine bu

hastaların yıllık maliyeti 30 milyon dolardır (4). Uzun dönem izlemde, inme geçiren

hastaların %15‘i kişisel hijyeni için başkasına bağımlıyken, %30‘u günlük yaşam

aktivitelerinde birinin yardımına ihtiyaç duymakta ve %60 kadarı da sosyal

aktivitelerde kısıtlılık yaşamaktadır (4).

SVH birbirinden bağımsız birçok risk faktöründen etkilenerek gelişmektedir.

İskemik inme için bilinen risk faktörleri arasında cinsiyet, yaş, herodofamilyal

predispozisyon, hipertansiyon, diabetes mellitus, obesite, hemotokrit, fibrinojen, kan

lipidlerinin yüksekliği ve asemptomatik karotis stenozu sayılabilir (5, 6, 7).

Ateroskleroz inflamatuar bir hastalık olup genellikle orta ve büyük damarları

tutar. Aterosklerozun komplikasyonlarına sıklıkla kalp ve beyin damarlarında

rastlanır. Aterosklerozda görülen aterom plaklarının yapısı farklı olabilmektedir.

Hassas plaklar rüptüre olma eğiliminde olup çoğunlukla akut olaylar ile kendini

gösterir. Bu nedenle gerek kardiyak iskemik olaylar, gerekse de iskemik inme plak

yapısı ile yakından ilişkilidirler.

Aterogenez ve akut serebral iskemide inflamatuar süreçlerin rol oynadığına

dair deliller giderek artmaktadır (8, 9). İskemik inmede, serebral kan akımının

azalmasına sekonder olarak biyokimyasal ve immünolojik birçok reaksiyon

gerçekleşmektedir. İskemi sonrası dinamik bir süreç olup, çeşitli moleküller ve

immün hücreler arasında komplike ilişkiler izlenmektedir. Akut iskemik inmenin

fizyopatolojisinde iyon değişiklikleri, eksitotoksisite, serbest radikaller ve nitrik oksit

hasarı, postiskemik inflamatuar reaksiyonlar rol almaktadır. İskemik inmede,

2

periferik kandaki lökositlerin 12 saat içinde beyin parankimine göç ettiği deneysel

hayvan modellerinde gösterilmiştir (10). Migrasyon, serebral endotel hücreleri ve

lökositlerin yüzeylerinde bulunan adezyon molekülleri yardımıyla gerçekleşir.

Böylece muhtelif stimuluslarla uyarılarak aktive olan bu hücreler, birçok farklı

sitokinler, kemokinler ve diğer inflamatuar mediyatörler salgılarlar (8). Bunların

çoğu iskemik inmede hücre hasarından sorumludur.

Oksidatif stres ve inflamasyon koroner aterosklerozda plak destabilizasyonuna

yol açarak akut koroner sendromların meydana gelmesinde önemli rol oynarlar.

Miyeloperoksidaz LDL ‗nin oksidasyonundan da rol alır. Makrofajlar, matriks

metalloproteinazlar ve metal bağımsız miyeloperoksidaz sekresyonu yoluyla aterom

plağındaki kollajen tabakasının yıkımı ve fibröz kapsülü zayıflatarak akut koroner

olayların meydana gelmesinde rol alır (11, 12).

Kardiyak dışı inflamatuar ve infeksiyöz durumlarından da miyeloperoksidaz

düzeyi artabilmektedir. Özetle, Miyeloperoksidaz kardiyak spesifik olmamasına

rağmen plak destabilizasyonunun bir belirteci olarak kullanılmaya adaydır (11).

Biz inmeli hastalarda yeni biyobelirteçlerden olan myeloperoksidaz’ın klinik

seyir, kısa dönem prognostik etkileri ve risk değerlendirilmesindeki yerini

araştırmayı amaçlıyoruz.

3

2.GENEL BĠLGĠLER

2.1. Serebrovasküler Hastalıklar

2.1.1. Tanım:

Serebrovasküler hastalık (SVH), santral sinir sisteminde iskemi ya da

hemorajinin neden olduğu akut nörolojik bir disfonksiyondur (13,3). Akut iskemik

inme, beyin kan damarlarının tıkanmasına bağlı gelişen enfarkt olarak tanımlanır ve

hastaneye başvurunun en yaygın nörolojik sebebidir (14). Tüm inmelerin %80 ile

%85‘ini oluşturur (2,14). İnme, ölüm ve sakatlıkların önemli nedenidir (15). SVH‘lar

dünyada kalp hastalığı ve kanserden sonra üçüncü en sık ölüm nedeni olup, beynin

en sık görülen hastalıklarıdır (1,2).

2.1.2. Epidemiyoloji:

SVH, dünyada 3. sırada ölüm ve 1. sırada özürlülük nedenidir. Amerika

Birleşik Devletleri‘nde yılda yaklaşık 6.000.000 iskemik, 100.000 hemorajik

serebrovasküler olgu görülmekte ve bunlarında 175.000‘i ölümle sonuçlanmaktadır

(16). Yapılan çalışmalara göre, 55-64 yaşlarda yıllık inme insidansı 1.7- 3.6/1000

kişi, 65-74 yaş arası 4.9-8.9/1000 kişi, 75 yaştan sonra 13.5-17.9/1000 kişidir.

Kadınlarda 55-64 yaş arası inme insidansı erkeklere göre 2-3 kat daha azdır. 85 yaşa

doğru bu fark azalmaktadır (2).

İnme prevalansı yaşla birlikte artar. Coğrafi özellikler de gösterebilir. Batı

ülkelerinde inme prevalansı 8/1000, Japonya‘da 20/1000‘dir. Ülkemizde ise sağlıklı

veriler bulunmamaktadır (2).

Serebrovasküler hastalıklar; serebral iskemi (% 60-80), intraserebral hemoraji

(% 10-15), subaraknoid kanama (% 3-10) olmak üzere 3 ana grupta toplanmıştır (2).

2.1.3. Risk faktörleri:

Akut inme tedavisindeki gelişmelere rağmen, inme, ölüm ve sakat bırakmadaki

önemini hala korumaktadır. Bunun için risk faktörlerini belirleyip bunlardan

4

korunmak, toplum sağlığı ve ülke ekonomisi açısından önemlidir. İnmede risk

faktörleri şu şekilde sınıflandırılır (Tablo 1).

Tablo 1. İnme risk faktörlerinin sınıflandırılması.

I.Değiştirilemeyen risk Faktörleri

a) Yaş

b) Cinsiyet

c) Irk

d) Aile Öyküsü

II.Değiştirilebilen risk faktörleri

a) Kesinleşmiş faktörler

1. Hipertansiyon

2. Diabetes mellitus

3. Kalp hastalıkları

4. Hiperlipidemi

5. Sigara

6. Asemptomatik karotis stenozu

7. Orak hücreli anemi

b) Kesinleşmemiş faktörler

1. Alkol kullanımı

2. Obesite

3. Beslenme alışkanlıkları

4. Fiziksel inaktivite

5. Hiperhomosisteinemi

6. İlaç kullanımı ve bağımlılığı

7. Hormon tedavisi

8. Hiperkoagulabilite

9. Fibrinojen

10. inflamasyon

2.1.3.1. Değiştirilemeyen risk faktörleri:

a)Yaş: İnme ile ilişkili en önemli risk faktörüdür (17). 55 yaştan sonra inme

riski, her dekatta iki kat artar (2).

b)Cinsiyet: Erkeklerde inme insidensi kadınlara göre daha fazladır. İnmeye

bağlı ölümler ise kadınlarda erkeklerden daha fazladır (18).

c)Irk: Zencilerde, Çinlilerde ve Japonlarda strok insidansı, beyazlara göre daha

yüksektir (2).

d)Aile Öyküsü: Anne ve babada, birinci derecede akrabalarda inme öyküsünün

bulunması, artmış inme riski ile paralellik gösterir. İnme riskinin tek yumurta

ikizlerinde ayrı yumurta ikizlerine göre 5 kat daha fazla olduğu görülmüştür (19,20).

5

2.1.3.2. Değiştirilebilen risk faktörleri:

2.1.3.2.1. Kesinleşmiş Risk Faktörleri:

a ) Hipertansiyon: Hipertansiyon toplumda prevalansı en yüksek olan, hem

serebral infarkt hem de intraserebral hemoraji için en önemli risk faktörüdür. On dört

randomize çalışmanın meta-analizine göre diastolik kan basıncında 5.8 mmHg‘lık bir

düşme, inme riskini %42 oranında azaltmaktadır (21). İnme insidansı; hem sistolik

hem diastolik hipertansiyonla artar. Diastolik basınç artışının eşlik etmediği izole

sistolik hipertansiyon yaşlılarda önemli inme risklerinden biridir (22).

b ) Diabetes Mellitus: Çeşitli çalışmalarda diabetin, iskemik inme riskini 2-6

kat arttırdığı gösterilmiştir. Büyük damar aterosklerozunu hızlandırdığı, düşük ve

yüksek dansiteli lipoprotein kolesterolleri üzerine olumsuz etkide bulunduğu ve

hiperinsülinemi yoluyla aterosklerotik plağı büyüttüğü bilinmektedir. İnsülin bağımlı

diyabetiklerde, hipertansiyon ve hiperlipidemi gibi diğer aterosklerotik risk faktörleri

daha sık bulunur (22).

c ) Kalp Hastalıkları: Kalp hastalıkları inme riskini 2-4 kat artırmaktadır.

Gençlerdeki en önemli embolijenik kalp hastalıkları atriyal fibrilasyon ile birlikte

veya yalnız olarak görülen mitral stenoz, kapak replasmanı ve bu hastalarda sık

görülen infektif endokardit, tek başına ya da interseptal anevrizma ile birlikte olan

patent foramen ovale, kardiyak tümörler, mitral regürjitasyon, atriyal fibrilasyon ile

birlikte olan mitral kapak prolapsusu, Libman-Sack endokarditi, dilate

kardiyomyopatidir. Orta yaş ve üzerinde ise en sık görülen kardiyoemboli sebebi

myokard infarktüsüdür. İleri yaşta en önemli kardiyojenik emboli riski nonvalvüler

atriyal fibrilasyondur. Yaş arttıkça görülme sıklığı da artar. Nonvalvüler atriyal

fibrilasyonda yıllık inme görülme hızı ortalama %3-5 olup, daha önce geçirilen

geçici iskemik atak veya inme, hipertansiyon, sol ventrikül fonksiyon bozukluğu,

ileri yaş, diyabet ve kadın olmak bu riski arttırmaktadır (2).

d) Dislipidemi: Serum total kolesterol ve düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL)

fazlalığının aterosklerozla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Ayrıca yüksek yoğunluklu

lipoprotein (HDL) kolesterol düşüklüğü de koroner kalp hastalığı ve inmeyle

6

ilişkilidir. Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lipid Lowering Arm

(ASCOT–LLA) çalışmasında lipid düsürücü ajanlarla yapılan çalışmada statinlerin,

inmede primer korumada etkili olduğunu göstermiştir (23).

‗Multiple risk factor intervention trial‘ çalışmasında yüksek kolesterol düzeyi ile

inmeye bağlı mortalite arasında direkt ilişki bulunduğu gösterilmiştir. Risk,

kolesterol düzeyi 240–279 mg/dl arasında ise 1.8, 280mg/dl‘nin üzerinde ise 2.6 kat

artmaktadır (24).

e) Sigara: Prevalansı oldukça yüksek olması (ortalama % 25) nedeniyle önemli

bir risk faktörü olup, iskemik inme için relatif risk 1.8-6 olarak bulunmuştur. Bu risk

sigara bırakıldıktan 5 yıl sonra içmeyenlerin düzeyine inmektedir (25). Sigara

dumanına maruz kalanlarda yapılan çalışmalarda iskemik inme riski en az 1.2 olarak

bulunmuştur (2).

f) Asemptomatik Karotis Stenozu: % 50‘den fazla asemptomatik karotis

stenozu, 65 yaş üzeri erkeklerin % 7-10, kadınların % 5-7‘sinde görülmektedir.

Çeşitli çalışmalarda bu vakalarda yıllık ipsilateral strok riski % 1-2 olarak

bulunmuştur. Asemptomatik karotis arter stenozu % 75‘in altında yıllık inme riski %

1.3 iken, stenoz % 75‘in üzerinde yıllık strok ve geçici iskemik atak (GİA) riski %

10.5‘e çıkmaktadır (2, 26, 27).

g) Orak Hücreli Anemi: Bu hastalarda 20 yaşına kadar inme prevalansı

%11‘dir. Kan transfüzyonlarıyla inme riskinin yılda %10‘dan %1‘e düştüğü yapılan

çalışmalarda gösterilmiştir (2).

2.1.3.2.2. Kesinleşmemiş risk faktörleri:

a)Alkol kullanımı: Alkol tüketimi ile inme arasındaki ilişki oldukça kompleks

olup, bu risk profili iskemik inme için ‗‘J‘‘ şeklinde kabul edilmektedir. Günde iki

kadehe kadar alkol tüketiminin HDL kolesterol artışı, trombosit agregasyonunda

azalma, fibrinojen azalması gibi mekanizmalarla iskemik inme riskinin azalttığı öne

sürülmektedir. Fakat daha yüksek miktarlarda alkol, hipertansiyon,

hiperkoagülabilite ve kardiyak aritmilerde artışa yol açarak riski arttırmaktadır (2).

Fazla miktarda alkol tüketenlerin ayrıca hemorajik inme geçirme riski, içmeyenlere

göre üç kat daha fazladır (22).

7

b) Obesite: Vücut kitle indeksinin 30 kg/m²‘nin üzerinde olması ile karakterize

olan ve özellikle erkeklerde sık görülen abdominal obezitenin, diğer risk faktörleri ile

birlikte oluşunun dışında, indeksteki artışa paralel olarak inme riskini 1.75-2.37 kat

arttırdığı tesbit edilmiştir (2).

c) Beslenme Alışkanllıkları: Diyetteki yağ miktarı, çeşidi ve balık tüketimi ile

inme arasındaki ilişki çelişkilidir. Çeşitli çalışmalarda diyete C ve E vitaminlerinin

eklenmesinin inme riskini düşürmediği ortaya çıkmıştır (2).

d) Fiziksel İnaktivite: Çeşitli çalışmalarda düzenli fiziksel egzersizin inme

riskini azalttığına ilişkin veriler mevcuttur (2).

e) Hiperhomosisteinemi: Artmış kan homosistein düzeyi, ateroskleroz ve

tromboz için risk olabilir. Çalışmalarda inmeyle olan ilişkisi gösterilmiştir. Bir meta-

analize göre, homosistein düzeyindeki 5 μmol/L düzeyindeki artış, inme riskinin

yükselmesine neden olmuştur (28).

f) İlaç kullanımı ve bağımlılığı: Amfetamin, kokain ve eroin gibi bağımlılık

yapan maddelerin kullanımı hem hemorajik hem de iskemik inmeye yol açabildiği

bilinmekteyse de bu konuda geniş epidemiyolojik çalışma yoktur. Sınırlı

çalışmalarda inme riskinin yaklaşık 7 kat arttığı bildirilmektedir (2).

g) Oral kontraseptif kullanımı: Oral kontraseptiflerin inme riski, içerdikleri

estradiol miktarı ile ilişkili olup, 50 mikrogram‘dan fazla estradiol içeren ilk

jenerasyon ilaçlarda bu risk yüksektir. Son zamanlarda kullanılan düşük estradiol ve

kombine preparatlarla yapılan çalışmalarda iskemik ve hemorajik inme riskinde hafif

bir artış gözlenmiştir (2).

h) Hiperkoagulibite: Hiperkoagülabilteye yol açan trombofililer (Protein C ve

S eksikliği, aktive protein C rezistansı, ATIII eksikliği ve protrombin 20210

mutasyonu) öncelikle venöz trombozlara yol açmakla birlikte, iskemik inmelere de

neden olabilirler. Fakat diğer risk faktörleri elimine edildiğinde, gerçek risk değerleri

kuşkuludur. Bir diğer hiperkoagülabilite nedeni olan antifosfolipid antikor sendromu

ile yapılan çalışmalarda farklı antikor izotipleri (IgG, IgM veya IgA) göz önüne

alındığından, bu sendromunun da prevalansı ve inme riski tartışmalıdır. Yüksek doku

plazminojen aktivatörü (tPA) , fibrin D-dimer, von Willebrand faktör ve faktör

VIIIc‘nin inme risk faktörü olduğuna ilişkin bazı çalışmalar bulunmakla birlikte bu

konuda daha kapsamlı araştırmalara ihtiyaç bulunmaktadır (2).

8

ı) Fibrinojen: Yüksek plazma fibrinojen düzeyi serebral infaktın gelişmesinde

bağımsız bir risk faktörüdür (26).

i) İnflamasyon: İskemik inmenin en önemli nedeni aterosklerozdur.

Aterosklerozun kronik bir inflamatuar hastalık olduğu düşünülmektedir. İnflamasyon

süreciyle iskemik olaylar arasında ilişki vardır.

İskemik inme geçirenlerde akut faz reaktanı olan C-reaktif protein (CRP) ve

serum amiloid A yüksek olarak bulunmaktadır (2). ‗‘CARE‘‘ çalışmasında aspirin ve

ravastatinin CRP‘yi düşürerek inme riskine azalttığına ilişkin veriler elde edilmiştir

(29).

2.1.4. Ġnme sınıflaması:

SVH‘lar; iskemik (infarkt) ve hemorajik kökenli olmak üzere iki ana

kategoriye ayrılabilir (14). İskemik inmeler en sık inme nedenidir. İskemik inmeler

tüm SVH‘ların %60-80‘ini oluşturur. İskemik inmeler gelişmiş ülkelerde ölüme ve iş

görmezliğe en sık neden olan erişkin nörolojik hastalığıdır. İskemik inmeler,

intrakraniyal veya ekstrakraniyal arterlerden kaynaklanan tromboembolizm (arter-

arter embolisi), kalp kaynaklı embolizm, hiperkoagülabilite durumları, beynin küçük

penetran arterlerinin tıkanıklıkları, ateroskleroz dışı vaskülopatiler sonucunda oluşur.

Hemorajik inme ise primer intraserebral kanama (%10-15) ve subaraknoid kanama

(%3-10) olarak ikiye ayrılabilir. SVH‘ların %3 kadarı ise sınıflandırılamamaktadır

(30, 31, 2).

Hemorajik inmeler: İntraserebral hemorajide genellikle kanamanın kaynağı,

beyin parakiminde olup, sıklıkla küçük penetran arterlerin kanamasıyla, bazal

ganglion, talamus, pons gibi beynin derin bölgelerinde hematomlar oluşur. Başlıca

nedeni hipertansiyona bağlı olarak bu artelerde akkiz olarak gelişen Charcot-

Bouchard anevrizması rüptürüdür. Diğer nadir nedenler ise, arteriovenöz

malformasyonlar, amiloid anjiopati, kanama diyatezleri, tümör kanamaları, travma,

antikoagülasyon, Moyamoya hastalığı ve sempatomimetik ilaç kullanımıdır. Klinik

tablo, ani gelişen baş ağrısı, bulantı, kusma, bilinç bozukluğu ve fokal nörolojik

defisitlerle karakterizedir. Ağır klinik bulgulara yol açmayan küçük hematomlar

dışında, mortalite oldukça yüksek olup, %70‘lere kadar çıkmaktadır (2).

9

İskemik inmeler: Serebral infarktlarda etyolojiye göre sınıflandırma, iskeminin

tedavisi, prognozu ve ikincil önlemler açısından çok önemlidir. Bamford ve

arkadaşları 1991 yılında klinik bulgulara göre bir sınıflandırma yapmışlardır (Tablo

2). Ancak bu sınıflandırmada potansiyel etyolojiye yer verilmemiştir (2).

Tablo 2. Bamford ve arkadaşlarına göre serebral infarkt alt gruplarının

sınıflandırılması.

1. Total anterior sirkülasyon infarktları (TACI)

2. Parsiyel anterior sirkülasyon infarktları (PACI)

3. Laküner infarktlar (LCAI)

4. Posterior sirkülasyon infarktları (POCI)

Bamford ve arkadaşlarının (32) 1991‘de yaptığı bu sınıflamada TACI a. serebri

media‘nın büyük bir bölümünü kapsayan bir infarkta işaret eder. Bu durum oldukça

geniş bir alanda infarkta neden olur ve a. serebri media‘nın proksimal oklüzyonu ya

da a. karotis interna oklüzyonu sonucu gelişir. PACI‘de ise bu düzeyde geniş bir alan

etkilenmez ve genellikle a. serebri media dallarından biri, nadiren de anterior serebral

arter tıkanması sorumludur. Laküner infarktlar ise kortikal bulgular ve

hemianopsinin olmadığı; motor ve/veya duysal bulguların yüz, kol ve bacağın

hepsini ya da en azından ikisini içeren durumlardır. Laküner infarktlar penetran

arterlerden birinin tıkanmasına bağlı küçük ve derin infarktlardır. Posterior dolaşım

infarktlarında ise vertebrobaziler sistemi oluşturan arterlerin oklüzyonuna bağlı

olarak oksipital loblar, beyin sapı ve serebellum tutulumu görülür. Klinikte beyin

sapı ve serebellar bulgularla hemianopsinin farklı kombinasyonlarının görülmesiyle

tanınırlar (33).

1993 yılında yayınlanan TOAST ‗Trial of Org 10172 in Acute Stroke

Treatment‘ çalışmasında kullanılan sınıflandırma ise, klinik bulguların yanı sıra

etyolojiye de yer verdiğinden günümüzde yaygın olarak kullanılmaktadır (Tablo 3).

İskemik inmelerde klinik alt grupların belirlenmesi, inme tedavi stratejilerinin

seçimi, erken ve geç dönem prognoz hakkında bilgi vermesi açısından önemlidir.

Özellikle tedavinin risk ve yararı arasındaki denge, iskemik inme alt gruplarında ayrı

özellikler taşır (34).

10

Tablo 3. 1993 yılında yapılan TOAST sınıflamasında iskemik infarktlar

etyolojiye göre grublara ayrılmıştır.

1.Geniş arter aterosklerozu

2.Kardioembolizm

3.Küçük damar oklüzyonu (laküner infarkt)

4.Diğer belirlenen etyolojiler

5.Neden saptanamayanlar

1.Geniş arter aterosklerozu: Tüm iskemik inmelerin %50‘si geniş arter

aterosklerozuna bağlıdır. Bu alt grup, özellikle ekstrakraniyal ve daha nadir olmak

üzere intrakraniyal damarlarda ve bunların bifurkasyon bölgelerinde, yıllar içerisinde

gelişen aterom plaklarının stabilizasyonlarının bozulmasıyla ortaya çıkan

trombozlara bağlı olarak gelişir. Klinik tablo, tıkanan artere göre değişir. Kortikal

fonksiyon bozuklukları, beyin sapı ve serebellar disfonksiyon bulguları olabilir.

Lezyon kortekste, subkortekste, beyin sapında, serebellumda olabilir ve 1.5 cm‘den

daha büyük olabilir. İnfarkt bölgesini sulayan intrakranial veya ekstrakranial bir

arterde saptanacak %50‘den fazla (aterosklerotik) darlık bu kategori tanısı için

gerekli ve yeterli kanıttır. Tanısal yöntemlerle potansiyel kardiyojenik emboli

kaynakları dışlanmalıdır (34). Bu olgularda arterden artere emboli, darlık distalinde

hemodinamik yetmezlik veya bu iki mekanizma bir arada rol oynayabilir (35).

2. Kardioembolizm: Tüm iskemik inmelerin %20‘sini oluşturan

kardiyoembolizmde, arteriyel oklüzyonun nedeni kalpten kaynaklanan embolilerdir.

Kardiak emboli kaynakları yüksek ve orta dereceli olmak üzere 2 farklı risk grubuna

ayrılmıştır. Kardiyoembolik inme tanısı için en az 1 potansiyel kardiak emboli

kaynağı gösterilmelidir (Tablo 4).

11

Tablo 4. TOAST sınıflamasına göre kardioemboli kaynakları.

Yüksek Riskli Nedenler Orta Riskli Nedenler

* Mekanik protez kapak * Mitral valv prolapsusu

* Atriyal fibrilasyonlu mitral stenoz * Mitral annulus kalsifikasyonu

* Atriyal fibrilasyon * Atriyal fibrilasyonsuz mitral darlık

* Sol Atriyum / Atriyal apendikste trombüs * Sol atriyal türbülans

* Hasta sinüs sendromu * Atriyal septal anevrizma

* Yeni myokard infarktı (<4 hafta) * Patent foramen ovale

* Sol ventrikülde trombüs * Atriyal flatter

* Dilate kardiyomyopati * MI (>4 hafta <6ay)

* Akinetik sol ventriküler segment * Biyoprotez kalp kapağı

* Atriyal miksoma * Nonbakteriel trombüs

* Enfektif endokardit * Konjestif kalp yetmezliği

* Hipokinetik sol ventrikül

Kardioembolik inmeler kısmen daha genç yaşları ilgilendirir ve sıklıkla hızlı

gelişerek saniyeler-dakikalar içinde maksimal defisit açığa çıkarırlar. Multipl damar

alanlarında geçici iskemik atak veya infarkt, kortikal dal oklüzyonları, hemorajik

infarkt, sistemik embolizasyon, akut inme semptomları yanında başağrısı ve epileptik

nöbet gibi özellikler kardioembolik inmelerde daha sıktır. BT (Bilgisayarlı

tomografi) /MRG (Magnetik rezonans görüntüleme)‘da bir arter alanına uyan geniş

kortikal infarkt görüleceği gibi değişik vasküler alanlarda birden fazla lezyon da

görülebilir. Kardioembolik infarkt tanısı emboli kaynağının gösterilmesi ve diğer

inme nedenlerinin dışlanması ile konur. En sık emboli nedeni olan kalp hastalıkları

atrial fibrilasyon, miyokard infarktüsü, kalp kapak hastalıkları ve trombüstür (36, 37,

38).

3. Küçük damar oklüzyonu (laküner infarkt): Tüm strok olgularının %15 ile 30

kadarını oluşturur (39,40). Bu infarktlar tek bir damar alanında tanımlanan küçük

iskemik bölgelerde oluşan lezyonlardır. Lakünün patolojik tanımlaması; ortalama

5mm çapta (3-15 mm) ufak serebral infarktlardır. Lakünler talamus, bazal

ganglionlar, korona radiata, sentrum semiovale, internal kapsül ve beyin sapında

12

görülebilir. Temel patoloji damar duvarı yıkımı, damarın fokal ekspansiyonu,

trombotik tıkanma, hemorajik ekstravazasyon ve fibrinoid depolanmadır (41).

4. Diğer belirlenen etyolojiler: Bu grupta, santral sinir sisteminin primer ve

sekonder vaskülitleri, serebral amiloid anjiopati gibi nadir küçük damar hastalıkları,

konjenital damar hastalıkları, mitokondriyal hastalıklar, travma ve disseksiyon ile

kan hastalıkları yer alır, ve tüm iskemik inmelerin %5‘inden az yer tutarlar.

5. Neden saptanamayanlar: Ayrıntılı tetkiklere rağmen etiyolojisi bulunamayan

serebral infarktlarla, yeterli tetkik edilemeyen vakalar yer alır. Ayrıca, yapılan

tetkiklerde birden fazla etyolojik neden bulunan vakalar da bu grupta değerlendirilir

(34).

2.2. Serebral Metabolizma: Beynin metabolik ihtiyacı; yeterli glukoz ve oksijen içeren, süreklilik gösteren

kan akımı ile sağlanır. Beynin kan akım ihtiyacı kardiyak debinin yaklaşık olarak

%15-20‘si olan 750-900ml/dk‘dır (42). İstirahatte glukoz ve oksijen ihtiyacı tüm

beyinde hemen hemen eşit iken hareketle birlikte kortekste artar. Serebral korteksin

oksijen ihtiyacı 6 ml/100g/dk‘dır. Glukoz ihtiyacı ise 4.5-7 mg/dk‘dır.

Serebral kan akımı (SKA) 100 gr beyin dokusu için normalde ortalama 50

ml/dak‘dır. SKA, gri cevherde ortalama 70-80 ml/100 gr/dak iken beyaz cevherde 30

ml/100 gr/dak‘dır. Beyinde kan akımının bir bölgede yetersiz kalması durumunda,

yetersizliğin derecesi ve süresine bağlı olarak dokuda reversibl veya irreversibl

iskemik değişiklikler oluşur. İskemik dokuda serebral kan akımının 10-15 ml/100

gr/dak‘nın altına düşmesi durumunda ise dokuda nekroz oluşur ve fonksiyon kaybı

irreversibl hale gelir (43).

2.2.1.Ġskemide vasküler otoreülasyon:

Her 100 gram beyin dokusuna dakikada 50 ml kan kan gelir. Ayrıca 100 gram

beyin dokusu dakikada 3.3 ml oksijen ve 5.5 mg glukoz tüketir. Gelen kan akımı,

belirli sınırlar içindeki kan basıncı değişikliklerinde sabit tutulur. Bu mekanizmaya

serebral otoregülasyon denir. Serebral otoregulasyon ortalama arteriyel basınç 70-

160 mmHg arasında olduğunda işlevseldir (13). Perfüzyon basıncı degişse bile

13

otoregülasyon sayesinde serebral kan akımı sabit kalır (perfüzyon basıncı arteriyel

kan basıncı ile intrakranial basınç arasındaki farktır). Arterioller artan basınç ile

konstrikte olur; basınç düştüğünde ise arteriyel dilatasyon izlenir. Serebral infarkt

gelişmekte olan dokudaki arteriyoller, başlangıçta serebral kan akımı (SKA)

azalmasına vazodilatasyon ile yanıt verirler. Ancak düşmeye devam eden SKA

sonucunda vazoparalizi gelişir ve arterioller haftalar boyunca dilate kalırlar. Bu

hastalara anjiografi yapıldığında (eğer oklüzyon açılmıs ise) dilate arteriyoller,

kontrastın çabuk yıkanması (erken venöz dönüş) ve kapiller boyanma (lüks

perfüzyon) izlenir (44).

Serebral perfüzyon basıncındaki akut bir düşmede beyin dokusu kendisini

otoregülasyon ile korumaya çalışır. Başlangıçta bölgesel serebral kan hacmi

artırılarak SKA sabit tutulur. Serebral kan hacmi (SKH) vazodilatasyon ile artar.

Eğer perfüzyon basıncı düşmeye devam ederse SKH artmasına rağmen bir süre sonra

SKA düşer. Maksimal vazodilatasyon varlığında SKA düşmeye devam ederse

dokunun metabolik gereksinimlerini karşılamak üzere kandan oksijen ekstraksiyon

fraksiyonu (OEF) artar. Perfüzyon basıncı düşüklüğünün devamı halinde metabolik

ihtiyaçları karşılanmayan doku ölür. Bu aşamadan sonra OEF‘de düşer (44, 45).

2.3.Serebral Ġskeminin Patofizyolojisi:

Serebral iskemi, hücre ölümü ve doku infarktına yol açan bir dizi hücresel ve

moleküler olaylar zincirini tetikler. Beyin kan akımındaki azalmanın en fazla olduğu

çekirdek (core) bölgesinde hücreler dakikalar içinde irreversibl olarak zedelenirler.

Ancak iskemik bölgenin periferinde kollaterallerce sağlanan kan akımının devam

etmesi, nöronların kısa bir süre için morfolojik ve biyokimyasal bütünlüğünü korur.

Orta veya hafif derecede iskemik kalmış beyin dokusundaki nöronlar akut dönemde

elektriksel olarak sessiz olmakla birlikte yapısal bütünlüklerini sürdürürler. Bu

bölgeye penumbra denir. Penumbra, iskeminin şiddetine ve süresine bağlı olarak

infarkta doğru ilerlediği dinamik bir süreçtir (46,47). İskemik beyin hasarı rezidüel

kan akımının miktarına bağlı olarak dakikalardan saatlere kadar uzanan bir sürede

gerçekleşir. SKA‘nın 2-3 saat süreyle normalin % 18-20‘nin altına düşmesi infarkt

oluşumuna neden olmaktadır (48). Penumbra, tıkanmanın erken döneminde

trombolitik tedavi ile veya nöroprotektif ajanların kullanılmasıyla potansiyel olarak

14

kurtarılabilir. Deneysel ve klinik çalışmalarda, tedaviye başlama süresinin 2-3 saat

ile sınırlı olduğu saptanmıştır (49,50).

Serebral iskemi fizyopatolojisinde yer alan serbest radikal oluşumu, lipid

peroksidasyonu, eksitotoksisite ve aşırı kalsiyum yüklenmesi gibi mekanizmaların

aydınlatılması inme tedavisinin hedefleri arasındadır (51, 52). Bu mekanizmalar

birbirleriyle karmaşık bir ilişki içindedir ve programlanmış hücre ölümü, nekroz gibi

hücre ölüm mekanizmalarını tetiklerler. İskemide nekrotik hücre ölümüne ek olarak

apopitotik mekanizmaların da yer aldığı bilinmektedir (53,54). Beyin yüksek

oksidatif mekanizma ve yoğun glutamaterjik sinaptik aktivite nedeniyle diğer

dokulara göre özellikle eksitotoksisiteye ve serbest radikal hasarına duyarlıdır (51,

52, 55, 56). Kan akımının tekrar sağlanmasından sonra da bu mekanizmalarla hücre

hasarı (reperfüzyon hasarı) oluşabilmektedir. Özellikle akut iskemik inmede

trombolitik tedavinin sağladığı başarıdan sonra reperfüzyon hasarının önlenmesi ile

ilgili ilaç araştırmaları önem kazanmıştır (57).

Glutamat eksitotoksisitesi: Glutamat beyindeki en önemli eksitatör

nörotransmitterdir. İskemiye maruz kalan nöronlarda dakikalar içinde ekstrasellüler

glutamat konsantrasyonu artar (58). Ekstrasellüler glutamat artışı N-metil-D-aspartat

(NMDA) ve non-NMDA reseptörlerinin aktivasyonuna yol açar. Eksitotoksisiteden

esas sorumlu olan NMDA reseptör aktivasyonudur. NMDA reseptör kanalı normalde

magnezyum ile bloke durumdadır ve iskemik dokuda nöronal membran

depolarizasyonu oluşunca voltaja bağımlı bu kanal açılarak nöron içine Na+, Cl ve

H2O‘nun girmesine neden olur ve hücrede şişme meydana gelir (59). NMDA

reseptörlerinin aşırı miktarda glutamata maruz kalması sonucunda ise NMDA

reseptörü iyon kanalından nöron içine aşırı Ca++ girerek, Ca++‘a bağımlı enzimlerin

aktivasyonu ve serbest radikal oluşumu ile gecikmiş hücre ölümüne neden olur (51,

55, 60, 61).

Eksitotoksinlere maruz kalındığında mitokondri aşırı miktarda Ca++ ile

yüklenir (62,63). Mitokondrilerin bu Ca++ alımının; enerji yoksunluğu, sitokrom C

salınımı ve artmış peroksit oluşumuna neden olarak eksitotoksik nöron ölümünü

tetikleyebileceği gösterilmiştir (62).

Ca++ sitotoksisitesi: İskemi sonrasında nöronlarda hücre içi serbest Ca++

düzeyinde hızlı bir artış olurken hücre dışı Ca++ düzeyinde hızlı bir azalma olur

15

(64). Hücre içine Ca++ girişinin NMDA reseptörünün iyon kanalı ve voltaj-kapılı

Ca++ kanalları yoluyla olduğu düşünülmektedir (52, 56). Ca++‘un hücre içinde

artışını sağlayan asıl faktör ise hücre içi depolarıdır (65). İskemide intrasellüler

kompartmanlardan endoplazmik retikulum ve mitokondri kaynaklı Ca++ salınımı

artar (66). Hücreler fizyolojik koşullarda hücre içi kalsiyum miktarlarındaki büyük

artışları fazla Ca++‘u atarak tolere ederler (67). Fakat enerjinin az olduğu

durumlarda, pompa ve sekestrasyon mekanizmaları çalışmaz ve hücre içinden

atılamayarak biriken Ca++ düzeyindeki ani artışlar lipazları, proteazları,

endonükleazları aktif hale getirir ve serbest radikal ve NO‘un oluşumunu arttırarak

nöronal ölümü tetikleyebilir (68). Serbest radikal oluşumu, kalsiyum atılımını

engelleyerek kısır bir döngü oluşturur. Aynı zamanda mitokondride kalsiyum

yükünün artmasının, hasarlanmış mitokondriyal membranı daha fazla bozacağı ve

enerji eksikliğini arttırıp, serbest radikal oluşumunu arttıracağı öne sürülmektedir

(69).

Serbest radikaller: En dış yörüngesinde tek sayılı elektron içeren atom veya

moleküllere serbest radikal denir. Bir çok hücresel enzim ve elektron taşıma sistemi

ara ürün olarak sınırlı miktarda serbest radikalleri oluşturur. Serbest radikaller hücre

sinyal iletiminde, biyolojik olaylarda rol oynarlar. Oluşan serbest radikaller, normal

fizyolojik koşullarda biyolojik koruma mekanizmaları ile ortamdan uzaklaştırılırlar,

süperoksit dismutaz, glutatyon peroksidaz ve katalaz gibi enzimlerle zararsız hale

getirilirler (70). Serbest radikallerin hücre hasarı oluşturabilmesi için aşırı miktarda

oluşması ve/veya detoksifikasyon mekanizmalarının yetersiz olması gerekir. Serbest

oksijen radikallerinden olan hidroksil radikali ve süperoksit iyonu aşırı reaktiftir ve

nükleik asitlere, lipidlere, karbonhidratlara ve proteinlere bağlanarak onları

zedelerler. Serbest oksijen radikalleri kan beyin bariyerini yıkarak beyin ödemine,

iskemik bölgeye inflamatuar hücrelerin girmesine ve kan akımının bozulmasına

neden olurlar (57).

Nitrik Oksit (NO): NO dokularda yaygın olarak bulunan inorganik gaz

yapısında bir mediyatördür. L-arjininden nitrik oksit sentaz aracılığıyla sentezlenir.

Sentezlendikten sonra depolanmayıp difüzyon yoluyla dağılır ve çevre hücrelerde

etki gösterir (71). Fazla nöronal NO üretimi nörotoksik iken, endotelyal NO, bölgesel

kan akımını arttırarak ve diğer hemodinamik faktörler üzerine etki ederek beyin

16

dokusu üzerinde koruyucu rol oynamaktadır. Reperfüzyon sırasında endotelyal

NO‘in ortaya çıkması ve peroksinitritin oluşumu kan beyin bariyeri hasarına yol

açabilir (72).

Kaspazlar: Apopitotik hücre ölümünde önemli rol oynayan proteolitik

enzimlerdir. Mitokondriyal yolun aktivasyonu, kaspazların (kaspaz 3,7) aktif

formlarına dönüşmesine neden olur ve aktifleşen kaspazlar çeşitli nükleer,

sitoplazmik, membranöz proteinlerin parçalanmasına neden olur (73).

Proteazlar (katepsin, kalpain): Katepsin ve kalpain‘in sınırlı aktivasyonu

apopitozu tetiklerken şiddetli aktivasyonu nekroz gelişimine neden olur (73).

Matriks metalloproteinazlar (MMP): İnme geçiren hastaların kanlarında ve

beyinlerinde MMP düzeyleri artar. Damar bazal laminasındaki bağ dokusunu yıkarak

kan beyin bariyeri hasarını arttırırlar (73).

İnflamasyon: İnflamasyon otopsi materyallerinde akut inmeden 12-72 saat

sonra gösterilmiştir. İnme riski, C-reaktif protein ve çözünebilir hücre içi adezyon

molekülü düzeyleri ile ilişkili bulunmuştur. Lökosit infiltrasyonunun geç iskemik

hasarın ilerlemesinde rolü olduğu ve nörolojik gelişmeyi olumsuz yönde

etkilediği bildirilmiştir (73). İnflamasyon inme kliniğini ve infarkt doku hacmini

olumsuz yönde etkiler (66).

2.3.1.Ġskemik hücre ölüm mekanizmaları:

Fokal iskemi oluştuğunda bazı hücreler eksitoksik şişme, osmotik parçalanma

ve nekroz ile hızla ölürken bazıları apopitotik mekanizmalarla daha yavaş ölmekte,

diğerleri ise apopitoz ve nekroz karışımı özellikler göstermektedir (74,75). Nekrozda

hücre ölümüne fokal iskeminin başlangıç aşamasında azalan enerji kaynağının yol

açtığı membran hasarı ve bunu takip eden iyon değişimleri ile hücrede şişme ve

nükleer fragmantasyon neden olur. Apopitoz ise yavaş gelişen, genetik kontrol

altında oluşan programlanmış hücre ölümüdür ve hücre kendi ölümünde aktif rol

oynayan proteinleri sentez etmektedir. Apopitozun spesifik moleküler belirleyicisi

olan kaspaz adı verilen proteolitik enzimler apopitotik hücre ölümünün oluşmasında

önemli rol oynarlar (66). İnmede gelişen fizyopatolojik değişiklikleri şöyle

sıralayabiliriz:

17

ATP sentezi ile ilgili iyon pompaları azalır.

Hücrede mebran depolarizasyonu oluşur.

Hücre içine Na+ ve Cl- girişinde K+ çıkışında artma olur.

ATP/ADP oranı düşer.

Voltaja bağlı Ca++ kanalları açılır.

Eksitatör transmiterlerin salgılanması hızlanır.

Anaerobik solunum ve hücre içi laktik asidoz gelişir.

NMDA reseptörlerine bağlı Ca++ kanalları açılır.

AMPA reseptörleri stimüle olur.

Endotel mediatörlerinin salgılanması artar.

Litik enzimlerin aktivitesi artar (76,77).

2.4.Klinik:

Bugün, inmeli hastaya yaklaşım birçok adımdan oluşur. Bunun ilk ve en

önemli adımı beynin lezyonuna bağlı olarak gelişen semptom ve bulguların iyi bir

şekilde saptanması ve bunların hangi nedene bağlı olduğunun belirlenmesidir (59).

Embolik inmeler karakteristik olarak çok ani başlar ve etkileri hızla geçer ya da

devam eder. Trombotik inmeler benzer şekilde ani başlangıçlıdır, ama sıklıkla bir

miktar daha yavaş (dakikalar, saatler, hatta günler içinde ) gelişir (78). Akut inmeli

bir hastanın bilinci, ilk 24 saatte bozulmuşsa, inmeye bağlı konvülziyon, beyin

sapına kanama, kalp bloğu veya aritmi, retiküler sistemi tutan bir patoloji

düşünülmelidir. Bugün için akut inmeyle başvuran hastaya erken dönemde klinik

tanıya en çok yardımcı olan inceleme, BBT yöntemidir. İskemik inmenin lehine olan

bulgular özellikle geçici iskemik atak olması, hiperlipidemi, periferik arteriyel

hastalık, ve atriyal fibrilasyon bulunmasıdır. Akut iskemik inmede, olayın hangi

arteriyel alanda geliştiğinin saptanması önemlidir (59). Bir serebral arterin beslediği

alanda, bu arterin tıkanmasıyla oluşan infarkta bağlı fokal nörolojik belirtilerin

olduğu tablolara nörovasküler sendromlar denir. Adlandırma ilgili arterin veya

beslediği beyin bölgesinin adıyla yapılır (79).

18

2.4.1.Karotis sistemi (ön sistem)

A)İnternal karotid arter tıkanması (İCA): İnternal karotid arter terminal bir dal

olmadığından, tıkanmasında Willis poligonu ve diğer kollateraller iyi çalışıyorsa

semptom görülmeyebilir. Ekstrakranial İCA‘yı en sık etkileyen neden

aterosklerozdur. Ateroskleroz beyaz ırkta İCA‘nın en sık ilk 2 cm‘lik bölümünde

görülür. En sık görülen, bifurkasyonun gerisinde birinci segment tıkanmaları olup

çoğu kez asemptomatiktir (80,81).

İCA tıkanmaları sonucunda iki mekanizma ile serebral fonksiyon bozukluğu

ortaya çıkabilir. Birincisi, tıkanan yerden kaynaklanan tromboemboli, orta veya

anterior serebral arterlerde tıkanmaya yol açabilir. İkincisi, İCA‘da oluşan tıkanma

sebebiyle distal perfüzyon yetersizliği sonucu retina veya serebral hemisferde iskemi

meydana gelebilir (80,81).

İCA tıkanmalarının karakteristik bulguları; kontrlateral hemiparezi ve

ipsilateral görme kaybıdır. Ancak, nörolojik tabloya hemihipoestezi, homonim

hemianopsi, afazi ve agnoziler eşlik edebilir. Bunun dışında amorozis fugaks, santral

retinal arter tıkanması, iskemik optik nöropati de görülebilir. Karotis sistemi darlık

ve tıkanmalarında en sık görülen tablo GİA‘lardır. Bunlar, kısa süreli 5-15 dak süren

hemiparezi ve karşı tarafta geçici görme kaybı‘dır (80).

İCA stenozu olan hastalarda boyunda karotis nabzı zayıf palpe edilir,

dinlemekle üfürüm duyulabilir (81).

B)Anterior serebral arter tıkanması (ACA): ACA‘nın intrensek hastalığı

nadirdir. ACA infarktlarının bir bölümü İCA‘nın oklüzyonu sonucudur. Bir kısmı da

anterior kominikan arter anevrizmasının kanaması sonucu oluşan vazospazma

bağlıdır (81). ACA‘nın proksimal tıkanmalarında, karşı taraf ACA‘dan anterior

kominikan arter aracılığıyla kan aldığı için iyi tolere edilir. Distal tıkanmalarında ise

parasantral lob tutulmasına bağlı olarak kontralateral, bacak distalinde hakim motor

güç kaybı görülür (80).

ACA tıkanmalarında klinik olarak üriner inkontinans, sosyal kişilik

değişiklikleri, motivasyon kaybı, abuli veya akinetik mutizm ortaya çıkar. Sol frontal

lobta suplementer motor alan etkilenirse konuşma akıcılığının azaldığı, tekrarlamanın

korunduğu transkortikal motor afazi ortaya çıkar. Sağ frontal lob etkilenmelerinde,

motor ihmal fenomenleri, apraksi ortaya çıkar. Mezial motor lob veya korpus

19

kallozum hasarlarında ―yabancı el sendromu‖ denilen, elin istemsiz veya yabancı

hareketler tarzında bir bozukluğu ortaya çıkar (59).

C)Orta serbral arter tıkanmaları (MCA): MCA, inme sendromlarının en sık

tutulan arteridir. MCA internal karotid arterin en geniş dalı olup beyin yüzeyinin

konveksitesini sular. Beyin içinde de bazal ganglionları, kapsula eksternayı,

klaustrumu, putamen ve globus pallidusu, kaudat nükleusun posterior kısmını,

internal kapsülün anterior ve posterior bacaklarının alt kısmını besler (80).

Ana dalın oklüzyonu: Kontrlateral hemiplejiye, baş ve gözlerin lezyon yönüne

deviasyonuna, hemianestezi ve hemianopsiye yol açar. Dominant hemisferde global

afazi, nondominant hemisferde ise ihmal ve dikkat azalması olur. İnfarkt büyük

olursa optik radyasyon tutulumuna bağlı hemianopsi görülür. MCA‘nın kök

tıkanması sıklıkla herniasyona yol açması nedeniyle bazı yazarlar tarafından malign

infarkt olarak tanımlanır (80).

Üst divizyon oklüzyonunda: Kontrlateral hemiparezi, hemihipoestezi,

dominant hemisfer tutulduğunda Broca afazisi, nondominant hemisfer tutulduğunda

ihmal sendromları görülür. Angüler girus tutulumunda Gerstmann sendromu (agrafi,

akalkuli, finger agnozi, sağ-sol dezoryantasyonu) ve aleksi görülür (80).

Alt divizyon oklüzyonunda: Hemiparezi ya çok hafiftir ya da görülmez. İnfarkt

dominant hemisferi tuttuğunda Wernicke afazisi görülür. Nondominant hemisfer

tutulduğunda konstrüksiyonel apraksi, abuli ve deliryum gibi davranış bozuklukları

olur (80).

Küçük penetran arterler tıkandığında: Pür hemiparezi, vizüel, lisan ve/veya

davranış bozuklukları olabilir. Geçici veya kalıcı olabilen hemikore, atetoz ve

distonileri içeren hareket bozuklukları, kontrlateral vücut yarısında aşırı terleme

şeklinde otonomik bozukluklar da görülebilir (80).

2.4.2.Vertebrobaziler sistem (arka sistem)

A)Posterior serebral arter tıkanması (PCA): PCA‘lar mezensefalonu, talamusu,

oksipital lobu, inferior ve mezial temporal lobu, parietal lobun posterior inferior

kısmını besler (81). Orta beyin ve talamusu bilateral olarak etkileyen infarktlarda

stupor ve komaya kadar giden şuur bozukluğu, hafıza bozuklukları, hemiplejiler,

hemihipoestezi, 3. kranial sinir paralizileri ve internükleer oftalmopleji görülebilir.

20

PCA‘nın unilateral lezyonunda kontrlateral hemipleji, hemisensorial defisit,

hemianopsi ve davranış değişiklikleri, Horner sendromu ve kontrlateral hiperhidroz

görülür. PCA proksimal lezyonlarında hipoestezi veya anestezi görülür (80).

Talamogenikulat dalın oklüzyonu sonucu Dejerine-Roussy tarafından

tanımlanan talamik ağrı sendromu görülür; bu arterin oklüzyonu ile çabuk düzelen

koreik hareketler, ataksi, hemiparezi, persistan hipoestezi ve dizestezi ile birlikte

ciddi paroksismal ağrılar oluşur. Talamik hiperpati adı verilen bu tabloda taktil

stimuluslar ile şiddetli, ağrılı cevaplar ortaya çıkar (80).

Dominant hemisfer infarktı olan olgularda, anomik afazi, agrafisiz aleksi ve

vizüel agnozi görülür. Bilateral olarak lingual girus, hipokampal girus ve medial

hipokampal strüktürleri tutan lezyonlarda aşırı motor aktivite, ajitasyonlar, hiperfaji,

hiperseksüalite, deliryum, ağlama, vizüel, işitsel ve taktil stimuluslara aşırı reaksiyon

şeklinde klinik semptomlar (Klüver-Bucy Sendromu) oluşur (80).

Bilateral PCA infarktlarında direkt ve indirekt ışık refleksinin korunduğu

kortikal körlük gelişir. Tek taraflı PCA‘nın oksipital lobu besleyen dallarının

tıkanmasında hemianopsi olur, fakat santral görme liflerinin projekte olduğu polus

occipitalis MCA dalları tarafından da beslendiği için santral görme sağlam kalır (80).

B) Koroidal arter tıkanması: Anterior koroidal arter (AchA), İCA‘nın küçük

bir dalıdır. AchA globus pallidus, uncus, capsula interna arka bacağının alt bölümü,

anterior hipokampus, mezensefalon rostral bölümü ile serebral pedünkülün

kanlanmasını sağlar. Ayrıca optik traktusu izleyerek korpus geniculatum laterale ve

radiatio optici arka bölümünü sular (80,81).

AchA infarktlarında hemipleji, hemihipoestezi, hemianopsi, pür motor

hemiparezi, pür sensorial inme, ataksik hemiparezi, hemiataksi ve ipsilateral

hemisensorial defisit, sol taraf lezyonlarında disfazi, apraksi, amnezi, sağ taraf

lezyonlarında hemiihmal, bilateral lezyonda akut pseudobulber mutizm olur (80).

Posterior koroidal arter infarktlarında vizüel alan defekti, üst ve alt

kuadranopsi, hafif hemiparezi, hemihipoestezi, konuşma bozuklukları, blefarospazm

olur (80).

C) Vertebral arter tıkanması: Ekstrakranial vertebral arter aterom plaklarının

sık görüldüğü önemli bir yerleşim yeridir. Vertebral arter orijininde ateroskleroz,

21

erkeklerde kadınlara oranla daha sıktır ve sıklıkla karotid arter oklusif hastalığı ile

birliktedir (80).

Vertebral arterin internal bölümünün oklüzif hastalığı ekstrakranial bölüme

göre daha sık olup posterior sirkülasyon yapılarının infarktı ile birliktedir (80).

D)Lateral Medüller İnfarkt (Wallenberg Sendromu): Posterior inferior

serebellar arter (PİCA)‘in tıkanmasına bağlı oluşur. Wallenberg sendromu bulbusun

lateral bölümünde ve inferior oliva arkasında yerleşen bir infarkta bağlı olarak ortaya

çıkan, oldukça tipik belirtileri olan ve sık görülen bir klinik tablodur. Wallenberg

sendromunda; ipsilateral yüz ve gözde ağrı, Horner sendromu, 9.-10. kranial sinir

paralizisi (faringeal ve laringeal paraliziden dolayı ses kısıklığı ve disfaji), ataksi,

spinotalamik yolların lezyonuna bağlı ipsilateral yüzde, kontrlateral gövde ve

ekstremitelerde ağrı ve ısı duyusunda azalma, vertigo, nistagmus, taşikardi ve kan

basıncı değişiklikleri, özellikle uykuda olan solunum güçlükleri, öksürük, hıçkırık,

bulantı-kusma, çift görme, oksipital bölgede lokalize baş ağrısı olur (80,81).

E) Anterior inferior serebellar arter (AİCA) tıkanmaları: Klinik olarak AİCA

infarktları kaudal pons, serebellum, orta serebellar pedünkül ve flokulusu etkiler,

sıklıkla inferolateral pontin alanı tutar. Klasik olarak AİCA tutulumunda; vertigo,

kusma, tinnitus, dizartri, ipsilateral fasial paralizi, işitme kaybı, trigeminal duyusal

kayıp, Horner sendromu ile birlikte kontrlateral vücutta ağrı ve ısı duyusu kaybı,

ipsilateral konjuge bakış paralizisi, komaya kadar giden şuur bozuklukları, izole

vertigo, izole serebellar sendrom bulguları görülebilir (80).

F)Süperior serebellar arter (SCA) tıkanması: Serebellar infarktların en sık

sebebidir. Tüm serebellar infarktların % 50-65‘i bu alanda görülür. SCA

serebellumun horizontal sulkusunun altında kalan lobulus sentralis, kulmen, klivus,

folium, vermis ve serebellar hemisferlerin lobuslarını besler. SCA oklüzyonunda

ipsilateral ekstremite ve yürüyüş ataksisi, Horner sendromu, statik tremor,

kontrlateral 4. kranial sinir felci ve spinotalamik duyusal kayıp görülebilir (80).

G)Baziler arter tıkanması: Baziler arterin perforan dalları başlıca bazis pontisi

besler. Baziler arter oklüzyonu ponsun bazisinde iki yanlı iskemiye neden olur.

İskemi tek veya iki yanlı tegmentumu da etkileyebilir. Baş ağrısı, sersemlik hissi,

konfüzyon ve koma gelişir. Pupil anormallikleri, oküler hareket bozuklukları, fasiyal

paralizi, hemipleji veya kuadripleji, bilateral ekstansör plantar refleksler görülür.

22

Klinik olarak internükleer oftalmopleji, konjuge horizontal bakış paralizisi, Fisher‘in

bir buçuk sendromu, oküler bobbing, pitoz, miyotik pupillalar, nistagmus, skew

deviasyon sıklıkla görülür. Palatal myoklonus, koma, Locked-in sendromu,

deserebrasyon rijiditesi, solunum anormallikleri görülebilir (80,81).

2.5.Tanı:

İskemik inme acil bir medikal durumdur. Hastanın acile başvurduğunda

yapılan tanısal değerlendirmeden elde edilecek bulgular hem hastanın prognozunu

belirlemede hem de doğru tedavilerin başlatılmasında önemlidir (Tablo 5). Anamnez

ve nörolojik muayene aşamasından sonra en önemli basamak klinik ön tanıyı

doğrulamak ve hemorajik inme ile iskemik inme arasında ayırıcı tanıyı yapmaktır.

BBT, infarkt ile kanamayı birbirinden ayırmada en güvenilir tetkiktir (82).

Tablo 5. Akut inmeli hastada tanı incelemeleri.

- Kranial BT

- EKG

- Akciğer grafisi

- Tam kan sayımı

- PT/aPTT/INR

- Kan şekeri

- BUN/kreatinin/elektrolitler

- Sedimentasyon/CRP

- Arteryel kan gazları

- Gerekirse CK, CK-MB,Troponin T

- Gerekirse BOS incelemesi

BBT aynı zamanda inmeye bağlı gelişebilecek nörolojik komplikasyonlara ait

radyolojik değişikliklerin tanınmasını ve inme ile karışabilecek diğer hastalık

süreçlerinin dışlanmasını da sağlayacaktır. BBT‘de parenkimal değişikliklerin ne

kadar erken saptanabileceği; iskeminin süresi, şiddeti, etkilenen alanın genişliği ve

lokalizasyonuna göre değişiklik gösterir (82).

23

Hasta acil olarak değerlendirildikten ve hastaneye yatırıldıktan sonra yapılacak

incelemeler inmenin nedenini ortaya koymaya, vasküler risk faktörlerini saptamaya

ve böylece de inmeden ikincil koruyucu tedavilerin belirlenmesine yöneliktir. Bu

amaçla bazı olgularda beyini daha ayrıntılı olarak görüntüleyebilme özelliği olan

kranial MRG ve genel olarak tüm hastalarda da inme etyolojisi araştırmak amacıyla

beyin damar ve kardiyak görüntüleme incelemeleri yapılır. Yine seçilmiş olgularda

koagülopati taraması bu dönemde yapılacak incelemeler arasındadır (82).

Kranial magnetik rezonans görüntüleme (MRG) incelemesi iskemik lezyonları

görüntülemede kranial BT‘den daha duyarlı bir yöntemdir. Özellikle arka çukur

yapıları, beyin sapındaki iskemik lezyonlar, laküner infarktlar bu inceleme ile daha

kolaylıkla görüntülenebilir (83). Difüzyon MRG akut inmenin ilk birkaç saatinde

bile, var olan değişiklikleri gösterebilmektedir. Difüzyon ve perfüzyon MRG

tekniklerinin kullanılmasi ile, serebral infarkt tanısının daha erken ve kesin

konmasının yanısıra, sadece infarktın gelişeceği alan değil tüm iskemik risk altındaki

dokuyu belirlemek mümkün olmuştur (83).

MRG spektroskopi (MRGS), beyindeki normal ve anormal metabolitlerin in

vivo ölçümünü sağlaması nedeniyle, akut inmenin fizyopatolojisinin anlaşılmasında

kullanılabilecek potansiyel bir inceleme yöntemidir. Ancak klinikte inme

incelemesinde MRGS kullanımı, göreceli olarak sinyalin düşük olması, inceleme

zamanının uzunluğu ve düşük rezolüsyonu nedeniyle son derece sınırlıdır. MRGS‘de

nöron harabiyetinin bir göstergesi olan N-asetil aspartat (NAA) düşüklüğü ilk birkaç

saat içinde tespit edilebilir. Diğer bir majör bulgu ise akut dönemde laktat

yüksekliğidir. Kolin ve total kreatin düzeylerinde düşme de bildirilmiştir. Serebral

kan akımı, serebral kan volumü, glikoz ve O2‘nin serebral metabolik hızlarının

değerlendirilmesine imkan veren single photon emission computed tomography

(SPECT) ve positron emission tomography (PET) gibi noninvaziv yeni teknik

gelişmeler giderek yaygınlaşmaktadır (83).

Boyun renkli doppler ultrasonografi incelemesi ekstrakranial karotis ve

vertebral arterleri incelemek amacıyla yaygın kullanılan non invaziv bir incelemedir.

Karotis kommunis bifürkasyonu, karotis interna orijini ve vertebral arter orijini

düzeyindeki aterosklerotik darlıkları veya tıkanmaları görüntüleyebilir. İntrakranial

arterler transkranial doppler, transkranial renkli doppler, magnetik rezonans

24

anjiografi, bilgisayarlı tomografi anjiografi ve dijital substraksiyon anjiografi

incelemeleri ile araştırılır. Dijital substraksiyon anjiografi tanı ve girişimsel

nöroradyolojik tedaviler amacıyla yapılan invaziv bir incelemedir. Bu inceleme halen

ekstra ve intrakranial damarların en ayrıntılı incelemesine olanak sağlayan yöntemdir

ancak invaziv olduğundan dolayı komplikasyon riski olması endikasyonlarını sınırlar

(82).

Kalp hastalıkları ve kalp kaynaklı emboli iskemik inmenin önemli bir nedeni

olduğundan birçok hastada kardiyak görüntüleme incelemeleri yapılır. Transtorasik

veya transösefagial ekokardiyografi bu amaçla en sık başvurulan incelemelerdir (82).

2.6.Ġnme komplikasyonları:

İnme geçiren hastalarda, akut ve kronik dönemde birçok komplikasyon

gelişebilir. İnme sonrası komplikasyon gelişimi, farklı çalışmalarda % 40-96 arasında

değişen oranlarda bildirilmiştir. Gelişen komplikasyonlar, hem inme mortalitesini

arttırır, hem de rehabilitasyonun gecikmesine ve hastaların daha çok özürlü ve

bağımlı kalmalarına neden olurlar. İnme sonrası ölümler, beyin hasarı ve inme

komplikasyonları sonucu meydana gelir. Bu nedenle inme sonrası gelişebilecek

komplikasyonların bilinmesi ve mümkünse önlenmesi, gelişen komplikasyonların ise

erken dönemde tanınması ve tedavi edilmesi çok önemlidir (Tablo 6) (82,84).

25

Tablo 6. İnme sonrası gelişebilecek komplikasyonlar

Nörolojik/psikiyatrik

komplikasyonlar

Beyin ödemi ve transtentorial

herniasyon

Tekrarlayan strok

Hemorajik transformasyon

Epileptik nöbet

Hidrosefali

Uygunsuz ADH salınımı

Konfüzyon

Depresyon

Anksiyete bozukluğu

Baş ağrısı

Diğer medikal komplikasyonlar

Kardiyovasküler komplikasyonlar

Pulmoner komplikasyonlar

Metabolik komplikasyonlar

Yüksek ateş ve enfeksiyonlar

Gastrointestinal kanama

Venöz tromboembolizm

Bası yaraları

Düşmeler

Malnütrisyon

Ağrı

Bulantı, kusma

İdrar ve gayta inkontinansı

Spastisite ve kontraktürler

2.7.Prognoz:

İnmeli hastaların % 30‘u bir yıl içinde ölmektedir. İlk 1 ay içinde ölüm oranı

%10-20‘dir. İnme geçiren ve hayatta kalan hastaların % 10‘u hiçbir sekel olmadan

işlerine dönebilirler. % 30‘unda hafif disabilite, % 50‘sinde ciddi disabilite olur ve %

10‘u devamlı kurumsal bakım gerektirir. On yıllık sağ kalma oranı % 35‘dir.

Hastanın yaşı, lezyonun anatomik büyüklüğü, nörolojik defisitin derecesi,

beraberinde medikal hastalığın olması ve altta yatan nedenler sonucu etkiler. Koma

skoru ne kadar düşükse prognoz o denli kötüdür. Rekürrens serebral infarkt oranları

yılda % 5-15 arasında değişir. Beş yıllık mortalite, erkekler için % 44, kadınlar için

% 36‘dır (85, 86).

Başlangıçtaki koma, ciddi parezi, bilişsel bozukluklar, konuşma bozukluğu,

görme ve yutma bozukluğu, kronik inkontinans, tek taraflı ihmal, ciddi

kardiyovasküler hastalık, geniş serebral lezyon, demans, ateş ve birden fazla

nörolojik defisit prognozu kötü yönde etkilerler (87).

26

2.8.Ġskemik Ġnmede Biyobelirteçlerin Kullanımı:

Günümüz koşullarında inme tanısı hastanın fizik muayenesini gerçekleştiren

doktorun deneyimine ve birkaç görüntüleme yöntemine dayandırılmaktadır. İskemik

inme tedavi kararları doğrultusunda kendi içinde faklı gruplara ayrılabilse de kesin

tanı kriterleri netleşmiş değildir. Yaş, risk faktörleri ve klinik bulgular ile birlikte

infarktüs alt tipinin (örneğin tromboz ve emboli ayırımı) ayrılmasına çalışılmaktadır.

Birçok olgu inme uzmanı nörolog tarafından değerlendirilmeden tanı ve tedavi

görmektedir. Öncelikle amannez, fizik muayane, beyin görüntüleme, koagülasyon

testleri ve glukoz ile elektrolit düzeyleri istenerek nörolojik bulguların hipoglisemi

gibi metabolik veya infeksiyon kaynaklı olmadığının gösterilmesi gerekir (88).

Akut inme şüphesi olan hastalara hızlı ve doğru tanı konmasındaki ısrar ılımlı

bulgulara sahip olan hastalarda bile bulguların başlamasından sonraki bir kaç saat

içinde başlanacak intravenöz tromboliz veya diğer beyin reperfüzyon tedavilerinin

çok başarılı sonuçlar vermesinden kaynaklanmaktadır. Akut tedavi uygulanmadığı

zaman ilk iki gün içinde ikinci bir inme geçirme olasılığı %8 olarak hesaplanmıştır

(89). Durumun aciliyeti dışında akut dönemde hastalarda sıkça izlenen bilişsel

bozukluklar, ajitasyon ve yetersiz kooperasyon nörolojik fonksiyonların

değerlendirilmesini çıkmaza sokabilmektedir.

Modern nörogörüntülemenin rutin hizmete girmesinden sonra özellikle invaziv

olmayan vasküler görüntüleme, anjiyografi, BT ve MRG kullanımının artması ile

iskemik inme tanısı konmasında iyileşme sağlanmışsa da istenilen düzeyde değildir.

Farklı görüntüleme teknikleri ile parankimal hasar ve beyin ödeminin erken

bulgularının saptanması prognostik değere sahipse de, iskemi mekanizmasını

açıklamada yararlı değildir. Hastaneye başvuranlarda yapılan BT tarama sonuçları

normal çıkabilmekte, daha duyarlı olduğu bilinen MRG sonuçlarının %100 duyarlı

ve özgül olmadığı görülmektedir. Bunun dışında bazı hastalara ajitasyon nedeni ile

MRG çekilmesi bile mümkün olmamaktadır. Ayrıca, her iki radyolojik görüntüleme

yönteminin sağlık kurumlarında var olması, 24 saat kesintisiz ulaşılabilmesi ve

çalışır durumda tutulabilmesi ile ilgili sorunlar göz önünde bulundurulmalıdır. Son

olarak her iki yöntem için radyoloji uzmanı gerekli olduğu için tüm koşullar tanı

koymadaki gecikmeleri açıklamak için kullanılmaktadır (90).

27

İskemik inmenin klinik ve görüntüleme cihazları ile yapılan tanısını

doğrulayacak ( ya da risk stratifikasyonuna yardımcı olacak) hızlı, basit, düşük

maliyetli ve hasta yanında kullanılabilecek teknolojiye sahip bir kan veya beyin

omurilik sıvısı testi son derece faydalı olacaktır.

Ulusal Sağlık Enstitüsü altında çalışan Biyobelirteç Tanımlama Çalışma grubu

tarafından biyobelirteç kelimesi objektif olarak ölçülebilen ve normal biyolojik

işleyiş, patolojik işleyiş veya farmakolojik cevabın göstergesi olarak

değerlendirilerek terapatik girişime yönlendirebilecek karakterde olmalı şeklinde

ifade edilmiştir (91). Akut iskemik inme tanı ve tedavisinde kullanılmak üzere

biyobelirteç arayışı sürmektedir.

Biyobelirteçten beklenen sadece beyin hasarının derecesini değerlendirebilmek

değil, erken nörolojik komplikasyona sahip olacak hastaların belirlenmesi ve

hastanın gidişatı hakkında da bilgi verebilme yeteneğidir. Bu belirtecin tanısal

duyarlılığının >%90 olması istenen bir ön koşuldur (91).

Serebral iskemi ile ilgili olarak faydalı olacağı düşünülen biyokimyasal testler

ile ilgili yayınlar olsa da, beynin kendine ait özellikleri çelişkili sonuçlara neden

olmaktadır. Öncelikle beyin dokusunda farklı hücre popülasyonları vardır ve her

birinin iskemiye toleransı farklıdır. Hücre tiplerinin serebral loblardaki dağılımı da

farklılık göstermektedir. İskemik sürecin detaylarının çok iyi bilinmemesi de bir

biyobelirteç saptanmasını zora sokmaktadır. Son olarak beyin dokusu, kan dolaşımı

ve beyin omurilik sıvısı arasında bir geçit görevi gören kan beyin bariyeri bir engel

olarak karşımıza çıkmaktadır (90, 92).

2.9.Kardiak Panel

2.9.1.Troponinler

Troponinlerin iki major izoformu olup kalp ve iskelet kasında bulunur.

Troponin C‘nin kalp kasındaki izoformu iskelet kasındaki izoformuyla aynıdır.

Ancak, cTroponin T ve cTroponin I kalp ve iskelet kasındaki amino asit dizilişi

bakımından farklı olup farklı genlerle kodlanırlar (93). Bu nedenle kardiyak

troponinlerin kalbe spesifitesi; iskelet kası hasarı sırasında oluşan kas yıkımının,

AMI sırasında oluşan kas yıkımından ayırmaya yardımcı olur (11,94-96, 97).

28

Yaklaşık olarak cTroponin T‘nin %7, cTroponin I‘nın %3.5‘i kardiyak miyosit

stoplazmasında serbest olarak bulunur. Miyokardiyumda cTroponin T yaklaşık

olarak cTroponin I‘nın iki katıdır. AKS‘de troponinlerin salınması iki mekanizma ile

meydana geldiğine inanılmaktadır. Bunlardan ilki iskeminin geri döndürülebilir

döneminde hücre membran hasarı sonrası sitoplazmada bulunan kısmın geçici olarak

dolaşıma katılmasıdır. İkincisi ise iskeminin geri dönüşümsüz (Miyonekroz)

döneminde troponinlerin yavaş ve uzun süreli salınımı ile kandaki miktarlarının uzun

süre yüksek kalmasına neden olan myofibriller proteinlerin nekrozudur (11, 95, 96,

98, 99).

Troponin değerlerinin iskemik kalp hastalığı dışında yükseldiği durumlar:

travma, konjestif kalp yetmezliği, aort kapak hastalıkları, hipertrofik obstruktif

kardiyomyopati, hipertansiyon, hipotansiyon, böbrek yetmezliği, şiddetli astım, kritik

hastalıklar (özellikle diabet, solunum yetmezliği, hemolitik üremik sendrom), ilaç

toksisitesi, hipotiroidizm, koroner vazospazm, inflamatuar hastalıklar, perkutanöz

koroner girişim, pulmoner embolizm, ciddi pulmoner hipertansiyon, yanıklar,

infitratif hastalıklar, serebrovasküler olay ve subaraknoid kanamayı içeren akut

nörolojik hastalıklar ve rabdomyolizdir (100, 101).

Angelantonio ve arkadaşları akut iskemik inmeli hatalarda Troponin I

değerindeki artışı 6 aylık yaşam süresinde azalma ve nörolojik defisitin şiddeti ile

ilişkili bulmuştur (102). Yapılan başka bir çalısmada da serebrovasküler hastalıklarda

Troponin I ve T yüksekliği mortalite ile ilişkili bulunmuştur (103).

2.9.2.Kreatinin kinaz (CK)

CK yüksek enerjili fosfatların ATP'den kreatine transferini katalize eden bir

enzim olup kas hücrelerinin mitokondri ve sitozolü içinde bulunur. Sitoplazmik CK

bir dimer olup, M ve/veya B bandlarından (CK-MB, CK-MM, CK-BB) oluşur. CK-

MM çoğunlukla iskelet kasında ( total CK‘nın %97‘si) bulunurken, CK-MB

genellikle kalp kasında bulunur (%15-40 CK aktivitesi). Eser miktarda CK-MB (%2-

3) iskelet kasında da bulunur. Bu nedenle iskelet kası yaralanmalarında da CK-MB

artabilmektedir (11, 95-96, 97). CK-BB ise daha çok beyin, böbrek, barsaklar, mide,

uterus, plesenta ve mesanede bulunur. Diyagnostik spesifitesi CK-MB‘nin %100

iken, total CK‘nın ise %70‘lerdedir (95, 104-108).

29

Serum CK aktivitesi akut serebrovasküler hastalıkta ve serebral iskemide artar.

İzoenzimler üzerinde yapılan çalışmalar bu artışın CK-MM izoenzimine ait oldugu

ve CK-BB izoenziminde bir artış bulunmadığını göstermiştir. Tersine kafa travmaları

sonrasında serum CK-BB aktivitesi artmıştır. Genellikle bu hastalarda ve

subaraknoid kanamada serum CK-MB varlığı saptanmıştır. Reye sendromunda

serum total CK aktivitesinde 70 kata kadar yükselme meydana gelir (109).

İnme hastalarında serum CK düzeyi artmaktadır (110). Ay ve arkadaşları

iskemik inmeli hastalarda serum CK, CK-MB ve myoglobin düzeyini yüksek

bulmuştur (111). İskemik inmede EKG değişikligi ile birlikte serum CK düzeyini

artması artmış mortalite ile ilişkili bulunmuştur. Norris ve arkadaşları akut iskemik

ve hemorajik inmede serum kardiyak enzimlerinde yükselmeyi myokardial iskemi,

infaktüs ve kardiyak aritmi ile ilişkili bulmuştur (110).

2.10.C Reaktif Protein

CRP, inflamasyonun akut faz cevabıyla izlenmesinde kullanılabilen başlıca

akut faz proteinlerindendir. İnflamasyon, enfeksiyon, malignensi ve otoimmun

hastalıklar gibi birçok durum CRP serum düzeylerinde artışına yol açar. Bu test

nonspesifiktir. Doku hasarının oluş nedenini ve hastalığın etyolojisini belirlemez.

Ancak ciddi enfeksiyonların oldukça güvenilir bir endikatörüdür. Doku hasarı veya

inflamasyon oluştuğunda, 24-48 saat gibi bir sürede normalin 100-1000 katına kadar

artabilir. Hasarın kontrol edilmesinden sonra hızla azalarak negatifleşir (112).

CRP yıllarca doku hasarı ve inflamasyonun teşhisinde kullanılmasına rağmen

son yıllarda ateroskleroz ve akut koroner sendromların gelişiminde inflamasyonun

rolünün daha iyi anlaşılması ile birlikte kardiyovasküler hastalıklarda riskinin

belirlenmesinde de kullanılmaya başlanmıştır. Fakat bu alanda CRP‘nin

kullanılabilmesi için daha hassas olarak ölçümüne gerek vardır. Bu amaçla yüksek

sensitiviteli CRP (high sensitivity-CRP, hs-CRP) ölçüm metodları geliştirilmiştir. hs-

CRP konsantrasyonu ilk miyokard infarktüsü (MI) riskini belirlemede güçlü bir

göstergedir. İnfarktüs sonrası hs-CRP değerlerindeki ani artış, infarktüs sonrası

morbidite ve mortalite riskini yansıtır. İlk miyokard infarktüsü sonrası hs-CRP

konsantrasyonundaki artış, sonraki kardiak problemlerin insidansı ile ilişkilidir. hs-

30

CRP konsantrasyonunda artış periferik arter hastalıkları ve inme ile de ilişkili olabilir

(113-115). CRP‘nin konak immün savunmasında rol oynadığı kabul edilmekle

birlikte, özellikle uzun süren ve sık tekrarlayan yüksek CRP düzeylerinin bazı zararlı

etkileri de son yıllarda anlaşılmıştır. CRP aterosklerotik plaklarda selektif olarak

LDL‘ye bağlanmakta, komplemanı aktive ederek mevcut inflamasyonun artmaşına

ve makrofajlardaki doku faktörünü arttırarak trombotik olaylara zemin

oluşturabilmektedir. CRP‘nin bu nitelikleri ile, muhtemelen aterotromboz

patogenezine katılarak iskemik hasarı büyüttüğü sanılmaktadır (116).

2.11.Miyeloperoksidaz

Ateroskleroz orta ve büyük çaplı arterlerin kan akımını azaltabilen veya

tıkayabilen subintimal kalınlaşmalarıyla (aterom) karakterize bir arterioskleroz

formudur. Gelişmiş ülkelerdeki en sık ölüm nedeni aterosklerozdur (117).

Aterosklerotik lezyonun bulunduğu yere göre klinik sonuçlar değişkenlik gösterir,

örneğin koroner arterin aterosklerozu miyokard enfarktüsü ve anjina pektorise yol

açarken, merkezi sinir sistemini besleyen arterlerin aterosklerozunda felç ya da geçici

iskemik atak görülebilir. Aterosklerotik lezyonlar sıklıkla kan akımının bozulduğu

yer olan arterlerin ayrım noktalarında oluşur (117).

Aterosklerotik plak, birikmiş intrasellüler ve ekstrasellüler lipitler, düz kas

hücreleri, bağ dokusu ve glukozaminoglikanlardan oluşur. Aterosklerozun

belirlenebilen en erken lezyonu lipit yüklü köpük hücrelerinin oluşturduğu yağlı

çizgilenmedir. Bu daha sonra, bağ dokusuyla çevrilmiş intimal düz kas hücreleri ile

intrasellüler ve ekstrasellüler lipitten oluşan fibröz plağa dönüşür.

LDL, damarda aterosklerozun erken evrelerinde önemli rol oynadığı düşünülen

okside-LDL'ye dönüşmek üzere oksitlenir. Okside-LDL birçok biyolojik özelliklere

sahiptir; örneğin, dolaşımdaki monositler için kemoattraktandır, hücre çoğalmasını

ve sitotoksisiteyi indükler. Endotel hücreleri ve makrofajları uyararak monosit

kemotaktik protein-1 (MCP-1) ve makrofaj koloni-stimüle edici faktör (MCSF) gibi

çeşitli sitokinlerin üretimini de indükler. Dahası, okside LDL endotel hücreleri ve

monositleri uyararak hücre yüzeyinde adezyon moleküllerinin ekspresyonuna yol

açar. Monositten türemiş makrofajlar okside-LDL'yi çöpçü reseptörler yoluyla

tanıyarak alır ve köpük hücrelerine dönüşürler. Arter duvarındaki kalınlaşmayı

31

artıran düz kas hücre çoğalması da sitokinler ve okside-LDL'nin indüklemesiyle

gerçekleşir (118).

LDL oksidasyonunun olası mekanizmaları arasında serbest radikaller, reaktif

oksijen türleri (örneğin; süperoksit), bakır ve demir iyonları, lipooksijenazlar,

homosistein, miyeloperoksidaz ve reaktif nitrojen türleri suçlanmaktadır (118).

Miyeloperoksidaz (MPO) enzimi, oksidatif strese yanıt olarak lökositlerden

salgılanan lizozomal bir enzimdir. MPO; tetramerik, glikolize, hem prostetik grubu

içeren bir proteindir (119). Oksidatif stres ve inflamasyon, aterosklerozun

patogenezine katkıda bulunur. Lökositelerde bolca bulunan ve reaktif oksidan

ürünler oluşturan MPO aterosklerotik reaksiyonlarda bulunur ve katalitik aktivite

gösterir. İlerlemiş aterom plakları yüksek düzeyde hipoklorik asid (HOCl) gibi

prooksidan üreten MPO enzimi içerir (120, 121).

Miyeloperoksidaz sentezi kemik iliğinde miyeloid farklılaşması sırasında

meydana gelir ve granülositlerin içinde dolaşıma girmesinden önce tamamlanır (122,

123). Enzim, nötrofillerin ve monositlerin birinci granüllerinde saklanır ve lökosit

aktivasyonu ve degranülasyona kadar serbest bırakılmaz (122,123).

Miyeloperoksidaz antimikrobiyal aktiviteyle serbest radikaller ve yayılabilir

oksidanlar oluşturur. Ancak, MPO inflamasyon bölgelerinde aterosklerotik lezyonlar

dahil ana dokuların oksidatif hasarını da destekler (124, 125).

İnflamasyon, başlangıçtaki lipid birikiminden plak yırtılması ve trombotik

komplikasyonlara kadar, aterosklerotik olayın tüm evrelerinde rol almaktadır.

Kararsız anginalı hastalarda lökosit aktivasyonu ve degranülasyonu olduğu (126,

127) ve tromboze plaklarda fissür içine aşırı monosit ve nötrofil infiltrasyonu

bulunduğu saptanmıştır (128, 129). In vitro çalışmalar, akut koroner sendromlarda

lökositlerin birçok mekanizmayla plak stabilitesini etkileyebildiğini göstermiştir.

Bunlardan en önemlisi lökosit enzimi olan miyeloperoksidazdır (MPO). Bu enzim

aktivitesinin, anjiyografik olarak kanıtlanmış koroner arter hastalığı olan ve

koronerlerinde yırtılmaya eğilimli lezyonu olan kişilerde arttığı gösterilmiştir (130,

131).

İmmünohistokimyasal çalışmalar insan aterosklerotik lezyonlarında MPO

varlığını (132), kütle spektrometrisi çalışmaları ise MPO tarafından oluşturulan

32

oksidasyon ürünlerinin insan ateromunda ve hastalıklı arteryal dokudan kurtarılmış

düşük yoğunluklu lipoproteinde (LDL) zenginleştiğini ortaya koymuştur (124, 125,

133-135). Miyeloperoksidaz, lipoproteini makrofaj yüksek alım haline dönüştürerek

kolesterol birikimine ve köpük hücre oluşumuna yol açan in vivo LDL

oksidasyonunun enzimatik bir katalisti olarak görülmektedir (136, 137).

Akut koroner sendromlu hastalarda inflamasyonun bir göstergesi olan C-reaktif

protein (CRP) ile ilgili birçok çalışma yapılmış, artmış CRP aktivitesinin kötü

prognoz işareti olduğu gösterilmiştir (138, 139). Ancak, serum MPO aktivitesinin

akut koroner sendromlu hastalarda ileride gelişebilecek akut miyokard infarktüsü

(AMİ) ve ölüm gibi kardiyak olayların belirleyicisi olup olmadığı hakkında yayın

sayısı azdır (140, 141). Akut iskemik inmede ise bugüne kadar sadece bir çalışmada

(142) MPO düzeyleri değerlendirilmiş olup, bu çalışmada ilk 24 saate bakılan MPO

düzeyleri anlamlı şekilde yüksek bulunmuş ve iskemik inmede prognostik bir değere

sahip olabileceği vurgulanmıştır.

33

3.GEREÇ VE YÖNTEMLER

3.1.ÇalıĢma Grubu:

Çalışmaya Haziran 2010 ve Aralık 2010 tarihleri arasında, Dicle Üniversitesi

Tıp Fakültesi Hastanesi Acil servisine, semptomların başlangıcından ilk 24 saat

içinde fokal nörolojik defisit ile başvuran ve akut iskemik inme tanısı konan hastalar

dahil edilmiştir. Toplam 55 hasta alınmıştır. Bu hastalar prospektif olarak

değerlendirilmiştir. Çalışmaya cinsiyet ve yaşça uyumlu 40 sağlıklı birey kontrol

grubu olarak dahil edildi.

Her bir hastadan vasküler risk faktörleri açısından detaylı hikaye alınmıştır.

Serebral infarktın potansiyel mekanizmalarını belirlemek için tüm hastalara

elektrokardiyografi, ekokardiografi ve karotid, vertebral arter doppler ultrasonagrafi,

göğüs radyografisi, kan biyokimyası, hemogram testleri yapılmıştır.

ÇalıĢmaya dahil edilme ölçütleri Ģunlardı;

1. Semptomların başlangıcından itibaren ilk 24 saat içinde başvuran hastalar,

2. 40 yaş üstü olan hastalar,

3. İlk defa inme geçirenler,

4. İskemik inme tanısı BBT ya da MRG ile kesinleştirilmiş inme hastaları

çalışmaya alındı.

ÇalıĢmadan dıĢlanma kriterleri ise;

1. Enfeksiyon hastalıkları, renal hastalık, hepatik yetmezlik,

2. Malign hastalığı, immun yetmezliği olanlar,

3. Periferik damar hastalığı öyküsü olanlar,

4. Atriyal fibrilasyon gibi aritmi tanısı alan,

5. Geçirilmiş inmesi olan,

6. İnme geçirdikten 24 saat sonra hastaneye başvuran,

7. Kalp protez kapağı bulunan, ileri derecede kalp yetmezliği olan hastalar,

8. Manyetik rezonans görüntülemesinde (MRG) lezyon saptanmayan hastalar

34

9. Görüntüleme yöntemleriyle saptanan hemorajik inmesi olan ve hemorajik

tranformasyon gösteren iskemik inmesi olan hastalar çalışma dışı bırakılacak şekilde

belirlendi.

Kontrol grubu seçme özellikleri ise Ģunlardı;

1. Enfeksiyon bulgusu veya öyküden ve fiziksel muayeneden ortaya çıkan aktif

inflamatuvar hastalıkları olmayanlar,

2. Kronik böbrek hastalığı, kronik karaciğer hastalığı, kemik iliği transplantasyonu

ya da malign hastalığı olmayanlar,

3. Afebril olan sağlıklı insanlar seçildi.

3.2.Ġnme Tipinin Belirlenmesi:

Tüm hastalara ilk 24 saatde BBT yapıldı. Hastalara ilk 3 günde kranial MRG

ile iskemik inme tanıları kesinleştirildi.

Kranial MRG çekimleri 1 Tesla gücündeki Magneton-Expert Siemens marka,

Bilgisayarlı Beyin Tomografileri çekimleri Toshiba X Vision cihazı ile yapıldı.

Tüm hastalara derin ven trombozu profilaksisi için subkutan düşük molekül

ağırlıklı heparin uygulandı. Çalışma periyodu süresince intravenöz heparin

uygulanmadı. Hiçbir hastaya doku plazminojen aktivatörü verilmedi. Tüm hastalar

profilaktik dozda antiagregan tedavi uygulandı.

3.3.Yapılan Ġncelemeler:

Çalışmaya alınan tüm hastaların ayrıntılı nörolojik ve sistemik muayeneleri

yapıldı, inmenin 1. ve 5. günlerinde MPO hastalardan alınan venöz kan örnekleri ile

bakıldı. Bu değerler 40 sağlıklı kontrol grubu ile karşılaştırıldı.

Çalışmaya alınan hastalar; nöroloji servisine yatışlarını takiben NİHSS‘ı

(National institutes of health stroke scale) ile nörolojik defisitin şiddeti

değerlendirildi. Ayrıca disabilite skorları Barthel indeksine göre 1. ve 5.günlerinde

değerlendirmeye alındı.

Hastaların hastanede yattıkları süreç içindeki 1. ve 5. günlerdeki MPO

düzeyleri NİHSS ile ilişkilendirildi.

35

Çalışmaya dahil edilen hastalarda NIHSS 36 üzerinden hesaplandı. SVH

şiddeti değerlendirilmesi açısından hastalar NIHSS değerlerine göre 3 gruba ayrıldı:

1- NIHSS puanı 1-7 olan hastalar hafif nörolojik defisitli hastalar

2- NIHSS puanı 8-14 olan hastalar ağır nörolojik defisitli hastalar

3- NIHSS puanı >15 olan hastalar ağır nörolojik defisitli hastalar

olarak belirlendi.

Bu skalalar; iskemik inmeli hastalarda MPO düzeyleri ile ilişkilendirildi.

Tablo 7. NIHSS (National institutes of health stroke scale).

Bilinç Düzeyi Uyanık,tepkiler canlı 0

Uykuya eğilimli, minör stimülasyonla uyandırılabilir, yanıt

ya da tepki verebilir

1

Stupor, uyandırılması için güçlü ya da ağrılı uyaran

gerekiyor

2

Koma, sadece refleks veya otonomik yanıt veriyor 3

Bilinç düzeyi-

sorular

Hastaya hangi ayda olduğumuz ve yaşı sorulur İlk verdiği

yanıtlar dikkate alınız

Her ikisine doğru yanıt veriyor 0

Biri doğru 1

İkisine de yanlış yanıt veriyor 2

Bilinç düzeyi-

emirler

Hastadan gözlerini ve ellerini açıp kapaması istenir. Emire

uymak için girişimde bulunursa itaat ettiği kabul edilir

Her iki emre de doğru uyuyor 0

Bir emre doğru itaat ediyor 1

Her iki emre de yanlış yanıtlar veriyor 2

36

Tablo 7 Devam. NIHSS (National institutes of health stroke scale).

Pupiller yanıt Her ikiside reaktif 0

Sadece biri reaktif 1

Hiçbiri reaktif değil 2

Görme alanı Eş zamanlı parmak hereketi testi ile her iki alanda görmeyi

test edin. Herhangibir

asimetri durumunda1puan verin

Görme alanı kaybı yok 0

Parsiyel hemianopi 1

Tam hemianopi 2

Fasiyel

Paralizi

Normal 3

Minimal 0

Parsiyel 1

Tam 2

Motor düzey-

kol

Hasta otururken her iki kolunu10 saniye 90 derecede

tutar.Yatarken 45 derecede tutar. Hangi kol daha güçsüzse

puanlama ona göre yapılır. Eğer hastanın anlaması azalmışsa

kollarına pozisyonu siz veriniz.

Kolu 90 derecede 10 saniye tutuyor 0

Kolu 90 derecede 10 saniyeden az tutuyor 1

Kolu 90 derecede tutamıyor fakat yer çekimine karşı çaba

gösteriyor

2

Kol hemen düşüyor, yer çekimini yenemiyor 3

37

Tablo 7 Devam. NIHSS (National institutes of health stroke scale).

Motor düzey-

ayak

Hastadan yatarken bacağını 30 derecede 5 saniye tutması

istenir.Eğer hastanınanlaması azalmışsa ayaklarına pozisyonu

siz veriniz

Ayak 30 derecede 5 saniye tutulabiliyor 0

Ayak 30 derecede 5 saniyede az tutuluyor 1

Ayak 30 derecede tutulamıyor ancak yer çekimine karşı

çaba gösteriyor

2

Ayak hemen düşüyor yer çekimini yenemiyor 3

Plantar refleks Normal 0

Lakayt 1

Tek taraflı ekstansör yanıt 2

İki taraflı ekstansör yanıt 3

Ekstremite

ataksisi

Burun-parmak ve diz-topuk testleri uygulanır.Eğer o

ekstremitede paralizi varsa, ataksi uygunsuz düzeydedir.total

paralizi varsa yok şıkkını işaretle.

Yok 0

Bir üst ya da alt ekstremitede var 1

Hem üst hem alt ekstremitede var 2

Duyusal İğne ile test edilir.Sadece yarı bölgedeki duyu kaybı

değerlendirilir.Eğer anlamaya da bilinç azalmışsa sadece

belirgin kanıt varsa skorlama yapılır

Normal 0

Subjektif olarak farklı fakat hasta kaybı hisediyor 1

Tam duyu kaybı var. Dokunmayı hissetmiyor 2

38

Tablo 7 Devam. NIHSS (National institutes of health stroke scale).

3.3.1. MPO analizi:

Hasta ve kontrollerden alınan kan örnekleri MPO çalışılmak üzere, 3500

devirde 5 dakika süre ile santrifuj edilerek plazma örneği ayrıldı. Tüm örnekler

toplandıktan sonra toplu olarak çalışılmak üzere -80 derecede saklandı.

Çalışma için -80°C‘de saklanmış olan serum örnekleri çözüldü. Serumda MPO

düzeyleri ―human spesifik R&D Systems Quantikine ® (Minneapolis, MN, USA)

kit; lot. no: DMYE00‖ ile solid faz sandöviç Enzyme Linked Immuno Assay

(ELISA) yöntemi ile ölçüldü. Tabak icindeki kuyucuklar, MPO icin spesifik

antikorlar ile kaplandı. Standartlar, kontroller ve örnekler kuyucuklara eklendikten

sonra inkübe edilerek MPO antijenlerinin, immobilize antikorlara bağlanması

sağlandı. Ortamdaki fazla antikorların yıkama ile uzaklaştırılmalarından sonra

MPO‘ya spesifik enzim-linked poliklonal antikorlar eklendi. İkinci inkübasyon ve

yıkama sonrasında bağlanmayan enzimler ortamdan uzaklaştırıldı. Üzerlerine,

enzime bağlanarak renk oluşturan substrat solusyonu eklendi. Oluşan rengin

İhmal Yok 0

Parsiyel ihmal,görsel,işitsel,dokunsal 1

Tam ihmal, birden fazla modaliteyi etkiliyor 2

Dizartri Normal 0

Hafiften orta dereceye kadar dizartri,ancak anlamada zorluk 1

Ciddi anlaşılmaz artikülsyon 2

Dil Normal, afazi yok 0

Hafiften orta dereceye karadar afazi,isimlendirme

hataları,parafazi ve benzerleri

1

Ağır afazi 2

Tamamen sesiz 3

39

absorbansı, örnekte bulunan MPO konsantrasyonu ile doğru orantılıdır. Sonuçlar

standartlardan oluşturulan konsantrasyon-absorbans eğrisinden ng/ml olarak

hesaplandı.

3.3.2. Kreatinin Kinaz MB (CKMB) izoenzim aktivitesinin ölçümü:

Çalışma için -80°C‘de saklanmış olan serum örnekleri çözüldü. Serumda

Kreatinin Kinaz (CKMB) düzeyleri ELISA (enzyme linked immunosorbent assay)

yöntemi ile USCN Life science Inc. ® (USA) kiti kullanılarak 450 nanometre dalga

boyunda ölçüm yapılarak çalışılmıştır. Katalog no:E9047Hu.

Standartlar, kontroller ve örnekler CKMB icin spesifik antikorlar ile kaplanmış

kuyucuklara eklendikten sonra inkübe edilerek CKMB antijenlerinin, immobilize

biotin bağlı antikorlara bağlanması sağlandı. Daha sonra kuyucuklara Avidin ile

bağlı Horseradish Peroksidaz (HRP) eklenerek inkübe edildi. Her kuyucuğa TMB

substrat solusyonundan eklendi. Sadece CKMB, biotin bağlı antikorlar ve Avidin

bağlı enzim (HRP) içeren kuyucuklar renk değiştirdi. Enzim substrat reaksiyonu,

sülfirik asit eklenerek sonlandırıldı ve oluşan renk değişikliği 450 nm de belirlendi.

Sonuçlar standartlardan oluşturulan konsantrasyon-absorbans eğrisinden U/L olarak

hesaplandı.

3.3.3. Troponin T ölçümü:

Çalışma için -80°C‘de saklanmış olan serum örnekleri çözüldü. Serumda

Troponin T (TNT) düzeyleri ELISA (enzyme linked immunosorbent assay) yöntemi

ile USCN Life science Inc. ® (USA) kiti kullanılarak 450 nanometre dalga boyunda

ölçüm yapılarak çalışılmıştır. Katalog no:E91820Hu.

Standartlar, kontroller ve örnekler TNT icin spesifik antikorlar ile kaplanmış

kuyucuklara eklendikten sonra inkübe edilerek TNT antijenlerinin, immobilize biotin

bağlı antikorlara bağlanması sağlandı. Daha sonra kuyucuklara Avidin ile bağlı

Horseradish Peroksidaz (HRP) eklenerek inkübe edildi. Her kuyucuğa TMB substrat

solusyonundan eklendi. Sadece TNT, biotin bağlı antikorlar ve Avidin bağlı enzim

(HRP) içeren kuyucuklar renk değiştirdi. Enzim substrat reaksiyonu, sülfirik asit

40

eklenerek sonlandırıldı ve oluşan renk değişikliği 450 nm de belirlendi. TNT

konsantrasyonları standart kullanılarak hazırlanan eğriden pg/ml olarak belirlendi.

3.4.Ġstatiksel Değerlendirme

Verierin istatistiksel analizi SPSS 11.5 paket programı kullanılarak yapılmıştır.

Sonuçlar mean+SD olarak verildi. Univarite istatistiksel analizler kategorik

değişkenler için ki-kare testi ve sürekli değişkenler için student-t testi kullanılarak

yapıldı. Mortalite üzerine etkili bağımsız risk faktörlerini belirlemek için univariete

analizlerde anlamlı çıkan değişkenler için multivarite analizlerde Step-Wise Logistik

regresyon analizi kullanıldı.

Bu çalışma Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi etik komite onayı almıştır. ( Etik

komite no: 59-09.06.10)

41

4.BULGULAR

4.1.Klinik ve demografik özellikleri

Çalışmaya alınma kriterlerine uyan toplam 55 hasta alındı. Bunların 32‘si

(%58.2) erkek, 23‘ü (%41.8) kadın idi. Ortalama yaş 65.69+11.47 idi. Kontrol

grubunu oluşturan olguların ise 24‘ü (%60) erkek, 16‘sı (%40) kadın ve ortalama

yaşları 62.28+10.23 idi.

Kontrol grubu ile hasta grubu arasında cinsiyet ve yaş açısından istatistiksel

olarak anlamlı fark saptanmadı (Tablo 8).

Tablo 8. Gruplarının yaş ve cinsiyete göre dağılımı.

Kontrol grup

n=40

Hasta grup

n=55

P

değeri

YaĢ (yıl; mean+SD) 62.28+10.23 65.69+11.47 0.131

Cinsiyet

Erkek

Kadın

24

16

32

23

1.000

Hastalar öykülerinde eşlik eden co-morbid hastalıklara göre analiz edildiğinde;

25‘inde (%45.5) hipertansiyon, 16‘sında (%29.1) diyabetes mellitus, 2‘inde (%3,6)

hiperkolestrolemi, 3‘ünde (%5.5) tiroid fonksiyon bozukluğu, 3‘ünde (%5.5)

iskemik kalp hastalığı tespit edilirken 16‘sında (%29.1) ise herhangi bir co-morbid

hastalık öyküsü yoktu (Tablo 9).

Transtorasik ekokardiografi sonuçlarına göre; hastaların 29‘sinde (%52,7) sol

ventrikül hipertrofisi, 14‘ünde (%27.5) 1 ile 3. derecede mitral yetmezliği, 7‘sinde

(13.7) sol atrial genişleme saptandı.

42

Karotis doppler sonuçlarımıza göre hastalarımızın 37‘sinde (%72.5) İMK

artmış idi. Ayrıca hastalarımızın 39‘unda (%76.5) karotis arterinde plak tesbit

edilmezken, 5 hastada (%9.8) karotis arterinde %50‘nin altında darlık, 3 hastada

(%5.9) %50-75 arası darlık ve 4 hastada da (%7.8) %75‘in üstünde darlık belirlendi.

4 hastamıza genel durumları kötü olduğundan ve yoğun bakım ünitesinde takip

edildiğinden dolayı karotis doppler yapılamadı.

Tablo 9. Hasta ve kontrol grubunun demografik özellikleri tabloda verilmiştir.

Hasta grubu

n=55 (%)

Kontrol grubu

n=40 (%)

P

Hipertansiyon 25 (%45.5) 14 (%35) 0.399

Diabetes mellitus 16 (%29.1) 5 (%12.5) 0.079

Hiperkolestrolemi 2 (%3.6) 5(%12.5) 0.128

Sigara kullanımı 6 (%10.9) 6 (%15) 0.756

İskemik kalp hastalığı 3 (%5.5) 2 (%5) 1.000

Hipertrigliseridemi 1 (%1.8) 2 (%5) 0.571

Tiroid fonksiyon bozukluğu 3 (%5.5) 0 (%0) 0.261

Hastaların ortalama NIH Skoru 9.47 + 4.93 olarak hesaplandı. Hastaların

20‘sinin (%36.4) NİH skoru 1-7 arası, 27‘sinin (%49.1) NİH skoru 8-14 arası,

3‘ünün (%14.5) NİH skoru 15‘in ve üstünde idi.

4.2.Biyokimyasal parametreler

Hasta ve kontrol gruplarımız arasında CKMB, Troponin T, glukoz, üre,

sodyum, klor, MPO serum düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark varken,

total kolestrol, LDL, HDL, trigliserid, kreatinin, potasyum, kalsiyum için anlamlı

43

fark saptanmadı. Gruplara göre serum biyokimyasal parametrelerin ortalamaları

tablo 10’da gösterilmiştir.

Tablo 10. Gruplara göre biyokimyasal parametreler.

Parametre (mean+SD) Kontrol grubu

n=40

Hasta Grubu

n=55

P değeri

CKMB (U/mL) 11.17+31.7 89.33+73.84 <0.0001

Troponin T(pg/ml) 160.25+107.38 484.91+343.38 <0.0001

LDL (mg/dL) 122.61+25.98 122.61+41.47 1.000

HDL (mg/dL) 43.85+9.25 42.55+10.85 0.530

T.Kolesterol(mg/dL) 191.53+39.62 195.07+44.21 0.683

Trigliserid(mg/dL) 142.57+82.49 156.64+100.35 0.456

Glukoz (mg/dL) 126.5+71.43 160.25+78.08 0.031

Üre (mg/dL) 34.88+10.82 42.40+15.01 0.006

Kreatinin (mg/dL) 0.90+0.16 1.02+0.9 0.324

Sodyum(mmol/L) 140.48+2.67 136.6+5.26 <0.0001

Potasyum(mmol/L) 4.44+0.38 4.32+0.74 0.316

Klor (mmol/L) 106.75+2.89 104.6+5.1 0.011

Kalsiyum (mg/dL) 9.20+0.25 9.15+0.82 0.664

MPO (ng /mL) 522.5+380.6 1272.13+1019.81 <0.0001

Çalışmaya alınan hastalarımızın 1. ve 5. gün MPO düzeyleri kontrolgrubu ile

kıyaslandığında; 1. gün MPO düzeleri kontrol grubundan anlamlı (p<0.0001)

derecede yüksek idi. Hastalarımızı 5. gün MPO düzeyleri ise kontrol grubu

değerlerine yakın olmakla birlikte yine de aralarında anlamlı bir fark mevcuttu

(p=0.038) (Tablo 11).

44

Tablo 11. Takip periyodlarına göre hasta ve kontrol gruplarının MPO

düzeyleri.

*; Hasta grubunda n=55, kontrol grubunda n=40.

**; Hasta grubunda n=51, kontrol grubunda n=40.

ġekil 1. Hasta ve kontrol gruplarımızın plazma MPO düzeylerini gösteren

boxplot grafik.

4055N =

1=hasta, 2=kontrol

21

SE

RU

M M

PO

(ng

/mL)

5000

4000

3000

2000

1000

0

56

61238

54

Parametre ( mean+SD) Hasta Kontrol p değeri

Geliş MPO düzeyi*

(pg/mL)

1272.13+1019.81 522.5+380.6 <0.0001

5.gün MPO düzeyi**

(pg/mL)

700.59+423.20

522.5+380.6

0.038

45

ġekil 2. Hasta ve kontrol gruplarımızın plazma Troponin T düzeylerini

gösteren boxplot grafik.

4.3.Mortalite

Çalışmaya alınan hastalarımızdan 15‘i (%27.2) öldü, ve bunların 5‘i kadındı.

Ölen hastaların yaş ortalaması 69.40+11.89, sağ kalanların yaş ortalaması

64.30+11.14 olarak hesaplandı. Ölen ve sağ kalan hasta grupları arasında cinsiyet

açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark yokken (p=0.545); yaş açısından da

farklılık saptanmadı (p=0.163). Sağ kalan ve ölen hastalarımızın demografik

özellikleri tablo 12‘ de verilmiştir.

Sağ kalanlarla ölenler arasında BMI (body max indeks) ile mortalite arasındaki

ilişki incelendiğinde; ölen ve sağ kalanlar arasında istatiksel olarak anlamlı farklılık

saptanmadı.

Sağ kalanlarla ölenler arasında co-morbid hastalıklarla mortalite arasındaki

ilişki incelendiğinde; herhangi bir hastalığın (HT, DM, İKH vb.) varlığıyla mortalite

arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki saptanmadı.

4055N =

1=hasta, 2=kontrol

21

Trp

-T d

üzey

i (pg

/mL)

1200

1000

800

600

400

200

0

70

46

Tablo 12. Sağ kalan ve ölen hastalarımızın klinik ve demografik özellikleri.

Sağ kalanlar

n=40 (%)

Ölenler

n=15 (%)

P değeri

Cinsiyet

Kadın

Erkek

18 (%45)

22 (%55)

5 (%33.3)

10 (%66.7)

0.545

BMI

0-18

19-25

26-30

30 ve üstü

2 (%5)

16 (%40)

12 (%30)

10 (%25)

1 (%6.7)

8 (%53.3)

4 (%26.7)

2 (%13.3)

1.000

0.543

1.000

0.477

Co-morbid hastalık

HT

DM

Tiroid fonk. boz.

İKH

Hiperkolestrolemi

Hipertrigliseridemi

19 (%47.5)

12 (%30)

3 (%7.5)

1 (%2.5)

2 (%5)

1 (%2.5)

6 (%40)

4 (%26.7)

-

2 (%13.3)

-

-

0.764

1.000

0.554

0.177

1.000

1.000

Sağ kalanlarla ölenler arasında inme lokalizasyonu ile mortalite arasındaki

ilişki incelendiğinde; subkortikal lezyonlar sağ kalım yönünde istatiksel olarak

47

anlamlı iken (p=0.004), birlikte olan kortikal ve sobkortikal lezyonlar mortalite

yönünde (p=0.001) istatiksel olarak anlamlı idi (Tablo 13).

Sağ kalanlarla ölenler arasında klinik bulgular ile mortalite arasındaki ilişki

incelendiğinde; motor güçsüzlük (p=0.565) ve ataksi (p=0.565) istatiksel olarak

anlamsız iken, afazi (0.005) ve bilinç kaybı (0.001) mortalite yönünde istatiksel

olarak anlamlı idi.

Sağ kalanlarla ölenler arasında NIHS skoru ile mortalite arasındaki ilişki

incelendiğinde; NIHS skoru 1-7 arası olanlarda sağ kalım yönünde anlamlı

(p<0.0001) ilişki varken, NIHS skoru 8-14 arası değerlerin mortalite üzerine etkisi

yok idi (p=0.768). NIHS skoru 15 üzeri değerlendirilen grubun NIHS skoru mortalite

yönünde anlamlı idi (p<0.0001).

Hemisferler arası lezyon sınıflamasında sol hemisfer lezyonları (p=0.037)

mortalite yönünde istatiksel olarak anlamlı iken; anterior ve posterior sirkülasyona

ait inme tiplerinde, posterior sirkülasyon lezyonlarının (p=0.024) sağ kalım üzerine

istatiksel olarak anlamlı ilişkisi var idi.

Lezyon çapının mortalite üzerine olan etkisi değerlendirildiğinde; lezyon çapı

<2 cm olan lezyonlar sağ kalım üzerine istatiksel olarak anlamlı (p=0.003) iken,

lezyon çapı >4 cm olan lezyonların mortalite yönünde (p<0.0001) istatiksel olarak

anlamlı bulundu.

48

Tablo 13. Sağ kalan ve ölen hastalarımızın inme lokalizasyonu, lezyon çapı ve

klinik bulguları arasındaki ilişki.

Sağ kalanlar

n=40 (%)

Ölenler

n=15 (%)

P değeri

Ġnme lokalizasyonu

Kortikal

Subkortikal

Kortikal+subkortikal

3 (%7.5)

20 (%50)

17 (%42.5)

-

1 (%6.7)

14 (%93.3)

0.554

0.004

0.001

Motor güçsüzlük 36 (%90) 15 (%100) 0.565

Ataksi 4 (%10) - 0.565

Afazi 4 (%10) 7 (%46.7) 0.005

Bilinç kaybı 13 (%32.5) 13 (%86.7) 0.001

NIH skoru

1-7 arası

8-14 arası

15 üzeri

20(%50)

19 (%47.5)

1 (%2.5)

-

8(%53.3)

7 (%46.7)

<0.0001

0.768

<0.0001

Lezyon yeri

Sağ

Sol

Sağ+ Sol

Anterior sirkülasyon

Posterior sirkülasyon

Anteropost.sirkülasyon

Lezyon çapı

<2cm

2-4cm

>4cm

19 (%47.5)

16 (%40)

5 (%12.5)

23 (%57.5)

12 (%30)

5 (%12.5)

16 (%40)

13 (%32.5)

11 (%27.5)

3 (%20)

11 (%73.3)

1 (%6.7)

12 (%80)

-

3 (%20)

-

2 (%13.3)

13 (%86.7)

0.074

0.037

1.000

0.208

0.024

0.669

0.003

0.192

<0.0001

49

Çalışmaya alınan hastalarımıza başvuru anında yapılan NIHS skoru

(p=0.002), glaskow koma skalası (GKS) (p<0.0001), barthel indeksi (BI) (p<0.0001),

kanada strok skalası (CND) (p<0.0001) ve rankin skalası (RS) (p<0.0001) değerleri

mortalite yönünde istatiksel olarak anlamlı idi (Tablo 14).

Sağ kalan ve ölen hasta gruplarımız arasında troponin T, CRP, Trigliserit,

MPO plazma düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark varken, CKMB,

troponin I, koestrol, HDL, LDL için anlamlı fark saptanmadı.

Tablo 14. Sağ kalan ve ölen hastalarımızın biyokimyasal parametreleri ve

diğer sayısal değişkenlerinin karşılaştırılması.

Parametre (mean+SD) Sağ kalanlar

n=40

Ölenler

n=15

P değeri

YaĢ(yıl) 64.30+11.14 69.40+11.89 0.163

BaĢvuru NIHSS 8.38+4.98 12.4+3.5 0.002

BaĢvuru GKS 14.08+2.04 9.53+3.13 <0.0001

BaĢvuru CND 8.31+4.15 3.76+1.65 <0.0001

BaĢvuru BI 59.13+28.05 22+14.49 <0.0001

BaĢvuru RS 2.68+1.45 4.27+0.45 <0.0001

CKMB (U/mL) 80.23+73.1 113.6+72.64 0.142

Troponin T(pg/mL) 406.5+323.7 694+313.7 0.006

Troponin I(ng/mL) 0.36+0.94 0.47+0.81 0.682

CRP (mg/L) 1.15+0.71 3.64+1.03 <0.0001

Kolesterol (mg/dL) 199.7+45.69 182.73+38.74 0.180

HDL (mg/dL) 43.78+11.72 39.27+7.43 0.099

Trigliserid (mg/dL) 173.63+110.09 111.33+45.3 0.004

LDL (mg/dL) 121.78+41.56 124.82+42.59 0.814

MPO (ng /mL) 775.93+449.23 2595.33+932.68 <0.0001

50

ġekil 3. Sağ kalan ve ex olan hasta gruplarımızın plazma CKMB düzeylerini

gösteren boxplot grafik.

1540N =

1=sag kalanlar, 2=ex olanlar

21

CK-

MB

(U

/mL)

300

200

100

0

51

ġekil 4. Sağ kalan ve ex olan hasta gruplarımızın plazma CRP düzeylerini

gösteren boxplot grafik.

1540N =

1=sag kalanlar, 2=ex olanlar

21

CR

P (

mg/

L)

7

6

5

4

3

2

1

0

52

ġekil 5. Sağ kalan ve ex olan hasta gruplarımızın plazma MPO düzeylerini

gösteren boxplot grafik.

Hasta grubumuzu plazma MPO düzeyine göre düşük ve normal olarak

kıyasladığımızda; MPO yüksekliği kortikal+subkortikal inme lokalizasyonu

(p=0.037) , lezyon çapı >4cm olan inmeler (p=0.013) ile arasında anlamlı ilişki

mevcutken; kortikal ve subkortikal inme lokalizasyonları, NIHSS‘ları 1-7, 8-14, 15

ve üzeri olanlar, lezyon yeri sağ hemisfer, sol hemisfer ve her iki hemisferde olanlar,

anterior, posterior ve anteroposterior sirkülasyona ait lezyonlar, lezyon çapı <2 cm,

2-4 cm olanlar ile plazma MPO yüksekliği arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Ayrıca

plazma MPO düzeyi yüksekliği ile mortalite arasında anlamlı (p<0.0001) bir ilişki

mevcut idi (Tablo 15).

Plazma MPO düzeyleri yüksek ve normal olan hastalarımız arasında İMK artışı

ve karotis arter plak boyutunun <%50, %50-75, >%75 olması ve karotis plak

yokluğu arasında istatiksel olarak anlamlı bir fark yoktu.

1540N =

1=sag kalanlar, 2=ex olanlar

21

MP

O (

ng/m

L)

5000

4000

3000

2000

1000

0

53

Tablo 15. Plazma MPO düzeyleri yüksek ve normal olan hastalarımızda inme

lokalizasyonu, lezyon çapı arasındaki ilişki.

MPO yüksek

n=15 (%)

MPO normal

n=40 (%)

P değeri

Ġnme lokalizasyonu

Kortikal

Subkortikal

Kortikal+subkortikal

-

3 (%20)

12 (%80)

3 (%7.5)

18 (%45)

19 (%47.5)

0.554

0.123

0.037

NIH skoru

1-7 arası

8-14 arası

15 üzeri

3 (%20)

9 (%60)

3 (%20)

17 (%42.5)

18(%45)

5 (%12.5)

0.208

0.375

0.669

Lezyon yeri

Sağ

Sol

Sağ+ Sol

Anterior sirkülasyon

Posterior sirkülasyon

Anteropost.sirkülasyon

Lezyon çapı

<2cm

2-4cm

>4cm

4 (%26.7)

10 (%66.7)

1 (%6.7)

12 (%80)

1 (%6.7)

2 (%13.3)

2 (%13.3)

2 (%13.3)

11 (%73.3)

18 (%45)

17 (%42.5)

5 (%12.5)

23 (%57.5)

11 (%27.5)

6 (%15)

14 (%35)

13 (%32.5)

13 (%32.5)

0.354

0.138

1.000

0.208

0.147

1.000

0.184

0.192

0.013

Klinik sonuç

Şifa

EX

5 (%33.3)

10 (%66.7)

35 (%87.5)

5 (%12.5)

<0.0001

54

Plazma MPO düzeyleri yüksek ve normal olan hastalarımız arasında yaş

bakımından anlamlı bulgu yok idi (p=0.368). Troponin T (p=0.038) ve CRP

(p<0.0001) düzeyleri ile plazma MPO düzeyleri yüksek olan grup arasında anlamlı

ilişki mevcut iken; CK-MB (p=0.098) ve Troponin I (p=0.584) düzeyleri ile MPO

düzeyleri yüksek olan grup arasında anlamlı ilişki yok idi (Tablo 16).

Tablo 16. Plazma MPO düzeyleri yüksek ve normal olan hastalarımızda yaş ve

biyokimyasal parametrelerin karşılaştırılması.

Parametre (mean+SD) MPO yüksek

n=15

MPO normal

n=40

P değeri

YaĢ(yıl) 68.27+13.39 64.72+10.69 0.368

CK-MB (U/mL) 117.6+75.78 78.73+71.17 0.098

Troponin T(pg/mL) 643.33+327.73 425.50+333.81 0.038

Troponin I(ng/mL) 0.50+0.81 0.36+0.94 0.584

CRP (mg/L) 3.33+1.39 1.27+0.86 <0.0001

Sonuç olarak aterosklerotik inme hastalarında geliş anındaki plazma MPO

düzeyleri kontrol grubu ile kıyaslandığında anlamlı derecede daha yüksekti. Dahası

yaşayan hastalarımızla ölen hastalarımız arasında da plazma MPO düzeyleri

açısından anlamlı farklılık vardı, ve ölen hastalarımızda plazma MPO düzeyleri

yaşayanlar ile kıyaslandığında istatiksel olarak anlamlı derecede daha yüksekti

(p<0.0001). Ancak univariete analizler neticesinde mortalite üzerine etkili faktörler

olarak bulduğumuz lezyon çapının >4 cm olması, lezyon lokalizasyonunun kortikal +

subkortikal olması, geliş NIHSS‘nun >15 olması, plazma troponin T, CRP ve MPO

düzeylerini multivariete analizle Step-Wise Logistic Regression Modelini kullanarak

incelediğimizde: geliş NIHSS‘nun >15 olmasını (Odds Ratio [OR]=0.007, %95

güven aralığı [%95 GA]=0.000-0.144, p=0.001) ve plazma CRP düzeyini

(OR=5.586, %95 GA=2.034-15.342, p=0.001) mortalite üzerine etkili bağımsız

prediktörler olarak bulduk. Plazma MPO düzeyi yüksekliğinin mortalite üzerine

bağımsız prediktör bulmamamızın sebebini, hasta sayımızın azlığına ve

hastalarımızın daha uzun süre takip edilmesi gerekliliğine bağladık.

55

5. TARTIġMA

İnme, sık gözlenen, kanser ve kalp hastalıklarından sonra ölümün en sık

üçüncü nedeni olan bir hastalıktır . Yaşlılardaki sakatlığın en büyük sebebidir. Beyin

dokusunun iskemiye toleransı diğer dokulardan daha az olduğundan erken tanı ve

tedavi gerekmektedir. Bu nedenle erken ve doğru konulan tanı ile özellikle iskemik

stroklu olgularda yüksek olan mortalite ve morbidite oranlarında azalma olacaktır

(143, 144). Biyokimyasal markerler bu yönde oldukça önemli olup, bu konudaki

çalışmalar da günümüzde yoğun bir şekilde sürdürülmektedir. Biz de bu çalışmada

MPO, troponin T, CKMB, CRP plazma seviyeleri ile iskemik strokun

lateralizasyonu, lokalizasyonu, boyutları, klinik seyir ve prognozu karşılaştırmak,

ayrıca Glascow Koma Skalası, National Institute of Health Stroke (NIHSS), Barthel

İndeksi (BI), Rankin Skalası (RS), Kanada Strok Skalası (CND) ile yeni nesil

biyomarker düzeylerinin tanı ve prognoz tahminindeki rolünü belirlemeyi amaçladık.

Yaş inme için önemli risk faktörüdür. İnme geçirenlerin yaklaşık %70'inin 65

yaş üzerinde olduğu bildirilmiştir (145). Yoneda ve arkadaşları çalışmalarında

iskemik inme tanısı koydukları 913 hastada, yaş ortalamasını 70±11 olarak

bulmuşlardır (146). Reganon ve arkadaşları çalışmalarında ise ortalama yaşı iskemik

inme için 65.3±8.2 olarak bildirmişlerdir (147). İltumur ve arkadaşları (148)

hastaların %64.9‘unu kadın, %35.1‘ini erkek bulurken, Makikallio ve arkadaşları

(149) %56.8‘ini kadın, %43.2‘sini erkek idi. Dikmen ve arkadaşları (150) ise

çalışmalarında %45.9‘unu kadın, %54.1‘ini erkek bulmuşlardı. Çalışmamızda

hastaların yaş ortalaması 65.69+11.47 ve %58.2 oranla erkek cinsiyet hakimiyeti

vardı.

Sistemik ateroskleroz, koroner arter hastalığı, HT, DM‘in iskemik

serebrovasküler hastalık için önemli bir risk faktörüdür (151, 152). İnmeli hastaların

co-morbid hastalığı sıklığı bizim sonuçlarımızla uyumlu idi. Kronik hastalıkların

etkin tedavisinin yapılması ve komplikasyonlarının kontrol altına alınması iskemik

serebrovasküler hastalık görülme sıklığını azaltacaktır.

Bu çalışmada, 55 hastanın 15‘i (%27.2) öldü, ve bunların 10‘u erkekti. Ölen

hastaların yaş ortalaması 69.40+11.89, sağ kalanların yaş ortalaması 64.30+11.14

56

olarak hesaplandı. Ölen ve sağ kalan hasta grupları arasında cinsiyet açısından

istatistiksel olarak anlamlı bir fark yokken (p=0.545); yaş açısından da farklılık

saptanmadı (0,163). Du ve arkadaşları inme için mortalite oranını %30.3 bulmuştur

(153). Ghandehari ve arkadaşları iskemik inme tanısı koydukları 1392 hastada

hastane içi mortalite oranını %7.3 olarak saptamıştır (154). Yoneda ve arkadaşları ise

913 iskemik inmeli hastada hastane içi mortalite oranını %5 bulmuştur (146).

Biyomarker takibiyle akut inmede prognozu belirleyebilme üzerine pek çok

çalışma düzenlenmiştir. 2008 yılında yapılan derlemede çok uluslu 66 çalışmanın

sonuçlarına göre; adiponectin, beyin natriuretik peptid, C-reaktif protein, glial

fibrillary acidic protein, glutamate, homocysteine, insulinlike growth factor,

intercellular adhesion molecule, matrix metalloproteinase 9, platelet activator

inhibitor, prothrombin fragments, soluble tumor necrosis factor receptors 1, tau,

troponin I, troponin T ve thrombomodulin parametreleriyle prognoz arasında

doğrudan ilişki saptanmıştır ( 155). Barber ve arkadaşları (156), inmede troponin I

yüksekliğini sempatoadrenal sistem aktivasyonuna bağlamıştır; kötü prognostik

değeri gösterilmemiştir. Ancak troponin I‘nın kötü prognoz ve yüksek mortaliteyi

gösterdiğini ileri süren çalışmalar da vardır. Gillian Kerr ve arkadaşları, inme

hastalarının yaklaşık % 18.1‘inde troponin I seviyesinin yüksek olduğunu

göstermişler (157) ve troponin I seviyesi yüksek hastaların daha çok mortal

seyrettiğini gözlemişlerdir. Hanne Christensen ve arkadaşları (158), troponin I

seviyesinin inmeden sonra yükselmesinin, hastanın yaşına, iskeminin şiddetine ve

inme öncesi fonksiyonel kapasiteye bağlı olarak değişebildiğini; ancak TNF alfa ve

kortizol seviyesinin inmeden sonra bağımsız olarak yükseldiğini iddia etmişlerdir.

Jester ve arkadaşları (159), troponin T artışının kardiyak ya da renal patoloji

varlığında daha çok görüldüğünü ve troponin T artışının mortaliteyle doğrudan

bağlantılı olduğunu belirtmişlerdir. Angelantonio ve arkadaşları (102), troponin I

yüksekliğini inme prognozunu bağımsız belirleyen faktör olarak belirtmişlerdir.

Hemorajik inmelerde de troponin T değeri yüksekliği mortalite ve kötü prognozla

doğrudan ilişkili bulunmuştur. Normal değeri <0.01 ng/mL‘dir. Bu değerin üzeri

mortaliteyle anlamlı oranda (%7.6‘ya %28 oranında) ilişkilidir. EKG

değişiklikleriyle bağlantısı gösterilememiştir (160). Ancak subaraknoid kanamalarda

TnT>0.3 ng/mL değerinin, kötü prognoz gösterirken bir takım EKG değişiklikleriyle

57

beraber saptandığını gösteren çalışmalar da vardır. İnme sonrası uzun QTc ve

aritmilere, erken ejeksiyon fraksiyon düşüklüğü ve ventrikül duvar hareket

bozukluğuna troponin T seviyesi yüksek grupta daha çok rastlanmıştır. Bu bulguların

hepsi kötü prognozla ilişkili bulunmuştur (161). Bizim çalışmamızda troponin T

değerleri hasta grubumuzda kontrol grubumuza kıyasen anlamlı (p<0.0001) şekilde

yüksek bulunmuştur. Ayrıca troponin T değeri yüksekliği mortaliteyi öngörme

açısından anlamlı (p=0.006) bulunmuşken, troponin I değerleri mortaliteyi öngörme

açısından (p=0,682) anlamsız bulunmuştur.

Yapılan çalısmalarda akut inmeden sonra CK-MB düzeyinde artış olduğu

gösterilmiştir (162-164). Bizim çalışmamızda CK-MB düzeyi kontrol grubumuza

göre anlamlı (p<0.0001) derecede yüksek çıkmıştır. Fakat hastalarımız arasında CK-

MB düzeylerinin mortalite üzerine anlamlı (p= 0.142) bir etkisi saptanmamıştır.

İnflamatuar süreç, serebral iskemi patofizyolojisi ve serebrovasküler hastalık

etyolojisinde temel rol alır (165). İskemik inmenin en yaygın nedeni aterosklerozdur

(166, 167). Arteriyel damar duvarının hasarı, ateroskleroz patogenezinde önemli rol

oynadığı düşünülen inflamatuar olaylarla ilişkilidir.

Aterokleroz, damar duvarında gelişen patolojik değişiklikler sonucu damar

duvarında kalınlaşma, damarın lümeninde daralma ve esnekliğinin kaybolması ile

karekterize bir durumdur (168, 169). İnflamatuar süreç, serebral iskemi

patofizyolojisi ve serebrovasküler hastalık etyolojisinde temel rol alır (165). Son

yıllarda aterosklerotik plağın oluşmasında inflamasyonun rolü olduğu gösterilmiş ve

ilgi çekici bir konu olmuştur (170).

İnflamasyonu yansıtan CRP yüksekligi ile inme ve kardiovasküler hastalık

riski arasında güçlü bir ilişki saptanmıştır (171,172). Yüksek CRP düzeyleri

destabilize plakların güçlü bir belirtecidir (169). CRP değerinin iskemik SVH

mortalite ve şiddetiyle korele olarak yükselebilen bir değer olduğu öne sürülmüştür

(173). Yüksek CRP düzeyinin yüksek NIHSS derecesi ve yüksek mortaliteyle

seyrettiği vurgulanarak, CRP değerinin iskemik SVH sonrası uzun dönem mortaliteyi

gösterebilen bağımsız bir parametre olduğu öne sürülmüştür. Ortalama CRP değeri 3

mg/L kabul edildiğinde, bu değerin altında olanlar, 3-9.9 mg/L arasında olanlar ve

>10 mg/L olanlar karşılaştırılmış, NIHSS, mRS (modifiye RS), BI puanları ve

mortalite oranları arasında anlamlı fark saptanmıştır (174). İnmeden sonraki 72 saat

58

içinde bir kez ölçülen CRP değerinin prognozu göstermeye yeterli olduğu öne

sürülmektedir. Prognostik değerlendirmeye yönelik CRP değeri ölçümünün optimum

zamanı konusunda farklı görüşler bulunmaktadır. Öte yandan C.R. Canova‘nın 1999

yılında 138 inme vakasında yaptığı çalışmada, CRP değeriyle inme prognozu

arasında ilişki olmadığı gösterilmiştir (175). Bizim çalışmamızda hastaların ilk 24

saatinde bakılan CRP düzeyleri anlamlı olarak yüksek çıkmıştır. Ayrıca ölen

hastalarımızda CRP düzeyleri, sağ kalan hastalarımıza göre yüksek saptanmış,

aradaki bu fark istatiksel olarak anlamlı (p<0.0001) bulunmuştur.

Birçok çalışma, MPO ile koroner arter hastalığı gelişimi arasındaki potansiyel

bağlantıyı desteklemektedir. Miyeloperoksidaz inflamasyon (125, 131)LDL

oksidasyon (133-137, 176, 177) ve endotelyal disfonksiyona neden olan nitrik oksit

tüketimindeki rolüyle ilgili mekanizmalardan ateroskleroza katılır (178).

Miyeloperoksidaz bir dizi dağılabilir oksidan oluşturur (125) ve ateroskleroz gelişimi

sırasında meydana geldiği bilinen lipid peroksidasyonu başlatma (179, 120) ve

protein nitrasyonunu destekleme (180, 181) ve çapraz bağlama (182) işlemlerini

başlatabilir (124, 125, 183-186). Miyeloperoksidaz plazmada LDL‘ye bağlanır (187)

ve lipoproteinin sahaya özel oksidasyonunu destekler (188). İmmünohistokimyasal

ve kütle spektrometrisi çalışmalarında, MPO‘nun lezyon gelişiminin her aşamasında

insan ateromundaki hedeflerde mevcut olduğu ve oksidatif modifikasyonu

desteklediği kanıtlanmıştır (124, 125, 131, 132).

Arteryal duvarda MPO‘nun katalize ettiği oksidasyonun potansiyel fonksiyonel

sonuçlarıyla ilgili birçok ipucu mevcuttur. İzole insan monositleri LDL‘yi oksidatif

olarak kolestrol birikimini ve köpük hücre oluşumunu destekleyebilen aterojenik bir

parçacığa dönüştürmek üzere MPO‘yu kullanır (136). Alım bir CD36 tutucu

reseptörüyle yapılır (137); bu reseptör in vivo olarak köpük hücre oluşumunda

önemli bir rol oynar (189). Bu nedenle miyeloperoksidaz lezyon gelişimini artırarak

aterosklerotik süreçte doğrudan rol oynayabilir.

Bir çalışmada, okside LDL kolestrolün inflamatuvar sürecin patogenezinde

anahtar rol oynadığı gösterilmiştir (190). Başka bir çalışmada, AMİ‘li, kararsız

anginalı, kararlı anginalı hastalarda ve kontrol grubunda plazma okside LDL

kolestrol düzeylerine bakılmış ve AMİ‘li hastalarda bu düzeyler diğer gruplardan

anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (191). Öte yandan, anılan bu hasta grupları

59

arasında serum HDL ve LDL kolestrol düzeyleri açısından fark saptanmamıştır. Bu

bulgular, artmış plazma okside LDL kolestrol düzeyleri ile akut koroner sendromun

şiddeti arasında pozitif bir korelasyon olduğunu göstermiştir (191). Bu süreçte, MPO

enzimi okside LDL kolestrol üretimini artırarak aterogenezi tetiklemekte ve plak

stabilitesini bozmaktadır. Plak stabilitesinin bozulması akut koroner sendromların

oluşumunu hızlandırmaktadır.

Miyeloperoksidaz akut koroner sendromların patojenezinde de plak

destabilizasyonu yoluyla yol alabilir (131). Dolaşan lökositler akut koroner

sendromlar sırasında MPO açığa çıkarır (192). MPO ve MPO‘ya bağlı oksidasyon

ürünleri içeren makrofajlar, plak kopması ve ülserasyonu geçiren ateromlarda seçici

bir biçimde zenginleştirilir (131). Ayrıca, MPO tarafından oluşturulan birincil

oksidanlardan biri olan hipoklorik asit (HOCl) (193) ekstraselüler matris bozulmasını

in vivo olarak destekleyebilir (131). Miyeloperoksidaz tarafından oluşturulan HOCl

hem latent matris metalloproteinazları etkinleştirir, hem de bunların fizyolojik

inhibitörlerini (örn, metalloproteinaz 1‘in doku inhibitörü) devre dışı bırakır (194-

196). Miyeloperoksidaz böylece plak stabilitesini ve tromboza neden olma eğilimini

etkileyebilir (131).

Normal endotel, nitrik oksid, prostasiklin gibi vazodilatatörlerle, endotelin,

anjiyotensin II gibi vazokonstriksiyon yapan vazoaktif molekülleri sentez eder (197,

198). Aterosklerozda ve ateroskleroz için risk faktörlerinin varlığında, vazodilatör

yanıtlardaki azalmanın, sağlıklı endotel tarafından üretilen ve temel vazodilatatör

sinyal moleküllerinden biri olan nitrik oksid üretiminin azalması ve

inaktivasyonunun artmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. Nitrik oksidin

inflamatuvar hücrelerde, endotelyal yapışmayı azaltıcı etkisi, antitrombosit ve damar

düz kas hücrelerinde antiproliferatif etkiler gibi biyolojik etkileri de vardır (199,

200). Miyeloperoksidaz, katalizör olarak endotelden üretilen nitrik oksidi

kullanmaktadır (178, 201). Bu nedenle, MPO aktivitesinin artması nitrik oksid

inaktivasyonunun artmasına; bu da nitrik oksidin vazodilatatör ve anti-inflamatuvar

etkilerinin azalmasına neden olarak plak stabilitesini bozmaktadır. Oluşan hassas

plaklar ise akut koroner sendrom gelişme riskini artırmaktadır.

MPO eksikliği bulunan 92 kişide yapılan çapraz kesitli çalışmada, MPO

eksikliğinin (1:2000 ila 1:5000 kişide görülen genetik bir bozukluk (202) )

60

kardiyovasküler olayların yaygınlığında azalmayla ilişkili olduğu rapor edilmiştir

(203). MPO genini destekleyen bölgede meydana gelerek enzim dışavurumunun

azalmasıyla sonuçlanan fonksiyonel bir polimorfizmin, koroner arter hastalığı

riskinin azalmasıyla ilgili olduğu rapor edilmiştir (204). MPO laboratuvar fareleriyle

yapılan yakın zamanlı çalışmalar, aterosklerotik lezyon gelişiminin arttığını

kanıtlamıştır (205). Ancak, diğer araştırmalar fare ile insan arasında, vahşi tip

farelerde lezyonlarda MPO ve onun oksidasyon ürünlerinin olmaması dahil, türe özel

farklılıklar olduğunu ortaya koymuştur (205).

Bu konuları araştıran çalışmalarda ACS‘de, MPO tutarlı şekilde instabilite

varlığı ve gelecek olay riski ile ilişkili bulunmuştur. Biasucci ve arkadaşları (192)

kronik stabil angina ve varyant angina hastalarına kıyasla akut miyokard enfarktüs

(AMI) ve stabil olmayan angina hastalarında dolaşımdaki nötrofillerin düşük MPO

içeriğine sahip olduğu, bu nedenle dolaşımdaki MPO düzeylerinin yüksek olduğunu

ilk kez gözlemlemiştir. Bu nötrofillerin aktivasyonuna ilişkin olarak, nötrofillerden

MPO‘nun önemli miktarda salınmasının göstergesidir. Varyant angina hastalarında

nötrofil aktivasyonu olmaması ve stres sonrası test bu fenomenin iskemik

nöbetlerden bağımsız olarak oluşabileceğini göstermektedir. Bu nedenle MPO,

basitçe oksidatif stres ve hasarın bir göstergesi değil, yaygın olarak instabilitenin bir

göstergesidir.

Buffon ve arkadaşları (127) koroner sinüs numunesi alınması ile kardiyak

kateterizasyon geçiren 65 hasta üzerinde çalışmıştır. Arteriyel dolaşım ve koroner

sinüs akıntısından toplanan lökositlerin MPO içeriği karşılaştırılmıştır. Yazarlar,

ACS hastalarında koroner dolaşımda bir MPO gradiyenti bulmuştur ve bu gradiyent

ACS‘ye dahil olan suçlu lezyon, koroner sinüse boşalmayan sağ koroner arter

dağıtımında olsa bile mevcuttur. Bu çalışmada, C-reaktif protein ve aortik veya

koroner sinüs nötrofil MPO sistemik düzeyleri arasında önemli bir ilişki

bulunmuştur.

CAPTURE çalışmasında (140), MPO kütle konsantrasyonu 1090 ACS

hastasında ölçülmüştür. 6 aylık takipte ölüm ve miyokard enfarktüsü (MI) oranları

belirlenmiştir. 350µg/L‘lik bir MPO eşik değeri, 2,25 ayarlanmış tehlike oranı ile

ilişkilidir (%95 CI, 1,32-3,82). Kardiyak troponin T‘nin saptanamadığı (cTnT < 0,01

µg/L), tehlike oranının 7,48 olduğu (%95 CI, 1,98-28,29) hastalarda görülen etkiler

61

özellikle etkileyici olmuştur. İlginç şekilde, riskteki artış 72 saat sonra zaten

belirgindir, sonrasında çok az artmıştır. Bu gözlem, miyokard enfarktüsü olanlar da

dahil olmak üzere bütün hastalarda bir hafta içerisinde MPO‘nun başlangıç

düzeylerine döndüğünü gösteren Biasucci ve ekibinin (192) elde ettiği verilere

uygundur. Yaygın olarak kullanılan diğer inflamatuvar göstergelere (CRP, fibrinojen

gibi) ve görece uzun süre artmış olarak kalan veya aşırı derecede kısa ve güvenilir

olmayan yarı ömre sahip diğer önerilen inflamatuvar göstergelere (interlökinler gibi)

zıt olarak MPO‘ya özgü bir özelliği gösterdiğinden bu nokta önemlidir. Nötrofillerin

kullanılmasının ve degranülasyonun birincil olay olduğu ve bunu diğer sistemik

aracıların ve C-reaktif protein gibi akut faz proteinlerinin salınmasının takip ettiğini

gösterecek şekilde, C-reaktif protein ve yüksek MPO serum düzeyleri C-reaktif

proteini serum düzeyleri orta olan hastalarda (%20,0‘ye karşılık %5,9; P < .001) ve

C-reaktif proteini serum düzeyleri düşük olan hastalarda (%17,8‘e karşılık %0; P <

.001) artan kardiyak riskini gösterdiğinden MPO‘nun tahmini değeri bağımsızdır.

CRP düzeylerine zıt olarak, MPO düzeylerin troponinden etkilenmemiştir, bu durum

MPO‘nun troponinden bağımsız prognostik rolünü göstermektedir ve inflamasyonun

ACS‘de birincil fenomen olduğunu doğrulamaktadır.

Göğüs ağrısı ile acil bölümüne gelen 604 ardışık hastayı kapsayan bir

çalışmada, Brennan ve arkadaşları (206) negatif troponin olan hastalarda MPO

konsantrasyonunda her çeyreğin artması ile 30 gün ve 6 ayda majör advers olaylar

için ihtimal oranlarında ilerleyen bir artışı göstermiştir. 6-aylık sonuçlar CAPTURE

çalışmasının sonuçlarına benzerdir: ilgili olasılık oranları sırasıyla ikinci, üçüncü ve

dördüncü çeyrekler için 1,6 (%95 CI, 1,0-2,7), 3,6 (2,2-5,8), ve 4,7 (2,9-7,7)

olmuştur (eşik değerleri sırasıyla 119, 198 ve 394 pmol/L) İlginç şekilde, bu çalışma

majör advers kardiyak olaylar tanımı içerisinde ―yeniden vaskülarizasyon ihtiyacı‖nı

içermesine ve uygun olmayacak kadar yüksek bir cTroponin T eşik değeri olan 0,10

µg/L kullanmasına rağmen miyokardiyal nekroz yokluğunda ve negatif kardiyak

troponin hastalarında bile, başlangıç MPO ölçümleri risk taşıyan hastalarında

tanımlanmasını önemli ölçüde artırmıştır. Ayrıca troponin T miyokard hasardan

sonra dolaşımda ölçülebilir düzeylere ulaşana kadar üç ila altı saat geçerken, MPO

düzeyleri başlangıçta troponin T açısından negatif olan hastalarda anlamlı ölçüde

artmıştır (semptomların başlamasından sonra iki saat içerisinde). Bu bulgular, MPO

62

düzeylerinin ölçülmesinin acil bölümünde triyajda faydalı olabileceğini ve artan

plazma MPO düzeylerinin miyokard enfarktüsünden önceki stabil olmayan

anginanın bir göstergesi ve dolayısıyla plak hassasiyetinin bir prediktörü

olabileceğini göstermiştir. İlginç şekilde, C-reaktif protein düzeyleri tüm kohort için

sunumlarda miyokard enfarktüs riskini öngörmüş fakat troponin T için negatif olan

grupta majör advers kardiyak olayları öngörememiştir. Troponin T için tutarlı şekilde

negatif olan kohortta, MPO için eğrinin altında kalan alanlar troponin T, CK-MB ve

C-reaktif protein için olandan önemli düzeyde daha yüksektir.

Hepsi birlikte ele alındığında, bu veriler CRP ve MPO‘nun birbirini

tamamlayabileceğini ve farklı alanları araştırabileceğini göstermektedir: CRP

hastalık aktivitesi ve vasküler inflamasyonun bir göstergesidir ve uzun süreli risk

katmanlanması için faydalı iken, MPO plak instabilitesi ve nötrofil aktivasyonunun

bir göstergesidir ve özellikle troponin negatif düzeylerine sahip hastalarda kısa süreli

katmanlama ile ilişkili olabilir.

Zhang ve arkadaşları (130), koroner arter prevelansı ile MPO düzeyleri

arasındaki ilişkiyi araştırdıkları çalışmalarında, koroner arter hastalığı bilinen 158

hasta ile kontrol grubu olarak aldıkları anjiografik olarak belirgin koroner arter

hastalığı olmayan 175 hastayı değerlendirmişlerdir. Bu çalışmada, nötrofil proteinin

her miligramdaki MPO düzeyleri (Lökosit MPO) ve kanın her mililitresindeki MPO

düzeyleri (Kan MPO) ile koroner arter hastalığı riski arasındaki ilişkiyi

incelemişlerdir. Zhang ve arkadaşları, artmış plazma MPO enzim seviyeleri olanlarda

koroner arter hastalığının prevalansının artmış olduğunu ve bilinen risk faktörleri

olmayan koroner arter hastalarında bile plazma MPO düzeylerinin artmış olduğunu

göstermişlerdir. Sonuç olarak, plazma MPO enzim düzeylerinin koroner arter

hastalığı için bağımsız bir belirteç olduğunu ve noninvaziv bir tarama testi olarak

kullanılabileceğini belirtmişlerdir.

Akut iskemik inmede ise Cojocaru ve arkadaşlarının (142) yaptığı çalışmada

ilk 24 saatte bakılan MPO düzeyleri anlamlı düzeyde yüksek çıkmış, ve akut iskemik

inmede tanısal amaçla kullanılabileceği belirtilmiştir, ve bu konuda ilk ve tek

yapılan çalışmadır. Bizim çalışmamızda ise hastalarımızın ilk 24 saatte bakılan

plazma MPO düzeyleri kontrollere kıyasen anlamlı derecede yüksek çıkmıştır, ve bu

63

hastaların 5. gün MPO düzeylerinin normal sınırlara indiği gözlenmiştir. Bu gözlem,

miyokard enfarktüsü olanlar da dahil olmak üzere bütün hastalarda bir hafta

içerisinde MPO‘nun başlangıç düzeylerine döndüğünü gösteren Biasucci ve ekibinin

(192) elde ettiği verilere uygundur.

Çalışmamızda plazma MPO düzeyi yüksekliği mortalite ile anlamlı ilişki

göstermiş olup, ölen hastalarımızın MPO düzeyleri yüksek olarak saptanmıştır. Bu

bulgu kardiak açıdan yapılan çalışmalarla uyumluluk göstermektedir.

64

6.SONUÇLAR

MPO, ACS hastalarında arttığı tutarlı şekilde gösterilen bir inflamasyon ve

oksidatif stres göstergesidir. Ancak bugüne kadar elde edilen veriler görece azdır; bu

nedenle, MPO‘nun rolünü hassas şekilde tanımlamak için daha fazla çalışma talep

edilmektedir. Özellikle MPO değerlendirmesini içeren bütün çalışmalar farklı

yöntemler kullanmıştır, bu nedenle bir standardizasyon çalışmasına ihtiyaç

duyulmaktadır. Ayrıca MPO artışının kardiyak hastalıklara özgü olması olası değildir

çünkü nötrofiller ve makrofajların aktivasyonu her enfeksiyöz, inflamatuvar veya

infiltratif süreçte oluşabilir, bu nedenle daha fazla çalışma bu noktaları araştırmalı ve

açıklamalıdır.

İnflamatuvar sitokinler, hücresel adezyon molekülleri, plak stabilitesinin

bozulduğu durumlarda ve plak yırtılması ile salınan belirteçler ve iskemi belirteçleri

gibi göstergeler, riskli hastaların önceden belirlenmesinde ve erken

revaskülarizasyonun yapılmasında önem kazanmaktadır. Plak stabilitesinin

bozulmasıyla salınan belirteçlerden biri MPO‘dur. Miyeloperoksidaz iskemi

bulguları oluşmadan salınmakta; bu nedenle, akut koroner sendromlu hastalarda

erken dönemde risk belirlenmesinde önem kazanmaktadır.

Akut iskemik inmede de inflamasyonun rolü yapılan birçok çalışmalarda

kanıtlanmış olup, MPO inflamasyonun bir göstergesi olarak diğer inflamatuar

belirteçlerle beraber kullanılabilir. Akut iskemik inmede yeni biyobelirteçlere

ihtiyaç olduğu açıktır. Çalışmamızda MPO‘nun, akut iskemik inmede

inflamasyonun ve prognozun belirlenmesinde yol gösterebilecek yeni bir biyobelirteç

olarak kullanımında faydalı olabileceğini yönünde sonuca varılmıştır.

65

7.KAYNAKLAR

1. Adams and Victor‘s Principles of neurology seventy edition, Mc Graw-Hill

medical publiching division. pp.821, USA 2001.

2. Utku U, Çelik Y. Strokta etyoloji, sınıflandırma ve risk faktörleri. Balkan S:

Serebrovaskuler Hastalıklar. pp. 49-61,17:236-255. Güneş Kitabevi Yayınları,

Ankara, 2002.

3. Sacco PL. Vascular diseases. Ed: Merrit, Rowland LP, Merrit‘s Neurology 10.

baskı, pp. 177-185, Hagerstown. Williams&Wilkins, 2000.

4. John Perl II, MD and Stephen D. Samples, MD. Thrombolytic Therapy for Acute

Ischemic Stroke. Techniques in Vascular and Interventional Radiology.

2001;4(2):115-121.

5. Rumack CM, Wilson SR, Charboneau JW. Diagnostic Ultrasound .Second

Edition, New York: Mosby, 1998; 885-916.

6. Berkow R, Fletcher AJ, Chir B. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy

Sixteenth Edition, Rahway, N. J. : Merck Research Laboratories, 1992;406-414.

7. Gonzales FC, Doan TH, Han SS, De Filipp GJ. Vascular Imaging :Angiography

and the New Modalites. Extracranial Vascular Angiogaphy. Radiolagic Clinics of

North America. 1986;24(3):419-451.

8. Kim JS. Cytokines and adhesion molecules in stroke and related diseases. J Neurol

Sci. 1996;137: 69-78.

9. Arvin B, Neville LF, Barone FC, Feuerstein GZ. The rol of inflamation and

cytokines in brain injury. Neurosci Biobehav Rev. 1996: 20: 445-452.

10. Garcia JH, Liu KF, Yoshida Y, Lian J, Chen S, del Zoppo GJ. Influx of

leukocytes and platelets in an evolving brain infarct (Wistar rat). Am J Pathol.

1994;144: 188-189.

11. Apple FS, Wu AH, Mair J, ve ark. Future biomarkers for detection of ischemia

and risk stratification in acute coronary syndrome. Clin Chem. 2005;51:810–824.

12. Mullane KM, Kraemer R, Smith B. Myeloperoxidase activity as a quantitative

assessment of neutrophil infiltration into ischemic myocardium. J Pharmacol

Methods 1975;14:157–67.

13. Raymond D. Adams, Maurice Victor, Allan H. Ropper. Principles of Neurology,

6th edition. pp. 777-810.

66

14. Johnson RT, Griffin JW, McArthur JC, Saver JL. Current Therapy in Neurologic

Disease. Sixth edition. 2002;200-206.

15. Sacco RL et all. T. American Heart Association/American Stroke Association

Council on Stroke; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; American

Academy of Neurology. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic

stroke or transient ischemic attack: a statement for healthcare professionals from the

American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: co-

sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: the

American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Circulation.

2006. 14;113(10):409-449.

16. Victor M, Ropper AH. Principles of Neurology, Sixth Edition. Part IV, 34:777-

874.

17. Sacco RL. Risk Factors and Outcomes for Ischemic Stroke. Neurology

1995;45(suppl 1):10-14.

18. Rodriguez BL, D Agostino R, Abbott RD. Risk of hospitalized stroke in men

enrolled in the Honolulu Heart Program and the Framingham Study. A comparison

of incidance and risk factor effects. Stroke. 2002;33:230-6.

19. Kiely DK, Wolf PA, Cupples LA, ve ark. Familial aggregation of stroke: the

Framingam Study. Stroke. 1993;24:1366-71.

20. Brass LM, Isaacsohn JL, Merinkagas KR ve ark. A study of twins and stroke.

Stroke. 1992;23:221-3.

21. Collins R, Peto R, Macmahon S, Herbert P, Fiebach N, Eberlein K. Blood

pressure, stroke and coronary heart disease. Part 2: short term reduction in blood

pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context.

Lancet. 1990;335:827-838.

22. Kutluk K. Risk Faktörleri ve Primer Korunma. Ed. Kutluk K. İskemik inme pp.

37-48, Nobel tıp kitabevleri, İzmir, 2004.

23. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al. ASCOT investigators. Prevention of

coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have

average or lover than average chollesterol consentration in the Anglo– Scavdinavian

Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT–LLA): a Multicentre

randomized controlled trial. Lancet. 2003; 361: 1149–58.

67

24. Herbert PR, Gaziano JM, Chan KS. Cholleterol Lowering with statin drugs, risk

of stroke and total mortality: an overview of randomized trials. JAMA.

1997;278:313–21.

25. Zaremba J, Losy J. Cytokines in clinical end experimental ischemic stroke.

Neurol Neurochir. 2004;38:57-62.

26. Biler J, Love BB : Vascular Disease of the Nervous System . In; Bradley WG,

Daroff RB, Fenichel GM; Marsden CD (eds). Neurology in Clinical Practice. 3 th ed.

Vol 2. USA: Butterworth-Heinemann, 2000: 57,1125-1166.64.

27. Rowland P L. Pathogenesis, classification, and epidemiyology of cerebrovascular

disease. İn:Merrit‘s Neurology. Lippincott Williams and Wilkins. USA.

2000;35:217-229.

28. BousheyCJ, Beresford SA, Omenn GS. A qantitative assesment of plasma

homocysteine as a risk factor for vascular disease: Probable benefits of increasing

folic acid intakes. JAMA. 1995;274:1049-1057.

29. Plehn JF, Davis BR, Sacks FM et al. Reduction of stroke incidence after

myocardial infarction with pravastatin: Cholesterol and Recurrent Events (CARE)

study. Circulation. 1999;99:216-223.

30. Bradley WG , Daroff RB, Fenichel GM, Kaynak S(ed). İn:Santral Sinir

Sisteminin Vasküler Hastalıkları . Neurology İn Clinical PraBBTice . 2003;24:215-

23.

31. Kumral E, Balkır K. İnme Epidemiyolojisi . İn: Balkan S. Serebrovasküler

Hastalıklar. pp. 38-46. 2002.

32. Bamford J, Sandercock P, Dennis M, ve ark. Classification and natural history of

clinically identifiable subtypes of cerebral infarction. Lancet. 1991; 337:1521–1526.

33. Adams RD, Victor M, Ropper AH. (Editors). Cerebrovascular Disease.

Principles of Neurology. 8. Baskı ABD: Mc Graw Hill Co. 2005: 821–924.

34. Adams HP, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biler J, Love BB, Gordon DL, Marsh

EE, fort he TOAST inventigators. Classification subtype of acute ischemic stroke:

definitions for use in a multicenter clinical trial. Stroke. 1993;24:35-41.

35. Rovira A, Grivé E, Rovira A, Alvarez-Sabin J. Distribution territories and

causative mechanisms of ischemic stroke. Eur Radiol. 2005; 15: 416–426.

68

36. Broderick JP. Heart disease and stroke (review). Heart Disease and Stroke. 1993;

2: 355-59.

37. Di Pasquale G, Pozatti A: Heart disease and stroke in prevention of ischemic

stroke edt by C Fieschi, M Fisher , Martin Dunitz Ltd. London. 2000: 27-50.

38. Toole JF: Cardiac causes for stroke in cerebrovascular disease.4 th edition Rover

Press, New York. 1990: 224-229.

39. Brown RD, Whisnant JP, Sicks RD, et al. Stroke incidence, prevalence and

survival: Secular trends in Rochester, Minnesota, Through 1989. Stroke.

1996:27:373-380.

40. Sacco RL, Boden-Albala B, Gan R, et al. Stroke incidence among white, black,

and hispanic residents of an urban community. Am J Epidemiol. 1998; 147:259-268

41. Davis PA, Clarke WR, Bendixen BH, et al. Silent cerebral infarction in patients

enrolled in the TOAST study. Neurology. 1996;46:942-948.

42. Balkan S. Serebrovasküler hastalıklar. pp. 38-93, Güneş Kitabevi Yayınları,

Ankara, 2002.

43. Balkan S. Serebral Vasküler Anatomi. İç: Serebrovasküler Hastalıklar. pp. 1-15.

Güneş Kitabevi Yayınları, Ankara, 2000.

44. Men S. Görüntüleme. Ed. Kutluk K. İskemik inme. pp.95-143. Nobel tıp

kitabevleri, İzmir. 2004.

45. Markus HS. Cerebral perfusion and stroke. J Neurosurg Psychiatry. 2004;75:353-

361.

46. Astrup J, Siesjo BK, Symon L. Thresholds in cerebral ischemia-the ischemic

penubra. Stroke. 1981;12:723-5.

47. Furlan M, Marchal G, Viader F, Deerlon JM, Baron JC. Spontaneous

neurological recovery after stroke and the fate of the ischemic penubra. Ann Neurol.

1996;40:216-26.

48. Heiss WD. Experimental evidence of ischemic thresholds and functional

recovery. Stroke. 1992;23:1668-72.

49. Ginsberg MD, Pulsinelli WA. The ischemic penubra, injury thresholds, and the

therapeutic window for acute stroke. Ann Neurol. 1994;36:553-4.

50. Koroshetz WJ, Moskowitz MA. Emerging treatments for stroke in humans.

Trends Pharmacol Sci. 1996;17:227-33.

69

51. Choi DW. Calcium and excitoxic neuronal injury, Ann NY Acad Sci. 1995;747:

162-71.

52. Kristian T, Siesjo BK. Calcium in İschemic cell death. Stroke. 1998; 29: 705-18.

53. Heron A. Pollard H, Dessi F, Moreau J, Lasbennes F, Ben-AriY, Charriaut-

Marlangue C. Regional variability in DNA fragmentation after global ischemia

evidenced by combined histological and gel electrophoresis observations in the rat

brain. J Neurochem. 1993;61:1973-76.

54. MacManus JP, Linnik MD. Gene expression induced by cerebral ischemia: an

apoptotic perpective.J Cereb Blood Flow Metab. 1997;17:815-32.

55. Siesjo BK. Historical overview. Calcium, ischemia, and death of brain cell. Ann

N Y Acad Sci. 1988;522:638-61.

56. Chan PH. Reactive Oxygen radicals in signaling and damage in the ischemic

brain. J Blood Flow Metab. 2001;21:2-14.

57. The National İnstitute of Neurological Disorders and stroke rt-PA Stroke Study

Group. Tissue plasminojen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 1995;

333:1581-87.

58. Small DL, Buchan AM. NMDA antagonist: their role in neuroprotection. Int Rev

Neurobiol. 1997;40:137-71.

59. Kumral K. Akut iskemik inmenin klinik özellikleri. Akut İskemik İnme. pp. 24-

42. 2001.

60. Hartley DM, Kurth MC, Bjerkness L, Weiss JH, Choi DW. Glutamate

receptorinduced 45 Ca++ accumulation in corcital cell culture correlates with

subsequent neuronal degeneration. J Neurosci. 1993;13:1993-2000.

61. Sattler R, Tymianski M. Molecular mechanisms of calcium-dependent

excitotoxicity. J Mol Med. 2000;78: 3-13.

62. Budd SL, Nicholls DG. Mitochondria, calcium regulation, and acute glutamate

excitotoxocity in cultured cerebellar granule cells. J Neurochem. 1996; 67: 2282-91.

63. White RJ, Reynolds IJ . Mitochondria accumulate Ca++ following intense

glutamate stimulation of cultured rat forebrain neurones. J Physiol (Lond).

1997;498:31-47.

64. Silver IA, Erecinska M. İntracellular and extracellular changes of (Ca++) in

hipoxia and ischemia in rat brain in vivo. J Gen Physiol. 1990;95:837-66.

70

65. Zhang L, Andou Y, Masuda S, Mitani A, Kataoka K. Dantrolene protects against

ischemic, delayed neuronal death in gerbil brain. Neurosci Lett. 1993;158:105-8.

66. Balkan S.Serebral vasküler anatomi. Klinik Nöroloji. Oğul E. 2002: 3-15

67. Nedergaard M, Hansen AJ. Spreading depression is not associated with neuronal

injury in the normal brain. Brain Res. 1988;449:395-8.

68. Kristian T, Siesjo BK. Calcium in İschemic cell death. Stroke 1998; 29: 705-18.

69. Harman AW, Maxwell MJ, An evaluation of the role of calcium in cell injury.

Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1995;35:129-44.

70. Yang G, Chan PH, Chen J, Carlson E, Chen SF, Weinstein P, Epstein CJ, Kamii

H. Human copper-zinc superoxide dismutase transgenic mice are highly resistant to

reperfusion injury after focal cerebral ischemia.Stroke. 1994;25:165-70.

71. Dawson VL, Kzushi VM, Huang PL, Snyder SH, Dawson TM. Resistance to

neurotoxicity in cortical cultures from neuronal nitric oxide synthase-deficient mice J

Neurosci. 1996;16:16-87.

72. Gürsoy-Özdemir Y, Bolay H, Sarıbas O, Dalkara T. The role of endothelial nitric

oxide generation and peroxynnitirite formation in reperfusion injury after focal

cerebral ischemia. Strok. 2000;31:1974-81

73. Yemişçi M, Gürer G, Dalkara T. İskemik inmede gelişen fizyopatolojik olaylar.

İç: Türkiye Klinikleri Nöroloji, Serebrovasküler Hastalıklar Özel Sayısı Nisan

2004:22-30.

74. Hirsch T, Marchetti P, Susin SA, Dallaporta B, Zamzami N, Marza I, Geuskens

M, Kroemer G. The apoptosis–necrosis paradox. Apoptogenic proteases aBBTivated

after mitochondrial permeability transition determine the mode of cell death

Oncogene. 1997; 15: 1573-81.

75. Nicotera P, Leist M, Manzo L, Neuronal cell death: ademise with differant

shapes. Trends Pharmacol Sci. 1999; 20: 46-51.

76. Pulsinelli W. Pathophysiology of acute ischemic stroke. The Lancet 1992; 339:

532-536.

77. Raichle ME. The Pathophysiology of brain ischemia. Ann Neurol. 1983; 12: 2-

10.

78. Kumral E, Özkaya B,Özkaya A. The Ege Stroke Registry:Ahospital based study

in the Aegean Region , İzmir, Turkey. Cerebrovasc Dis. 1998;8:278-288.

71

79. Gilroy J: Cerebrovascular Disease. In Basic Neurology. 3rd ed. USA: Mc Graw

Hill Co. 2000; 225-277.

80. Bakar M, Oğul E. Tıkayıcı tip serebrovasküler hastalıklar. İç: Balkan S.

Serebrovasküler Hastalıklar. 2002;7:72-90.

81. Tuncay R. Nörovasküler sendromlar. İstanbul Tıp Fakültesi Temel ve Klinik

Bilimler Ders Kitapları. 2004;20.3:205-217.

82. Krespi Y, Bahar S. İskemik Beyin Damar Hastalıklarında Tanı ve Tedavi

Yaklaşımları. İstanbul Tıp Fakültesi Temel ve Klinik Blimler Ders Kitapları.

2004;20: 261-277.

83. Saatçi I. Strok‘ta görüntüleme yöntemleri. İç: Balkan S. Serebrovasküler

Hastalıklar. 2002;15:199-221.

84. Işıkay TC, Mutluer N. Strok koplikasyonları. İç: Balkan S. Serebrovasküler

Hastalıklar. 2002;21:313-328.

85. Yaltkaya K, Balkan S, OğuzY. Serebrovasküler Hastalıklar. İç: Nöroloji Ders

Kitabı. Palme yayıncılık. 2000:13;183-219.

86. Bozbuğa N. Serebrovasküler Hastalıklar. İç: Lindsay, Bone, Callander. Çeviri;

Bozbuğa M. Resimli Açıklamaları ile Nöroloji ve Nöroşirurji. 2000;236-268.

87. Samancı N, Özcan E. Strok rehabilitasyonu: İç: Balkan S. Serebrovasküler

Hastalıklar. 2002;22:329-349.

88. Laskowitz DT, Kasner SE, Saver J, Remmel KS, Jauch EC; BRAIN Study

Group. Clinical usefulness of a biomarker-based diagnostic test for acute stroke: the

Biomarker Rapid Assessment in Ischemic Injury (BRAIN) study. Stroke. 2009

Jan;40(1):77-85. Epub 2008 Oct 23.

89. Cucchiara B, Ross M. Transient Ischemic Attack: Risk Stratification and

Treatment. Ann Emerg Med. 2008;52:S27-S39.

90. Mohr JP, Choi D, Grotta J, and Wolf P. Stroke: Pathophysiology, Diagnosis, And

Management . 4th edition, Churchill Livingstone. 2004.

91. Dassan P, Keir G, Brown MM. Criteria for a Clinically Informative Serum

Biomarker in Acute Ischaemic Stroke: A Review of S100B. Cerebrovasc Dis.

2009;27:295–302.

92. Guyton AC, Hall JE. The Textbook of Medical Physiology, 10th ed.

Philadelphia, Penn: W.B. Saunders; 2000; 45- 61.

72

93. Vallins JW, Brand NJ, Dabhaden N, ve ark. Molecular cloning of humancardiac

troponin I using polymerase chain reaction. FEBS Lett. 1990;270:57-61.

94. Friess U, Stark M. Cardiac markers: a clear cause for point-of-care testing.

Anal Bioanal Chem. 2009;393:1453–1462.

95. Eriksson S, Wittfooth S, Pette K. Present and future biochemical markers for

detection of acute coronary syndrome. Critical Reviews in Clinical Laboratory

Sciences. 2006;43:427–495.

96. Kemp M, Donovan J, Higham H , Hooper J. Biochemical markers of

myocardial injury. British Journal of Anaesthesia. 2004;93: 63-73.

97. Hedberg P. Advances in routine measurement of cardiac damage and

cardiovascular risk markers. Academic Dissertation to be presented with the assent

of the Faculty of Medicine, University of Oulu, for public discussion in the

Auditorium 8 of Oulu University Hospital 25 Şubat 2005.

98. Wu AH, Ford L. Release of cardiac troponin in acute coronary syndromes:

Ischemia or necrosis? Clin Chim Acta. 1999; 284: 161–174.

99. Katus HA, Remppis A, Looser S, Hallermeier K, Scheffold T, Kubler W.

Enzyme linked immunoassay of cardiac troponin T for the detection of acute

myocardial infarction in patients. J Mol CellCardiol. 1989; 21: 1349–1353.

100. Babuin L, Jaffe AS. Troponin: the biomarker of choice fort he detection of

cardiac injury. CMAJ. 2005; 173:1191-1202.

101. Mahajan M, Mehta Y, Rose M, Shani J, Lichstein E. Elavated troponin level is

not synonymous with myocardial infaction. Int J Cardiol. 2006; 111:442-449.

102. Angelangonio ED, Fiorelli M, Toni D, Sacchetti ML, Lorenzano S, Falcou A, et

al. Prognostic significance of admission levels of troponin I in patients with acute

ischaemic stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005;76:76-81.

103. Guerrero-Peral AB, Guerrero-Peral AL, Carrascal Y, Bustamante R, Rodriguez

MA, Ponce- Villares MA, Bueno-Rodriguez V. Specific markers of myocardial

injury in acute stroke. Rev Neurol. 2002; 35:901-904.

104. Kontos MC, Anderson FP, Hanbury CM, et al. Use of the combination of

myoglobin and CK-MB mass for the rapid diagnosis of acute myocardial infarction.

Am J Emerg Med. 1997;15:14-19.

73

105. Harnemann T, Rutihauser D, Wallimann T. Why is creatine kinase is a dimer?

Evidence for cooperativity between two subunits. Biochimica et Biophysica Acta.

2000:1480:365-373.

106. Tsung SH. Several conditions causing elevation of serum CK-MB and CK-BB.

Am. J. Clin. Pathol. 1981;75: 711-715.

107. Urdal P, Urdal K, Stromme JH. Cytoplasmic creatine kinase isoenzymes

quantitated in tissue specimens obtained at surgery. Clin Chem. 1983;29:310-313.

108. Azzazy HME, Christenson RH. Cardiac markers of acute coronary syndromes:

is there a case for point-of-care testing? Clinical Biochemistry. 2002; 35:13–27.

109. Ercan B, Tamer L, Atik U. Kreatin Kinaz İzoenzimleri ve klinik önemleri.

Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi. 2003:3:236-245.

110. Noris JW, Hachinski VC, Myers MG, Callow J, Wong T, More RW. Serum

cardiac enzymes in inmee. İnme. 1979; 10:548-553.

111. Ay H, Arsava EM, Sarıbas O. Creatine kinase-MB elevation after inmee is not

cardiac in origin comparison with troponin T levels. İnme. 2002; 33:286-289.

112. Bulkan M. Akut iskemik inmeli hastalarda E-selektin ve Hs-CPR‘nin serum

seviyeleri. T.C Sağlık Bakanlığı Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma

Hastanesi 1. Nöroloji Kliniği, Nöroloji Uzmanlık tezi, İstanbul 2006.

113. Rifai N, Tracy RP, Ridker PM. Clinical efficacy of an automated high-

sensitivity Creactive protein assay. Clin Chem. 1999, 45;2136-2141.

114. Rifai N and Ridker PM. High-sensitivity C-reactive protein: A novel and

promising marker of coronary heart disease. Clin Chem. 2001;47;403-411.

115. Roberts WL, Sedrick R, Moulton L, Spencer A, Rifai N. Evaluation of four

automated high-sensitivity C-reactive protein methods: Implications for clinical and

epidemiological applications. Clin Chem. 2000; 46; 461-468.

116. Kılıçturgay K: Enflamasyonun Akut Faz Cevabıyla İzlenmesi. İmmünoloji.

2003; 226-227.

117. Libby P. The pathogenesis of atherosclerosis. In: Braunwald E, Fauci AS,

Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, eds. Harrison‘s Principles of

Internal Medicine. New York: McGraw-Hill, 2001: 1377-1381.

118. Berliner JA, Heinecke JW. The role of oxidized lipoproteins in atherogenesis.

Free Radic Biol Med. 1996; 20: 707-727.

74

119. J. Arnhold. Properties, functions, and secretion of human myeloperoxidase.

Biochemistry (Moscow). 2004;69:4-9. Transleted from Biokhimiya. 2004;69:8-15.

120. Schmitt D, Shen Z, Zhang R, Colles SM, Wu W, Salomon RG, Chen Y,

Chisolm GM, Hazen SL. Leukocytes utilize Myeloperoxidase generated nitrating

intermediates as physiological catalysts fort he generation of biologically active

oxidized lipids and sterols in serum. Biochemistry. 1999;38:16904-15.

121. DaughertyA, Dunn JL, Ratery DL, Heinecke JW. Myeloperoxidase, a catalyst

for lipoprotein oxidation, is expressed in human atherosclerotic lesions. J Clin Invest.

1994;94:437-444.

122. Nauseef WM. Myeloperoxidase deficiency phagocytic defects, I: abnormalities

outside of the respiratory burst. Hematol Oncol Clin North Am. 1988; 2:135-158.

123. Malech HL, Nauseef WM. Primary inherited defects in neutrophil function:

etiology and treatment. Semin Hematol. 1997;34:279-290.

124. Heinecke JW. Mass spectrometric quantification of amino acid oxidation

products in proteins: insights into pathways that promote LDL oxidation in the

human artery wall. FASEB J. 1999;13:1113-1120.

125. Podrez EA, Abu-Soud HM, Hazen SL. Myeloper-oxidase-generated oxidants

and atherosclerosis. Free Radic Biol Med. 2000;28:1717-1725.

126. de Servi S, Mazzone A, Ricevuti G, Mazzucchelli I, Fossati G, Angoli L, et al.

Expression of neutrophil and monocyte CD11B/CD18 adhesion molecules at

different sites of the coronary tree in unstable angina pectoris. Am J Cardiol.

1996;78:564-8.

127. Buffon A, Biasucci LM, Liuzzo G, D‘Onofrio G, Crea F, Maseri A. Widespread

coronary inflammation in unstable angina. N Engl J Med. 2002;347:5-12.

128. Davies MJ, Thomas A. Thrombosis and acute coronary-artery lesions in sudden

cardiac ischemic death. N Engl J Med. 1984;310:1137-40.

129. Naruko T, Ueda M, Haze K, van der Wal AC, van der Loos CM, Itoh A, et al.

Neutrophil infiltration of culprit lesions in acute coronary syndromes. Circulation

2002; 106:2894-900.

130. Zhang R, Brennan ML, Fu X, Aviles RJ, Pearce GL, Penn MS, et al.

Association between myeloperoxidase levels and risk of coronary artery disease.

JAMA. 2001;286:2136-42.

75

131. Sugiyama S, Okada Y, Sukhova GK, Virmani R, Heinecke JW, Libby P.

Macrophage myeloperoxidase regulation by granulocyte macrophage colony-

stimulating factor in human atherosclerosis and implications in acute coronary

syndromes. Am J Pathol. 2001;158: 879-91.

132. Daugherty A, Dunn JL, Rateri DL, Heinecke JW. Myeloperoxidase, a catalyst

for lipoprotein oxidation, is expressed in human atherosclerotic lesions. J Clin Invest.

1994;94:437-444.

133. Hazen SL, Heinecke JW. 3-Chlorotyrosine, a specific marker of

myeloperoxidase-catalyzed oxidation, is markedly elevated in low-density

lipoprotein isolated from human atherosclerotic intima. J Clin Invest. 1997;99:2075-

2081.

134.Hazen S L, Gaut JP, Crowley JR, Hsu FF, Heinecke JW. Elevated levels of

protein-bound p-hydroxyphenylacetaldehyde, an amino acid-derived aldehyde

generated by myeloperoxidase, are present in human fatty streaks, intermediate

lesions and advanced atherosclerotic lesions. Biochem J. 2000; 352:693-699.

135. Heller JI, Crowley JR, Hazen SL, et al. p-Hydroxyphenylacetaldehyde, an

aldehyde generated by myeloperoxidase, modifies phospholipid amino groups of low

density lipoprotein in human atherosclerotic intima. J Biol Chem. 2000;275:9957-

9962.

136. Podrez EA, Schmitt D, Hoff HF, Hazen SL. My- eloperoxidase-generated

reactive nitrogen species convert LDL into an atherogenic form in vitro. J Clin

Invest. 1999;103:1547-1560.

137. Podrez EA, Febbraio M, Sheibani N, et al. Mac-rophage scavenger receptor

CD36 is the major receptor for LDL modified by monocyte-generated reactive

nitrogen species. J Clin Invest. 2000;105:1095-1108.

138. Sabatine MS, Morrow DA, de Lemos JA, Gibson CM, Murphy SA, Rifai N, et

al. Multimarker approach to risk stratification in non-ST elevation acute coronary

syndromes: simultaneous assessment of troponin I, C-reactive protein, and B-type

natriuretic peptide. Circulation. 2002;105:1760-3.

139. Ferreiros ER, Boissonnet CP, Pizarro R, Merletti PF, Corrado G, Cagide A, et

al. Independent prognostic value of elevated C-reactive protein in unstable angina.

Circulation. 1999;100:1958-63.

76

140. Baldus S, Heeschen C, Meinertz T, Zeiher AM, Eiserich JP, Munzel T, et al.

Myeloperoxidase serum levels predict risk in patients with acute coronary

syndromes. Circulation. 2003;108:1440-5.

141. Trepels T, Zeiher AM, Fichtlscherer S. Acute coronary syndrome and

inflammation. Biomarkers for diagnostics and risk stratification. Herz 2004;29:769-

76.

142. Cojocaru IM, Cojocaru M, Iliescu I, Botnaru L, Gurban CV, Sfrijan F,

Tanasescu R. Plasma Myeloperoxidase Levels in Patients with Acute Ischemic

Stroke. Rom. J. Intern. Med. 2010;(48): 101–104.

143. Efstathiou SP, Tsıoulos DI, Zacharos ID, Tsıakou AG, Mitromaras AG,

Mastorantonakis SE, et al. A new classification tool for clinical differentiation

between haemorhagic and ischaemic stroke. Jounal of Internal Medicine. 2002;

252:121–9.

144. Wolf PA, Grotta JC. Cerebrovascular disease. Circulation. 2000; 102:75–80.

145. Oguzhan Ç. Beyin damar hastalıklarında tanımlar, sınıflama, epidemiyoloji ve

risk faktörleri. Ed: Öge AE. Nöroloji. pp. 193-194, Nobel Tıp Kitapevleri 2004.

146. Yoneda Y, Okuda S, Hamada R, Toyota A, Gotoh J, Watanabe M, et al.

Hospital cost of ischemic stroke and intracerabral hemorrhage in japanese stroke

centers. Health Policy. 2005; 73:202-211.

147. Vila V, Sales VM, Vaya Amparo, Lago A, Alanso P, Aznar J. Association

between inflammation and hemostatic markers in atherothrombotic inmee.

Thrombosis research. 2003;112:217-221.

148. Iltumur K, Karabulut A, Apak I, Aluclu U, Ariturk Z, Toprak N. Elevated

plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide levels inacute ischemic stroke. Am

Heart J. 2006;151:1115–22.

149. Makikallio AM, Makikallio TH, Korpelainen JT, Vuolteenaho O, Tapanainen

JM, Ylitalo K, et al. Natriuretic peptides and mortality after stroke. Stroke.

2005;36:1016–20.

150. Dikmen M, Gülel B, Güneş HV, Gücüyener D, Değirmenci İ, Özdemir G,

Başaran A, Akut İnme Hastalarında Risk Faktörü Olan Homosistein Düzeyine

MTHFR Gen Polimorfizmlerinin Etkisi, Kocatepe Tıp Dergisi 2004;5: 55–61

77

151. Etgen T, Baum H, Sander K and Sander D. Cardiac Troponins and N-Terminal

Pro-Brain Natriuretic Peptide in Acute Ischemic Stroke Do Not Relate to Clinical

Prognosis. Stroke. 2005;36;270–5.

152. Alioğlu E.Akut Strok ile serum lipoprotein (a) düzeyi ilişkisi. Erzurum: Atatürk

üniversitesi; 2006.

153. Du X, McNamee R, Cruickshank K. Stroke risk from multiple risk factors

combined with hypertension: a primary care based case-control study in a defined

population of Northwest England. Ann Epidemiol. 2000; 10:380-388.

154. Ghandehari K, Izadi Z. The Khorasan stroke registry: results of a five-year

hospital-based study. Cerebrovasc Dis. 2006; 23:132-139.

155. William Whiteley. Blood Markers for the Prognosis of Ischemic Stroke, A

Systematic Review. Stroke. 2009;40:e380-e389.

156. Barber, M and Barlow, N and Macfarlane, PW and Morton, JJ and Roditi, G

and Stott. Elevated troponin levels are associated with sympathoadrenal activation in

acute ischemic stroke. Cerebrovascular Diseases. 2007;23(4):260-266.

157. Gillian Kerr, Gautamananda Ray. Elevated Troponin after Stroke: A Systematic

Review. Cerebrovasc Dis. 2009;28:220–226.

158. Christensen H, Johannesen HH, Christensen AF, Bendtzen K, Boysen G. Serum

cardiac troponin I in acute stroke is related to serum cortisol and TNF-alpha.

Cerebrovasc Dis. 2004;18:194–199.

159. Jesper K. Jensen. Frequency and Significance of Troponin T Elevation in Acute

Ischemic Stroke. Am J Cardiol. 2007;99:108–112.

160. Pil-Wook Chung . Initial Troponin Level as a Predictor of Prognosis in Patients

with Intracerebral Hemorrhage. J Korean Neurosurg Soc. 2009;45(6):355-359.

161. Marilyn Hravnak ve ark. Elevated Cardiac Troponin I and Relationship to

Persistence of Electrocardiographic and Echocardiographic Abnormalities After

Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage. Stroke. 2009;40:3478-3484.

162. Apak İ, İltemur T, Tamam Y, Kaya N. Serum cardiac troponin T levels as an

indicator of myocardial injury in ischemic and hemorrhagic inmee patients. Tohoku J

Exp Med. 2005; 205:93-101.

163. Ay H, Arsava EM, Sarıbas O. Creatine kinase-MB elevation after inmee is not

cardiac in origin comparison with troponin T levels. Stroke. 2002; 33:286-289.

78

164. Sato Y, Iwamoto J, Kanoko T, Satoh K. Negative myoglobin staining in

hemiplegic muscle of acute inmee patients predicts functional recovery. Am J Phys

Med Rehabil. 2005; 84:692-698.

165. Lindsberg PJ, Grau AJ. Inflammation and infections as risk factors for ischemic

stroke. Stroke. 2003;34:2518-2532.

166. Voorend M, Faber CG, Ven AJ.A.M, Kessels F, Bruggeman CA, Lodder J.

Chlamydia pneumoniae is a likely risk factor for ischemic stroke in young patients.

Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. 2004;13(2):85-91.

167. Tarnacka B, Gromadzka G, Czlonkowska A. Increased circulating immune

complexes in acute stroke:the triggering role of Chlamydia pneumoniae and

cytomegalovirus. Stroke. 2002 Apr; 33(4):936-940.

168. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999

Jan14;340(2):115-126.

169. Geisler T, Bhatt DL. The role of inflammation in atherothrombosis: current and

future strategies of medical treatment. Med Sci Monit. 2004;10(12):308-316

170. Balkan S. Serebrovasküler Hastalıklar pp. 39-69. 2005.

171. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ. Inflammation, aspirin and the risk of

cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med. 1997;336: 973-979.

172. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, et al. C-Reactive protein and other

markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women . N

Engl J Med. 2000; 342: 836-843.

173. Mario Di Napoli, MD; Francesca Papa. Prognostic Influence of Increased C-

Reactive Protein and Fibrinogen Levels in Ischemic Stroke. Stroke. 2001;32:133-

138.

174. Titto T Idicula, Jan Brogger. Admission C – reactive protein after acute

ischemic stroke is associated with stroke severity and mortality: The ‗Bergen stroke

study‘. BMC Neurology. 2009;9-18.

175. C.R. Canova, C. Courtin, W.H. Reinhart. C-reactive protein (CRP) in

cerebrovascular events. Atherosclerosis 1999;147(1):49–53.

176. Hazell LJ, Stocker R. Oxidation of low-density li-poprotein with hypochlorite

causes transformation of the lipoprotein into a high-uptake form for macro-phages.

Biochem J. 1993;290:165-172.

79

177. Malle E, Hazell L, Stocker R, Sattler W, Esterbauer H, Waeg G. Immunologic

detection and measurement of hypochlorite-modified LDL with specific monoclonal

antibodies. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;15:982-989.

178. Abu-Soud HM, Hazen SL. Nitric oxide is a physiological substrate for

mammalian peroxidases. J Biol Chem. 2000;275:37524-37532.

179. Savenkova ML, Mueller DM, Heinecke JW. Tyro-syl radical generated by

myeloperoxidase is a physiological catalyst for the initiation of lipid peroxidation in

low density lipoprotein. J Biol Chem. 1994; 269:20394-20400.

180. Eiserich J P, Hristova M, Cross CE, Jones AD, Freeman BA, Halliwell B.

Formation of nitric oxide-derived inflammatory oxidants by myeloperoxidase in

neutrophils. Nature. 1998;391:393-397.

181. Hazen SL, Zhang R, Shen Z, et al. Formation of nitric oxide-derived oxidants

by myeloperoxidase in monocytes: pathways for monocyte-mediated protein

nitration and lipid peroxidation in vivo. Circ Res. 1999;85:950-958.

182. Heinecke JW, Li W, Francis GA, Goldstein JA. Tyro-syl radical generated by

myeloperoxidase catalyzes the oxidative cross-linking of proteins. J Clin Invest.

1993; 91:2866-2872.

183. Beckman JS, Ye YZ, Anderson PG, et al. Extensive nitration of protein

tyrosines in human atherosclerosis detected by immunohistochemistry. Biol Chem

Hoppe-Seyler. 1993;375:81-88.

184. Leeuwenburg C, Rasmussen JE, Hsu FF, et al. Mass spectrometric

quantification of markers for protein oxidation bytyrosyl radical, copper, and

hydroxyl radical in low density lipoprotein isolated from human atherosclerotic

plaque. J Biol Chem. 1997;272:3520-3526.

185. Leeuwenburg C, Hardy MM, Hazen SL, et al. Reactive nitrogen intermediates

promote low density li-poprotein oxidation in human atherosclerotic intima. J Biol

Chem. 1997;272:1433-1436.

186. Chisolm GM, Steinberg D. The oxidative modification hypothesis of

atherogenesis: an overview. Free Radic Biol Med. 2000;28:1815-1826.

187. Carr AC, Myzak MC, Stocker R, McCall MR, Frei B. Myeloperoxidase binds to

low density lipoprotein: potential implications for atherosclerosis. FEBS Lett.

2000;487:176-180.

80

188. Yang CY, Gu ZW, Yang M, et al. Selective modification of apoB-100 in the

oxidation of low density lipoproteins by myeloperoxidase in vitro. J Lipid Res.

1999;40:686-698.

189. Febbraio M, Podrez EA, Smith JD, et al. Targeted disruption of the class B

scavenger receptor CD36 protects against atherosclerotic lesion development in

mice. J Clin Invest. 2000;105:1049-1056.

190. Witztum JL, Steinberg D. Role of oxidized low density lipoprotein in

atherogenesis. J Clin Invest 1991;88: 1785-92.

191. Ueda M, Ehara S, Kobayashi Y, Naruka T, Shirai N, Hai E, et al. Plaque

instability in human coronary atherosclerotic lesions: roles of oxidized LDL and

neutrophils. International Congress Series. 2004;1262:75-8.

192. Biasucci LM, D‘Onofrio G, Liuzzo G, et al. Intra-cellular neutrophil

myeloperoxidase is reduced in unstable angina and acute myocardial infarction, but

its reduction is not related to ischemia. J Am Coll Car-diol. 1996;27:611-616.

193. Harrison JE, Schultz J. Studies on the chlorinating activity of myeloperoxidase.

J Biol Chem. 1976;251:1371-1374.

194. Peppin GJ, Weiss SJ. Activation of the endogenous metalloproteinase,

gelatinase, by triggered human neutrophils. Proc Natl Acad Sci U S A. 1986;83:

4322-4326.

195. Shabani F, McNeil J, Tippett L. The oxidative inactivation of tissue inhibitor of

metalloproteinase-1 (TIMP-1) by hypochlorous acid (HOCI) is suppressed by anti-

rheumatic drugs. Free Radic Res. 1998;28:115-123.

196. Springman EB, Angleton EL, Birkedal-Hansen H, Van Wart HE. Multiple

modes of activation of latent human fibroblast collagenase: evidence for the role of a

Cys73 active-site zinc complex in latency and a ―cysteine switch‖ mechanism for

activation. Proc Natl Acad Sci U S A. 1990;87:364-368.

197. Palmer RM, Ferrige AG, Moncada S. Nitric oxide release accounts for the

biological activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature 1987;327:524-6.

198. Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, Tomobe Y, Kobayashi M, Mitsui Y, et

al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells.

Nature.1988;332:411-5.

199. Lerman A, Burnett JC Jr. Intact and altered endothelium in regulation of

81

vasomotion. Circulation. 1992;86(6 Suppl) III:12-19.

200. Harrison DG. Endothelial control of vasomotion and nitric oxide production: a

potential target for risk factor management. Cardiol Clin. 1996;14:1-15.

201. Eiserich JP, Baldus S, Brennan ML, Ma W, Zhang C, Tousson A, et al.

Myeloperoxidase, a leukocyte-derived vascular NO oxidase. Science.

2002;296:2391-4.

202. Nauseef WM. Myeloperoxidase deficiency— phagocytic defects, I:

abnormalities outside of the respiratory burst. Hematol Oncol Clin North Am. 1988;

2:135-158.

203. Kutter D, Devaquet P, Vanderstocken G, Paulus JM, Marchal V, Gothot A.

Consequences of total and subtotal myeloperoxidase deficiency: risk or benefit? Acta

Haematol. 2000;104:10-15.

204. Nikpoor B, Turecki G, Fournier C, Theroux P, Rouleau GA. A functional

myeloperoxidase polymorphic variant is associated with coronary artery disease in

French-Canadians. Am Heart J. 2001;142: 336-339.

205. Brennan ML, Anderson MM, Shih DM, et al. Increased atherosclerosis in

myeloperoxidase-deficient mice. J Clin Invest. 2001;107:419-430.

206. Brennan ML, Penn MS, Van Lente F, et al., Prognostic value of

myeloperoxidase in patients with chest pain. New England Journal of Medicine.

2003;349(17):1595-1604.

82

8. EKLER

Kanada Strok Skalası

Bilinç değerlendirilmesi

Bilinç düzeyi;

3.0 açık

1.5 bulanık

Oryantasyon;

1.0 oryante

0.0 dizoryante ve ya uygulama yapılamıyor

KonuĢma;

1.0 normal

0.5 ekspresif defisit(motor afazi)

0.0 reseptif defisit (wernicke)

Motor fonksiyon; güçsüzlük

Yüz (fasial )

0.5 yok

0.0 var

Kol proksimal

1.5 güçsüzlük yok

1.0 hafıf

0.5 belırgın

0.0 tam gucsuzluk

Kol distali

1.5 güçsüzlük yok

1.0 hafif

0.5 belirgin

0.0 tam güçsüzlük

Bacak proksimal

1.5 güçsüzlük yok

1.0 hafif

0.5 belirgin

0.0 tam güçsüzlük

Bacak distali

83

1.5 güçsüzlük yok

1.0 hafif

0.5 belirgin

0.0 tam güçsüzlük

Yüz

0.5 simetrik

0.0 asimetrik

Kollar

1.5 eşit

0.0 eşit değil (güçsüzlük)

Bacaklar

1.5 eşit

0.0 eşit değil

Rankin indeksi

0 Semptom yok

1 Semptomlara rağmen belirgin özürlülük yok: Günlük olağan görev ve

aktivitelerini yürütebiliyor.

2 Hafif özürlülüğü var: Daha önceki aktivitelerinin hepsini yürütemiyor fakat

kendi işlerini yardımsız sürdürebiliyor

3 Orta düzeyde özürlü: bazı yönlerden yardıma gereksinimi var fakat yardımsız

yürüyebiliyor

4 Orta-ağır düzeyde özürlü: yardımsız yürüyemiyor, yardımsız vücut bakımını

yapamıyor

5 Ciddi düzeyde özürlü, yatağa bağımlı, enkontinan, sürekli hemşire veya

hastane bakımı gerekiyor

84

Barthel Ġndeksi

1. Beslenme (10)

10 puan: Tam bağımsız. Yemek yemek için gerekli aletleri kullanır.

5 puan: Bir miktar yardıma ihtiyaç duyar. Biftek kesme gibi bazı işlerde.

0 puan: Yapamaz

2. Tekerlekli sandalyeden yatağa ve tersine geçiĢ (15)

15 puan: Tam bağımsız.

10 puan: Geçiş sırasında minimal yardım alır veya yapacağı işlerin sırası

hatırlatılır.

5 puan: Tek başına yatakta oturma pozisyonuna geçebilir ama geçiş için

yardım gereklidir.

0 puan: Tamamen yatağa bağımlı

3. Kendine bakım (5)

5 Puan: Elini yüzünü yıkıyabilir, dişlerini fırçalayabilir, tıraş olabilir, makyaj

yapabilir.

0 puan: Kişisel bakımda yadıma ihtiyaç duyar.

4. Tuvalet Kullanımı(l0)

10 Puan: Bağımsız (oturup kalkma, giyinme, tuvalet kağıdını kullanma).

5 Puan: Yardıma ihtiyaç duyar, ancak bazı hareketleri kendi yapabilir.

0 puan: Bağımlı

5. Yıkanma(5)

5 puan: Bağımsızdır

0 puan: Yardıma ihtiyacı vardır

6. Düzgün yüzeyde yürüme(15)

15 puan: Hasta yardımsız olarak 45 metre yürüyebilir. Breys, baston , koltuk

değneği, yürüteç kullanabilir. Breys kullanıyorsa kilitleyip açabilmeli, oturup

kalkabilmeli, mekanik destekleri yardımsız kullanabilmelidir.

85

10 puan: Hasta yukardakileri yapmak için yardıma veya gözetime ihtiyaç

duyar. Fakat 45 metreyi yardımla yürüyebilir.

6A. T ekerlekli sandalyeyi kullanabilme (uygunsa) (5)

5 Puan: Hasta yürüyemez ama tekerlekli sandalyeyi kullanabilir. Hasta köşeleri

dönebilir. Yatağa, tuvalete yanaşabilir. Tekerlekli sandalyeyi en az 45 metre

kullanabilmelidir. Eğer hasta yürüme bölümünden puan alırsa, aynca bu bölümden

puan verilmez.

0 puan: Tekerlekli sandalyede oturabilir ancak kullanamaz

7. Merdiven inip çıkma(l0)

10 puan: Bağımsız inip çıkabilir, ancak destek kullanabilir (trabzan, baston,

koltuk değneği...)

5 puan: Hasta yukardaki işleri yapmak için yardıma veya gözetime ihtiyaç

duyar.

0 puan:Yapamaz

8. Giyinip soyunma(l0)

10 puan: Hasta giyinip soyunabilir. Ayakkabı bağlarını çözebilir, bağlayabilir.

Korse veya breys takıp çıkarma bu maddeye dahil değildir. Hastaya kolaylık

sağlayacak elbiseler giydirilmelidir.

5 puan: Hasta bu işler için yardıma gereksinim duyar. İşin en

az yarısını kendisi yapabilmeli ve işlem uygun sürede

tamamlanmalıdır. Sutyen takıp çıkarma puanlamaya dahil edilmez

0 puan: Tam bağımlıdır

9. Barsak bakımı (10)

10 puan: Kontinan (Suppozituar kulanabilir veya gerekirse lavman yapılabilir.

Örneğin, spinal kord yaralanmalı olgular)

5 puan: Hasta suppozituar koymak veya lavman yapmak için yardıma ihtiyaç

duyar.

0 puan: İnkontinan

10. Mesane bakımı(l0)

10 puan: Hasta gece ve gündüz mesanesini kontrol edebilmelidir. Spinal kord

yaralanması olan kataterli hastalar, katater bakı mını bağımsız olarak yapabilmeli,

takıp çıkarabilmelidir.

5 puan: Bazen tuvalete yetişemez veya sürgüyü bekleyemez; altına kaçırır.

0 puan:İnkontinan veya kateterli ve kontrol edemez

86