Agonistas - Antagonistas Estrogénicos - Serms
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AGONISTAS/ANTAGONISTAS ESTROGÉNICOS
MODULADORES SELECTIVOS DEL RECEPTOR DE ESTRÓGENOS –
SERM
Fármacos que se unen al receptor estrogénico donde simulan la actividad de los estrógenos en ciertos tejidos, mientras inhiben su acción en otros.
¿Qué son?
¿Cómo actúan?
CLASIFICACIÓN
1. Derivados del trifeniletileno: 1ª Generación: tamoxifeno y citrato de clomifeno 2ª Generación: toremifeno, droloxifeno, idoxifeno
2. No esteroides: 2ª Generación: Raloxifeno 3ª Generación: EM-800, EM-652, arzoxifeno, ospemifeno Ormeloxifeno, lasofoxifeno, pipendoxifeno y
bazedoxifeno
3. Componentes esteroides: fulvestrant
4. FitoSERMs: genisteína o Cimicifuga racemosa.
Tamoxifeno
Antiestrogénico.Agonista parcial estrogenico no
esteroideo
Sintetizado por primera vez en 1966 en Gran Bretaña
Empezó como un anticonceptivo
Actividad anticancerosa y perfil tolerable de dosificación diaria a tiempo prolongado
Preventivo en cáncer de mama Coadyuvante en etapa
temprana
Bruton Laurence L., S.Lazo Jhon, GOODMAN y GILMAN, (2006) "Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica". 11va edición,capitulo 51, sección 9, Quimioterapia de enfermedades neoplasicas, terapeutica antiestrogenica, pag. 1382-1383 Ed. McGraw-Hill Interamericana.
Absorción, destino y excreción
4-Hidroxitamoxifen
N-desmetiltamoxifen
4-Hidroxi-N-Desmetiltamoxifen
Bruton Laurence L., S.Lazo Jhon, GOODMAN y GILMAN, (2006) "Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica". 11va edición,capitulo 51, sección 9, Quimioterapia de enfermedades neoplasicas, terapeutica antiestrogenica, pag. 1382-1383 Ed. McGraw-Hill Interamericana.
Se absorbe con facilidad a la vía oral (3-7 hrs y 4-6 sem)
Después de la circulación enterohepatica, se excretan por las heces glucuronidos y otros metabolitos
La excreción por orina es mínima
Mecanismo de acción
Inhibidor competitivo de la unión del estradiol al receptor de estrógeno
Receptores de estrógeno: ER α y ER β
Bruton Laurence L., S.Lazo Jhon, GOODMAN y GILMAN, (2006) "Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica". 11va edición,capitulo 51, sección 9, Quimioterapia de enfermedades neoplasicas, terapeutica antiestrogenica, pag. 1382-1383 Ed. McGraw-Hill Interamericana.
Su acción se inicia con la unión al RE, lo cual permite la dimerización del receptor, así como la unión del complejo hormona- receptor al ER
El efecto antiestrogénico se lleva a cabo a través de la inhibición de la actividad del factor de transcripción TAF-2, pero no del TAF-1, el cual se mantiene activo
AF2a, el cual puede funcionar cuando AF1 y AF2 están inactivos.
Además de esto, y para hacer más complejo este mecanismo, hay evidencias que sugieren que los antiestrógenos se unen de manera diferente a los TAF, dependiendo de la concentración del fármaco, siendo TAF-2 el de mayor afinidad.
efecto antiestrogénico parcial del Tamoxifén, cuya acción a bajas concentraciones bloqueo de TAF-2,
concentraciones altas inhibe totalmente la acción del RE, bloqueando tanto TAF-1 como TAF-2.
Arturo Barrón-González, M en C,(1) Joel Arias-Martínez, M en C,(1) Ivone Castro-Romero, Dra en C.Antiestrógenos: mecanismo de acción y aplicaciones clínicas http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0036-36342001000600010
Salud Pública Méx 2001; Vol. 43(6):577-584
Tamoxifeno
Transcripción
TAF-1
ACTIVAAGONISTA ANTAGONISTA
POR SI MISMO ESTROGENO
• Estradiol• Órgano blanco
José R. Zanchetta,Jorge R, Osteoporosis: fisiopatología, diagnóstico, prevención y tratamiento pag. 353
ANTIESTROGENICO FUERTE
Duplica o triplica la cantidad de estradiol plasmático, elevando la progesterona,
no modifica las gonadotropinas y disminuye prolactina
ANTIESTROGENICO DEBILSin modificación en la concentración de
estradiol, y una inhibición de la secreción de gonadotrofinas
José R. Zanchetta,Jorge R, Osteoporosis: fisiopatología, diagnóstico, prevención y tratamiento pag. 353
Usos terapéuticos
Endocrino de mujeres con cáncer metastásico de mama positivo a ER
Premenopausia con tumores positivos a ER
Bruton Laurence L., S.Lazo Jhon, GOODMAN y GILMAN, (2006) "Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica". 11va edición,capitulo 51, sección 9, Quimioterapia de enfermedades neoplasicas, terapeutica antiestrogenica, pag. 1382-1383 Ed. McGraw-Hill Interamericana.
Tamoxifeno
Análogo de Gnrh
↓ concentracion
es altas en el eje
hipotálamo -
hipófisis
Toxicidad clínica
Síntomas vasomotores (bochornos) Atrofia del revestimiento vaginal Perdida de pelo Nausea Vomito Irregularidad menstrual Hemorragia Exudados vaginales Prurito vulvar Dermatitis
25%
Bruton Laurence L., S.Lazo Jhon, GOODMAN y GILMAN, (2006) "Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica". 11va edición,capitulo 51, sección 9, Quimioterapia de enfermedades neoplasicas, terapeutica antiestrogenica, pag. 1382-1383 Ed. McGraw-Hill Interamericana.
Aumenta 2-3 veces la incidencia de cáncer endometrial (posmenopáusicas de edad avanzada con 20mg/día durante >2 años)
Aumenta el riesgo de fenómenos tromboembólicos (procedimientos quirúrgicos y edad)
Depósitos en retina, disminución de agudeza visual, cataratas
Bruton Laurence L., S.Lazo Jhon, GOODMAN y GILMAN, (2006) "Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica". 11va edición,capitulo 51, sección 9, Quimioterapia de enfermedades neoplasicas, terapeutica antiestrogenica, pag. 1382-1383 Ed. McGraw-Hill Interamericana.
Puede retardar osteoporosis Disminuye colesterol sérico total Disminuye LDL Aumenta apolipoproteina A-1 disminución riesgo de infarto la estimulación de la síntesis de receptores de
progesterona Disminución de la antitrombina III
Bruton Laurence L., S.Lazo Jhon, GOODMAN y GILMAN, (2006) "Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica". 11va edición,capitulo 51, sección 9, Quimioterapia de enfermedades neoplasicas, terapeutica antiestrogenica, pag. 1382-1383 Ed. McGraw-Hill Interamericana.
Nolvadex EU 10mg 2/día 20- 40 mg vía oral / día Toxicidad mínima Síntomas menopáusicos presentes 1/3 retención de líquidos
Schorge, Hoffman, Williams Ginecología capitulo 27, principios de quimioterapia, pag.597
Cáncer de mama: 20-40 mg/día Reducción de la incidencia del cáncer de mama: 20 mg diarios Infertilidad anovulatoria: excluir la posibilidad de embarazo ciclos menstruales regulares pero anovulatorios, el tratamiento
inicial consiste de dosis diarias de 20 mg administradas en el 2,3,4,5 días del ciclo menstrual.
Si la temperatura basal no es satisfactoria o se presenta poco moco cervical pre-ovulatorio, indica falla en el tratamiento inicial, por lo cual, pueden administrarse tratamientos posteriores durante los siguientes ciclos menstruales, incrementando la dosis a 40 mg y después a 80 mg diariamente.
ciclos menstruales irregulares: el tratamiento puede ser iniciado cualquier día. Si no hay signos de ovulación, se deberá reiniciar el tratamiento 45 días después con un incremento en la dosis como se describió antes. Si el paciente responde menstruando, se deberá iniciar el tratamiento en el segundo día de cada ciclo.
http://www.medicamentosplm.com/productos/nolvadex_tabletas.htm
Cáncer endometrial:
Adultos : El rango de dosis es de 20-40 mg/día, administrada como dosis única una vez al día o como dosis dividida, dos veces por día.
http://www.medicamentosplm.com/productos/nolvadex_tabletas.htm
PRESENTACIONES:
Caja con 30 tabletas de 10 mg. Caja con 15 tabletas de 20 mg. Caja con 20 tabletas de 20 mg.
http://www.medicamentosplm.com/productos/nolvadex_tabletas.htm#3430
RALOXIFENO
Cada tableta contiene: Clorhidrato de raloxifeno 60 mg Excipiente, c.b.p. 1 tableta.
Cajas con 14 y 28 tabletas.
El raloxifeno está indicado en la prevención y
el tratamiento de la osteoporosis en mujeres post-menopáusicas.
Tienen actividad antiestrogénica en el útero, así como en la mama, y al mismo tiempo ejercen efectos agonistas en determinados tejidos diana (hueso y lípidos)
Efectos biológicos
Esqueleto Reduccion de Fx vertebrales (-) Fx de cadera y muñeca Incremento de la densidad osea vs placebo Suprecion de resorcion osea
Lipidos Disminucion de LDL Sin alteracion de HDL
MORE 3x tromboembolias venosas Reduccion 80% incidencia de Ca mama RE(+)
CORE (7705 mujeres) Reduccion de Ca mama sin diferencia en dosis
STAR Raloxifeno=tamoxifeno para Ca mama Raloxifeno aumento en TV y reduccion de Ca uterino
RUTH (>10 000 mujeres) Aumento de mortalidad por ictus Reduccion de 40% episodios coronarios <60 años
Contraindicaciones
Mujeres con posibilidad de embarazo Antecedentes tromboembólicos (TVP, TEP y
TVR) Hipersensibilidad
Reacciones secundarias• Trastorno vasomotores• Tromboembolismos venosos• Riesgo de eventos coronarios• Edema, litiasis vesicular, tromboflebitis
SERMs 3° G.osteoporosis posmenopa
usica
Raloxifeno
AgonistaHueso, Lípidos
AntagonistaMama,
endometrio
Aumento riesgo de trombosis.
No cardiaco ni aterosclerótico
20mg efectivo en mujeres
postmenopausicas
Afinidad REα y REβ Inhibidor
competitivo del estradiol
Efecto en endometrioMedición de
efecto estrogénico. Peso húmedo de útero.
Dosis 0.5mg/kg. Nula
estimulación. >35%
Dosis 5mg/kg. Efecto antagonista. No
diferencias significativas de
peso
Grosor endometrial estaba inversamente
relacionado con la dosis
40 mg/día es bien tolerado y no estimula el
endometrio
Efectos en endometrio
Efectos sobre la mama
No promueve la proliferación de la línea celular MCF-7
Inhibición es dependiente de la dosisAntagonista en este tejido
Efecto similar al Raloxifeno
Efectos sobre la mama Incidencia significativamente menor de
enfermedad fibroquística de la mama con bazedoxifeno en comparación con raloxifeno 60 mg.
Densidad mamográfica
tamoxifeno y raloxifeno no afectan a la densidad mamográfica
Densidad mamográfica
La valoración retrospectiva de los mamogramas mostró que el tratamiento con bazedoxifeno 20 y 40 mg durante 2 años no afectó a los cambios relacionados con la edad en la densidad mamaria valorado por mamografía digital.
Efectos en otros tejidos
En los dos estudios Fase III, bazedoxifeno mostró efectos favorables en el metabolismo de los lípidos en las mujeres postmenopáusicas,
Efectos sobre otros tejidos No se han mostrado efectos adversos sobre
el ovario en ninguno de los dos ensayos clínicos que valoró los efectos de bazedoxifeno 10, 20, ó 40 mg, en el volumen ovárico, número o tamaño de quistes de ovario, o la incidencia de cáncer de ovario durante 24 meses.
Efectos sobre otros tejidos No se han evidenciado otros efectos adversos
ginecológicos, incluyendo las neoplasias del cuello uterino, crecimiento de fibromas uterinos, hemorragia uterina y sangrado vaginal.
Reacciones adversas
Muy frecuentes (≥ 10%)• Sofocos• Espasmos
musculares
Frecuentes (1-10%)• Hipersensibilid
ad• Somnolencia• Sequedad de
boca• Urticaria • Edema
periférico • Elevación de
triglicéridos ALT y AST
Poco frecuentes (o.1-1%)• TVP, TVS, TEP
Raras (0.01-0.1%)• Trombosis de
vena retiniana
Contraindicaciones
•Hipersensibilidad•lactosa
•Antecedentes de eventos tromboembólicos
•Sólo para mujeres postmenopáusicas
•Pacientes con signos y síntomas de cáncer de endometrio
Perspectivas futurasComplejo estrogénico tejido-selectivo (tissue selective estrogen complex TSEC)
SERM + uno o más estrógenos
Objetivo: balance óptimo de la actividad agonista/antagonista del receptor de estrógenos para el tratamiento de los síntomas menopáusicos y la prevención de la pérdida de masa ósea, protección endometrial y mamaria
El primer TSEC en desarrollo clínico asocia bazedoxifeno con estrógenos conjugados (CEE).
En estudios clínicos fase III, bazedoxifeno 20 y 40 mg, cada uno con CEE 0,45 ó 0,625 mg, han demostrado :Aumento de la densidad mineral ósea (DMO)Mejora de los síntomas vasomotores y la atrofia vulvovaginal, garantizar la seguridad endometrial en mujeres postmenopáusicas.
Arzoxifeno
Agonista-antagonista estrogénico similar al raloxifeno Estudio para tratamiento del cáncer de mama.
Estudios preclínicos: No es agonista estrogénico en el hueso y sobre los
lípidos Antagonista estrogénico en el tejido endometrial y
mamario. Efectivo como el tamoxifeno Pero carece del riesgo de estimulación endometrial y
quizá del de trombosis venosa.
331 mujeres posmenopáusicas tratadas
con arzoxifeno, 20 mg/día, o con placebo Densidad ósea fue ligeramente mayor en la
columna y la cadera en el grupo tratado Tres pacientes del grupo que recibió placebo y
ninguna del grupo tratado sufrieron cáncer de mama.
9354 mujeres posmenopáusicas con tratamiento Aumento de los episodios de tromboembolia
venosa Alteraciones endometriales y sofocos Ausencia de disminución de las fracturas no
vertebrales Finalizó el programa de prevención y tratamiento
de la osteoporosis.
Ospernifeno
Agonista-antagonista estrogénico, igual de eficaz que el raloxifeno Dosis de 90 mg/día, Inhibición del recambio óseo y evita la
estimulación endometrial y mamaria 60mg/dia
tratamiento de la atrofia vulvar y vaginal Inhibición de la aparición de cáncer de
mama en modelos murinos
Fármacos en Desarrollo
Agonistas/antagonistas selectivos estrogénicos probados para Ca de Mama
Prevención y tratamiento de la osteoporosis Droloxifeno Lasofoxifeno Ormeloxifeno
Lasofoxifeno administrado a mujeres posmenopáusicas con osteoporosis indicó una reduccion tanto de las fracturas vertebrales como de las no vertebrales con una dosis de 0,5 mg/dia Tratamiento se asoció a un aumento doble en la
aparición de trombosis venosa, sofocos y calambres en las piernas.