AINE - portal.uah.es

Cecilio Alamo Catedrático de Farmacología Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid.

AINE

[email protected]

ANALGÉSICOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROÍDICOS

(AINE)

CONCEPTO

amplio grupo de analgésicos con propiedades antiinflamatorias y antitérmicas

Prototipo clásico. ácido acetilsalicílico (AAS; Aspirina).

SINONIMIA

AINE: No esteroídicos para diferencia de corticosteroides

“no narcóticos” o “no opiáceos”

“analgésicos periféricos”,

“analgésicos-antitérmico”

Grupo terapéutico MUY utilizado

(2009: 200 millones de envases: 600 millones de €)

ACCIONES FARMACOLÓGICAS:

Antiinflamatorios (dosis mas altas),

Analgésicos, antipiréticos

Antiagregante plaquetario (Clinicamente relevante para AAS >75-100 mg/día y

Naproxeno 1000 mg/día)

Efectos adversos:

Ulcera péptica, hemorragias digestivas, HTA, cuadros de insuficiencia renal.

España: > 50

principios activos

• Múltiples grupos químicos

•Distintas vías de

administración

•Diversas formulaciones

• La mayoría son de

“prescripción”

• Unos pocos, a dosis bajas,

son “sin receta”

• Característica farmacológica

mas importante:

Inhibición de la

síntesis de

Prostaglandinas

* Uso restringido

** Retirados

*

*

**

CLASIFICACIÓN QUÍMICA DE LOS AINE

Para la realización de estos informes se ha utilizado la información sobre facturación de recetas del Sistema Nacional de Salud que gestiona la DGFPS. Esta

base de datos contiene el número de envases dispensados en oficinas de farmacias con cargo al Sistema Nacional de Salud y se nutre a partir de los datos

suministrados por las diferentes Comunidades Autónomas. No incluye por tanto el consumo a cargo de mutualidades (MUFACE, ISFAS, MUGEJU) o de otras

entidades aseguradoras, el consumo hospitalario, el procedente de recetas privadas, ni la dispensación sin receta (básicamente automedicación).

Desde el punto de vista farmacológico, los analgésicos y antipiréticos comercializados en España se han venido clasificando tradicionalmente en: derivados

del ácido acetilsalicílico (N02BA: ácido salicílico y derivados), pirazolonas (N02BB: pirazolonas), paracetamol y derivados (N02BE: anilidas) y otros analgésicos

(N02BG otros analgésicos y antipiréticos).

0

5

10

15

20

25

30

1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

DDD/1,000 hab. y día

Arilaceticos

Arilpropionicos

Oxicams

Coxibs

Otros

Grupos de AINE más utilizados en España

Datos del Sistema Nacional de Salud

http://www.aemps.es/profHumana/observatorio/informes.htm

2006: 46 dosis diarias definidas

por mil habitantes y día

2009:

40 MILLONES DE ENVASES

VENDIDOS EN ESPAÑA

LEUCOTRIENOS

FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA

Ácido Araquidónico 5-HPETE Endoperóxidos cíclicos

(PGG2; PGH2)

TxA2 (Tromboxano)

Agregación plaquetaria; vasoconstricción

PGF2a

Contracciones uterinas

PGD2

Broncoconstricción, Vasodilatación

PGE2

Dolor; fiebre; Contracción musculatura lisa; Broncoconstricción

PGI2 (Prostaciclina)

Inhibición de la agregación plaquetaria; Vasodilatación

LTB4:

Quimiotaxis leucocitos

LTC4;

LT-C4;

LT-D4;

LT-E4:

Migración leucocitos;

Broncoconstricción;

Edema

Lipooxigenasa Cicloxigenasa

(COX)

Fosfolipasa

PGE1:

Secreción mucosa gastrointestinal

PROSTANOIDES

Mecanismo de acción AINE

LEUCOTRIENOS



(PGG2; PGH2)

TxA2 (Tromboxano)


PGF2a


PGD2


PGE2




LTB4:


LTC4;

LT-C4;

LT-D4;

LT-E4:



Edema


(COX)

Fosfolipasa

PGE1:

Secreción mucosa gastrointestinal

PROSTANOIDES

Mecanismo de acción CORTICOESTEROIDES

LEUCOTRIENOS



(PGG2; PGH2)

TxA2 (Tromboxano)


PGF2a


PGD2


PGE2




LTB4:


LTC4;

LT-C4;

LT-D4;

LT-E4:



Edema


(COX)

Fosfolipasa

PGE1:

Secreción mucosa gastrointestinal; Protección gástrica

PROSTANOIDES

COX-1: Es una enzima constitutiva (respuesta rápida)

Se expresa en casi todas las células del organismo.

Funciones más importantes:

Protección gástrica (PGE1); Agregación plaquetaria (TXA2);

Balance electrolítico a nivel renal (Diversas PGs)

Pero:

Participa en algunos tipos de inflamación (< inflamación en animales KO-COX-1)

Participa en el desarrollo y maduración de linfocitos T

COX-2: Es una enzima inducible (respuesta lenta);

Fundamental en el proceso de la inflamación

(Sinoviocitos, condrocitos, fibroblastos, macrógagos, endotelio; células tumorales).

Pero:

Expresión constitutiva en:

tejido gástrico, riñón, medula renal; vasos de la mácula densa

útero, ojo, cerebro, nivel vascular (endotelio)

Participa en la regulación vascular (fuente fisiológica de la PGI2 “in vivo”).

EL MITO DE LAS CICLOOXIGENASA BUENA Y LA MALA

PERFIL ACCESIBLE DE LA COX-1 Y LA COX-2 CON

ALGUNOS LOCUS DE ACTIVIDAD

Pérdida de H+ Inicia la

Reacción de la COX

C-15 sitio de acetilación

por Acetilsalicílico

Unión A. Araquidónico

Al locus activo de la COX

Aa diferencial para

COX-1 vs COX-2

AA

PGs

AINE

AA AA

PGs

COXIB

AA

PGs

AA

AINE AINE

AA

COXIB

AA

REPRESENTACIÓN ESQUEMÁTICA DE LAS COX

Y SU INHIBICIÓN DIFERENCIAL POR LOS AINE O POR LOS COXIB

ASPECTOS FARMACOLÓGICOS DE LA INHIBICIÓN

DE LA SÍNTESIS DE PG: DE LOS AINE CLÁSICOS A LOS COXIB

AINE Inhibidores reversibles y competitivos

Compiten con el sustrato (ácido araquidónico) por la zona activa de la COX

ibuprofeno,

piroxicam,

ácido mefenámico

naproxeno

AINE BIFÁSICOS

Primera fase, inhibición reversible y competitiva

Segunda fase, cambio conformacional complejo AINE-COX

tiempo dependiente

indometacina,

flurbiprofeno,

ácido meclofenámico,

diclofenaco

paracetamol

AINE Inactivadores irreversibles de la COX

(Se produce por acilación de la serina situada en la posición 530 de la COX)

Acetilsalicílico

Salicilatos acetilados

SELECTIVIDAD RELATIVA DE COX-1 Y COX-2 HUMANA

POR DIFERENTES AINE.

Log CI80 COX-2/COX-1

Selectividad COX-2>COX-1

superior a 50 veces


superior de 5 a 50 veces


Menor de 5 veces

-6 -4 -2 0 2 4

Ketorolaco

Flurbiprofeno

Suprofeno

Ketoprofeno

Indometacina

A. Acetilsalicílico

Naproxeno

Tolmetin

Ibuprofeno

Fenoprofeno

Zomepirac

Niflúmico

Salicilato sódico

Diflunisal

Piroxicam

Meclofenamato

Sulindaco

Diclofenaco

Celecoxib

Nimesulida

Meloxicam

Etodolaco

Valdecoxib

Etoricoxib

Rofecoxib

Lumiracoxib

Selectividad COX-1

A dosis bajas

Mediadores químicos de la inflamación

ACTIVIDAD ANTINFLAMATORIA:

Inhibición o modulación de:

Ciclooxigenasas.

Moléculas de adherencia al endotelio,

Mediadores quimiotácticos,

Actividad neutrófilos y linfocitos.

Calor

Tumor

Rubor

Dolor

Impotencia funcional

Clínica del proceso inflamatorio:

Relevante en dolores de intensidad leve y moderada;

mialgias, musculoesqueléticos, dismenorrea, postoperatorios.

dolores de tipo cólico.

Dolores crónicos: Artrosis (dosis medias-altas) Ibuprofeno: 1200-2400 mg/día

Especial eficacia en dolores con aumento liberación PGs.

Dolor neoplásico opción aceptable (metastasis óseas liberan PGs).

Medicación adyuvante a otros analgésicos, como los opioides.

Su eficacia es variable según el fármaco

Mecanismo de acción periférico:

Inhibición de la síntesis de prostaglandinas (No bloquean las PGs liberadas)

Disociación entre efecto analgésico y antiinflamatorio en los AINE.

Mecanismo de acción central:

Inhibición de la COX-3 ( ibuprofeno, indometacina, diclofenaco, PARACETAMOL)

Aumento de ácido kinurénico antagonista de aminoácidos excitadores.

Potenciación de mecanismos serotoninérgicos y catecolaminérgicos centrales.

Liberación de opioides endógenos.

Prevención del fenómeno de sensibilización central (receptor NMDA).

Disminución de la liberación de sustancia P.

Disminución del efecto del óxido nítrico (NO)

Acción analgésica

INDICE DE ACTIVIDAD

ANALGÉSICA / ANTIINFLAMATORIA

DE DIVERSOS AINE

AINE ANALGESIA /

ANTINFLAMATORIA

Ibuprofeno 24

Ketoprofeno 14

Naproxeno 2

Piroxicam 1

Diclofenaco 0,8

Fenilbutazona 0,8

Ácido Acetil Salicílico 1,5

Síntesis de PGs (PGE2)

FIEBRE

ACCIÓN ANTITÉRMICA DE LOS AINE

Neuronas de órganos periventriculares

Lamina terminalis C. termorregulador

Hipotálamo

Toxinas liberan Pirógenos endógenos de los Leucocitos

(citoquinas, IL1b; IL6; Interferones)

Aumento de los mecanismos

de producción de calor

AINE,

Paracetamol

Temperatura normal

Mecanismos

de disipación de calor

(Sudoración, VD)

EFECTOS ADVERSOS DE LOS AINEs

1 Efectos gastrointestinales

Irritación y/o ulceración gástrica y esofágica.

2 Efectos renales.

Disminución del aclaramiento de creatinina (frecuente).

Infrecuentes: Alteraciones de los electrolitos (hiponatremia, hipercaliemia).

Retención urinaria, Edema, Hipertensión.

Fallo renal crónico.

Síndrome nefrótico y nefritis aguda intersticial.

Papilitis necrosante y nefropatía analgésica.

3 Efectos hepáticos.

Toxicidad hepatocelular reversible (más frecuente).

Fallo hepático (menos frecuente).

4 Efectos hematológicos.

Sobre la coagulación (antiagregante plaquetario).

Agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica (infrecuentes).

5 Reacciones de hipersensibilidad.

Rash cutáneo, asma, reacciones anafilácticas.

6 Efectos sobre el Sistema Nervioso Central.

Cefaleas, estado confusional.

Síntomas dispépticos/ año 30%-50% de los pacientes que consumen AINE.

Lesiones de todo tipo (Las más graves no son siempre las mas sintomáticas9

Úlcera gastroduodenal <> 30% de los casos, (muchas son asintomáticas)

AINE excluyendo ASS

Hemorragia RR 3,8 (IC 95% = 3,6-4,1) o

perforación gastrointestinal RR 3,66 (IC 95% = 1,97-6,75).

AINE + AAS:

RR de 6,66 (IC 95% = 3,06-14,47) [Arroyo y cols, 2004].

Mecanismo de acción

Inhibición de la COX-1 en la mucosa gastrointestinal

Componente local

Componente sistémico (más importante)

Preparados parenterales también se asocian con lesiones gasotroduodenales.

Grado de lesividad gástrica:

Paracetamol < AAS a dosis bajas (75-100 mg) = Coxibs < Ibuprofeno =

aceclofenaco < diclofenaco < naproxeno = AAS (≥ 1g/día) = indometacina <

piroxicam* < ketorolaco*

Efectos gastrointestinales (GI).

PIP2

IP3

Ca++

Vasoconstricción

TxA2

+

TP

Plaquetas +

IP

COX-1

COX-2

PGI2

+

ATP

AMPc

PKA

Vasodilatación

-

INFLUENCIA DE LA INHIBICIÓN DE LAS

PROSTAGLANDINAS A NIVEL VASCULAR

PGI2

(COX-2 ENDOTELIO)

VD

ANTIAGREGANTE

PLAQUETARIA

TXA2

(COX-1 PLAQUETAS)

VC

PROAGREGANTE

PLAQUETARIA

AINE

AAS Dosis

Bajas

COXIB

Proagregante Antiagregante

PGI2 TxA2

Normal Efecto

antitrombótico

Efecto

protrombótico

PGI2

TxA2

Efecto

antitrombótico

Efecto

protrombótico

Aspirina

(dosis bajas)

PGI2

TxA2

Efecto

antitrombótico

Efecto

protrombótico

COXIB

Efectos adversos cardiovasculares AINE

Aumento del riesgo aterotrombótico

(Infarto agudo de miocardio, ictus, muerte súbita)

COXIB aumentan el riesgo de IAM y M. súbita (40%)

La mayoría de los AINE no selectivos

(excepto AAS y naproxeno) no inhiben suficientemente

la COX-1 y aumentan el riesgo en uso crónico a dosis

antiinflamatorias.

Diclofenaco es el que presenta un mayor riesgo

Los AINE a dosis analgésicas/antipiréticas y en uso

intermitente no aumentan de forma relevante el riesgo

Aumento del riesgo de insuficiencia cardiaca

(especialmente en pacientes con deterioro previo)

Aumento del riesgo de hipertensión

(reducción de la eficacia antihipertensiva de diuréticos o de

IECA)

Retención hidrosalina en riñón

INDOMETACINA

Se introdujo en clínica en 1963 para el tratamiento de la artritis reumatoide

eficacia muy notable (espondilitis anquilosante, Gota aguda… )

Incidencia elevada de efectos secundarios (30% y el 60% de pacientes).

cefaleas anciano(10-50%), mareos (3-9%) y alteraciones digestivas (20%),

Administración: vía oral, rectal y tópica

ACIDO ACETIL SALICILICO Y DERIVADOS (SALICILATOS)

Núcleo fundamental el ácido salicílico, 2hidroxibenzoico

Las reacciones adversas más frecuentes son de localización gastrointestinal,

AAS (frecuencia e intensidad máximas);

Salicilatos no acetilados, diflunisal y las formas tamponadas-efervescentes y de liberación

retardada) son menos lesivas al estomago.

En niños y adolescentes con accesos febriles agudos,

AAS relación epidemiologica con el síndrome de Reye, (encefalopatía aguda, degeneración

grasa del hígado y disfunción mitocondrial) de elevada mortalidad (20-40 %).

Uso de AAS contraindicado en dichos pacientes

DERIVADOS ARILPROPIONICOS

Ibuprofeno es cabeza de serie de este grupo de fármacos

está indicado para el alivio sintomático de los dolores ocasionales leves o moderados,

(cabeza, dentales, menstruales, musculares (contracturas) o de espalda (lumbalgia) y

estados febriles)

A las dosis bajas (analgésico o antitérmico), es bastante bien tolerado,

A dosis más elevadas: Mismas reacciones adversas que otros AINE.

METAMIZOL

Uso como analgésico y antitérmico.

dosis de 2 g equipotente a las de opioides (meperidina 50-75 mg morfina 6-8 mg)

En comparación con el AAS es menos lesivo para la mucosa gástrica

No provoca complicaciones hemorrágicas,

Hemorragia gastrointestinal comparable al presentado por paracetamol

Ligera acción relajante de la musculatura lisa, (dolores de tipo cólico),

Agranulocitosis (1,1 casos por millón)

Paracetamol Analgésico y Antipirético con muy débil actividad antiinflamatoria.

Principal indicación dolor de intensidad moderada

(eficacia analgésica similar a otros AINE pero mejor tolerado)

cefaleas, dolor dental y dismenorrea.

Año 2000: Artrosis, dolor musculoesquelético en ancianos y artritis reumatoide

Agente antitérmico de primera elección, sobre todo en niños

Mecanismo de la acción analgésica

acción primordial a nivel del SNC (COX-3 ?) que le diferencia del resto del os AINE.

Interacción con los sistemas serotoninérgicos y noradrenérgicos. RNMDA.

Tolerabilidad digestiva analgésico de elección en Ulcerosos,

Tolerabilidad renal (primera elección en pacientes con nefropatía crónica).

No altera la agregación plaquetaria.

Hepatotoxicidad en sobredosis (7,5 g en adultos o 140-150 mg/Kg en niños)

Metabolito hepático N-acetil-para-benzoquinoneimina (NAPBQ), se conjuga con el

aminoácido azufrado glutation y es eliminada por la orina.

El incremento la NAPBQ se acumula en hígado, uniéndose a los grupos azufrados de

las proteínas de la célula, produciendo necrosis hepatocelular.

Tratamiento

lavado gástrico o carbón activado Sin embargo,

n-acetilcisteína, que facilita la regeneración del glutation,

Interacciones mas relevantes de los AINEs

Principio activo (PA)

AINE implicado Significación

clínica Observaciones

Interacciones farmacodinámicas

Antihipertensivos

Todos. Afecta mas a indometacina y naproxeno

+

Flujo renal y filtración glomerular lo que provoca eficacia antihipertensivos

Anticoagulantes

Todos. Especial interés en el AAS (inhibición irreversible COX-1)

++

Inhiben agregación plaquetaria, efecto sinérgico con antiagregantes

Interacciones Farmacocinéticas

PA. que afectan a los AINES

Antiácidos Salicilatos +

la eliminación si el pH de la orina > 7. Disminución del efecto del AINE

Sucralfato Todos ±

Retrasan la absorción. Relevante cuando se necesita analgesia inmediata. Administrar en un intervalo mínimo de 2 horas.

anti-H2 Todos - Precaución con salicilatos y naproxeno.

Resinas de intercambio iónico

Probablemente todos. Afecta fundamentalmente a oxicamas

+

Se modifica la absorción. Dejar un intervalo de 4 horas

Probenecid Todos ± el efecto de los AINEs. Usar dosis menores,





Anticoagulantes orales

Todos.

++ de hemorragias. Monitorizar protrombina. No combinar con AAS

Antidiabeticos orales Fenilbutazona y Salicilatos (> 3g) ++

efecto de sulfonilureas. Monitorizar glucosa.

Anticonvulsivantes

AAS ++ concentración ácido valproico. Alternativa naproxeno.

Butilpirazolidinas ++ efecto de la fenitoina.

Ibuprofeno y dosis de salicilatos ++

concentración de fenitoina. Administrar acido folico

Digoxina Todos ++ concentración de digoxina. Vigilar en ancianos y neonatos.

Litio Todos. Es menor con ibuprofeno y naproxeno ++

concentración de Litio no predecible.

Metotrexato Todos ++ relevante con dosis elevadas de metotrexato.

Ciclosporina Todos ++ concentración de ciclosporina.

Insulina Salicilatos ( dosis) + actividad insulinas.

Cefalosporinas AAS + riesgo de hemorragias.

Aminoglucosidos Todos - Elimincación del antibiotico.





AINE - portal.uah.es

Documents

Transcript of AINE - portal.uah.es