ADN Miticondrial
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7/21/2019 ADN Miticondrial
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INTRODUCCIÓN
Las mitocondrias son unos orgánulos subcelulares que se encuentran en
prácticamente todas las células eucariotas.
La presencia de las mitocondrias, con un sistema respiratorio muyespecializado, es además, una de las características que diferencian lascélulas eucariotas de las procariotas. La principal función de lasmitocondrias es la fosforilación oxidativa mediante la cual se conservaen forma de A! la energía química que se libera en la oxidación de lasmoléculas orgánicas combustibles. !ero, además, estos orgánulosparticipan también en la biosíntesis de pirimidinas, aminoácidos,fosfolípidos, nucleótidos, ácido fólico, "emo, urea y una gran variedad emetabolitos.
La característica más singular de las mitocondrias, es la de poseer unsistema genético propio con toda la maquinaria necesaria para suexpresión, es decir, para replicar, transcribir y traducir la informacióngenética que contiene en proteínas funcionales. #ste sistema genéticocodi$ca un n%mero muy limitado de proteínas integrantes de lasmitocondrias y es, por lo tanto, indispensable para su biogénesis. &inembargo, las mitocondrias no son del todo autónomas ya que dependenen gran medida del sistema genético nuclear tanto para la formación delorgánulo como para la expresión de su sistema genético. La biogénesisde las mitocondrias representa, pues, un caso muy particular en la célula
porque su formación depende de la contribución de los sistemasgenético nuclear y mitocondrial.
Los primeros indicios de existencia de un sistema genético en elcitoplasma datan de '()(, al descubrir unos mutantes de levadura conde$ciencias en las funciones respiratorias que se debían a un factorcitoplasmático, no nuclear, y que era "ereditario.
&in embargo, el A*+ mitocondrial no se descubrió "asta la década de'(-, y "a sido en los %ltimos ' a/os cuando se "a obtenido unaimagen detallada de la estructura y función del genoma mitocondrial.
Actualmente se conoce la secuencia nucleótica completa de muc"asespecies de animales vertebrados e invertebrados, aunque el sistemagenético me0or estudiado es el "umano.
La evolución de los genomas mitocondriales "a dado lugar a una grandiversidad de estructuras, organización genética y modo de expresión.&in embargo, las funciones esenciales del A*+ mitocondrial y los genesque contiene se "an conservado muc"o.
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Los estudios sobre el sistema genético mitocondrial "an dado lugar auna serie de descubrimientos inesperados como son la utilización de uncódigo genético alterado, la existencia de una alta velocidad demutación, su transmisión por "erencia materna.
¿Qué es la mitocondria?
¿Cómo se originó la mitocondria?
LA TEORÍA ENDOSIMBIÓTICA
Los cloroplastos y las mitocondrias son similares a las bacterias en
muc"os aspectos. #ste parecido no es super$cial1 en realidad existen
pruebas muy convincentes de que estos orgánulos evolucionaron a
partir de las eubacterias.
La teoría endosimbiótica postula que las mitocondrias y los cloroplastos
alguna vez fueron bacterias de vida libre que se transformaron es
"abitantes internos 2endosimbiontes3 de las células eucariontes
primitivas. &eg%n esta teoría, entre '--- y '-- millones de a/os atrásuna gran célula eucarionte anaerobia fagocitó una eubacteria aerobia
que poseía las enzimas más necesarias para la fosforilación oxidativa. La
eubacteria proporcionó a la célula originalmente anaerobia la capacidad
de fosforilación oxidativa y le permitió producir más A! por cada
molécula orgánica digerida. 4on el tiempo los endosimbiontes se
Las mitocondrias son orgánulos limitados pormembranas localizados en el citoplasma de las célulaseucariontes. Las mitocondrias se encuentran enprácticamente todas las células eucariontes. #steorgánulo es generador de A!, el portador universal deenergía de las células.
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transformaron en un componente integral de la célula "uésped
eucarionte y sus descendientes evolucionaron "asta convertirse en las
mitocondrias actuales. #n alg%n momento posterior surgió una relación
similar entre las eubacterias fotosintetizadoras y las células eucariontes
que condu0o a la evolución de los cloroplastos.
5uc"as evidencias avalan la idea de que las mitocondrias y los
cloroplastos provienen de células eubacterianas. #n la actualidad
muc"os eucariontes unicelulares 2protistas3 son "uéspedes de bacterias
endosimbióticas. Las mitocondrias y los cloroplastos tienen un tama/o
similar al de las eubacterias actuales y poseen su propio *+A, que tiene
muc"as características en com%n con el *+A eubacteriano, lasmitocondrias y los cloroplastos poseen ribosomas, algunos de los cuales
son de tama/o y estructura similares al de los ribosomas de las
eubacterias. 6inalmente, los antibióticos que in"iben la síntesis de
proteínas en las eubacterias pero no afectan la síntesis de proteínas en
las células eucariontes también in"iben la síntesis de proteínas en los
orgánulos.
Las pruebas más contundentes a favor de la teoría endosimbiótica
provienen del estudio de secuencias de *+A en el *+A de los orgánulos.
&e "a observado que las secuencias de A7+ ribosómico y de los genes
codi$cadores de proteínas de las mitocondrias y cloroplastos están
relacionado más estrec"amente con las secuencias de los genes de las
eubacterias que con las encontradas en el n%cleo de los eucariontes. Las
secuencias del *+A mitocondrial son muy similares a las secuencias
encontradas en el grupo de eubacterias llamadas 89proteobacterias, loque sugiere que los endosimbióntes bacterianos originales provinieron
de este grupo.
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DNA MITOCONDRIAL
#l :enoma mitocondrial, también llamado A*+ mitocondrial, que constade ',; nucleótidos en la llamada secuencia clásica de Anderson 2o
secuencia referencial de 4ambridge3. #ste es el material genético de las
mitocondrias.
#n los animales y en la mayoría de los "ongos el genoma mitocondrial
consiste en una sola molécula de *+A circular muy enrollada. Los
genomas mitocondriales de las plantas a menudo se encuentran como
una colección comple0a de m%ltiples moléculas de *+A circulares. 4ada
mitocondria contiene numerosas copias del genoma mitocondrial y una
célula puede contener muc"as mitocondrias. !or e0emplo, una célula
típica de "ígado de rata tiene de a '- moléculas de mt*+A en cada
una de sus aproximadamente '--- mitocondrias1 por ende cada célula
posee de --- a '---- copias del genoma mitocondrial y el mt*+A
constituye aproximadamente el '< del *+A celular total en una célula
de "ígado de rata.
Los genomas mitocondriales son peque/os en comparación con los
genomas nucleares y su tama/o varía muc"o entre diferentes
organismos. La mayor parte de estas variaciones de tama/o
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corresponden a secuencias no codi$cadoras, como los intrones y las
regiones intergénicas.
#l A*+ mitocondrial se reproduce por sí mismo semi9autónomamente
cuando la célula eucariota se divide.
#l A*+ mitocondrial fue descubierto por 5argit 5. =. +ass y &ylvan +ass.
I. GENERALIDADES
#l *+A mitocondrial 2mt*+A3 es un material genético circular cerrado de
doble cadena que se localiza en el interior de las mitocondrias celulares.
#ste genoma, de aproximadamente '-- pares de bases 2p.b.3, codi$cauna peque/a fracción de las proteínas mitocondriales. Las proteínas
restantes del mt*+A son codi$cadas por el *+A nuclear 2n*+A3.
Las dos cadenas del mt*+A reciben el nombre de cadena L 2ligera o
lig"t3 y cadena > 2pesada o "eavy3 atendiendo a su coe$ciente de
sedimentación. La mayor parte de las secuencias codi$cantes 2?;
genes3 se encuentran en la cadena >. #stas secuencias se distribuyen
en esta cadena de forma muy compactada, llegando incluso a solaparse.
#l mt*+A contiene información de @ genesB
?r7+A 2'?& y '&3
??t7+A
'@ genes estructurales, los cuales codi$can diferentessubunidades de los comple0os enzimáticos del sistema de
fosforilación oxidativaB
9 res subunidades de la citocromo c9oxidasa.
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9 Cna subunidad de la citocromo.
9 &iete subunidades del comple0o +A*> des"idrogenasa.
9 ? subunidades del comple0o A! sintetasa.
La región mayor no codi$cante, conocida como región control o *9Loop,
ocupa ''?? pares de bases y se sit%a entre el gen que codi$ca para el
7+A de transferencia de la prolina y el de la fenilalanina. #n la región
control se localizan el origen de replicación de la cadena >, los
promotores para la transcripción de las dos "ebras 2!L y !>3, dos
lugares de union de factores de transcripción 2fam3, tres bloques de
secuencias conservados asociados con el inicio de la replicación 24&DE, EEy EEE3 y las secuencias asociadas a la terminación de cadenas.
II. CARACERISICAS DEL ADN !I"C"NDRIAL#
#l A*+ mitocondrial presenta ciertas características que lo "acen
especialmente %til para estudios de evolución molecular, como lacompleta caracterización de su genoma, el alto n%mero de copias que
posee el cada individuo, etc.
Poliplasmia.
&e designa así el elevado n%mero de copias de mt*+A que existe en
cada mitocondria y, por extensión, en la célula. #n el interior de la
mitocondria el *+A mitocondrial se encuentra unido a ciertas proteínas2binding proteins3, formando un comple0o denominado nucleoide. Cna
mitocondria puede contener entre ? y '- de esas estructuras, por lo que
el n%mero de copias de mt*+A por célula oscila entre '--- y '----.
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al particularidad "ace muy recomendable el estudio de mt*+A en los
casos en los que el material genético de partida es muy escaso o está
muy degradado, como acostumbra a suceder en los restos antiguos.
Transmisión por línea maerna.
#l *+A mitocondrial se transmite de forma no mendeliana por línea
materna.
Aunque "ombres y mu0eres lo tienen, son %nicamente las mu0eres
quienes lo transmiten a la descendencia. #sto se debe a que el
citoplasma celular del zigoto, donde se localizan las mitocondrias,
procede del óvulo. Los espermatozoides contienen un gran n%mero de
mitocondrias en la cola, pero raramente sobreviven a la primera división
celular. *e a"í se "a postulado que en el propio oocito "ay un
mecanismo que reconoce y elimina las mitocondrias de origen paterno.
Ftra explicación pudiera ser la diferencia en el n%mero de moléculas de
mt*+A de origen materno y paternoB mientras que un óvulo maduro
puede llegar a contener entre '----- y ?----- copias de mt*+A, un
espermatozoide sólo contiene unas -. !or lo tanto, aun suponiendo quetodas estas moléculas penetraran en el oocito, su proporción respecto al
mt*+A de origen materno sería ín$ma.
7epresenta la "erencia materna del
A*+mt1 se observa como una abuela
trasmite su A*+mt a sus "i0os
2"ermanos que tendrán idéntico
A*+mt3 y la "i0a de esta a su vez a sus
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Tasa !e m"a#ión
A pesar del importante papel que desempe/a el genoma mitocondrial en
la producción de energía celular, su tasa de evolución es muc"o más
rápida G"asta '- vecesG que la del genoma nuclear.
#llo se "a relacionado con las características de este material genético y
con el entorno que lo rodea. #l mt*+A no está protegido por proteínas
tipo "istonas como el n*+A y se ve continuamente expuesto a la acciónde los radicales libres generados por el metabolismo oxidativo. Además,
se "a demostrado que los sistemas genéticos de reparación del mt*+A
son menos e$cientes que los nucleares. Los tres factores bastarían, en
principio, para explicar la elevada tasa de mutación del mt*+A, pero "ay
que a/adirles, además, la elevada susceptibilidad de este material
genético a los efectos de la deriva genética, mecanismo mediante el
cual las mutaciones que experimenta tienen elevada probabilidad de
$0ación.
$omoplasmía % $eeroplasmía
#l concepto de "eteroplasmia "ace referencia a la presencia de tipos
diferentes de *+A mitocondrial en la misma mitocondria, célula o
individuo. #n contraposición, se denomina "omoplasmia a la presencia
de un %nico tipo de mt*+A.
La "eteroplasmia en el mt*+A puede producirse por errores en su
replicación o por el da/o causado por radicales libres resultantes del
metabolismo oxidativo. 4uando la "eteroplasmia afecta a las moléculas
de mt*+A del oocito puede transmitirse a la descendencia, la cual
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"abitualmente mani$esta niveles variados de la misma debido a la
segregación aleatoria de las mitocondrias durante la oogénesis.
#n "umanos la "eteroplasmia del mt*+A suele estar relacionada con
enfermedades mitocondriales y el porcenta0e de "eteroplasmia sueleguardar una relación directa con la severidad de la enfermedad en el
individuo 2penetrancia3.
Inser#iones !e &ra'menos !e mDNA en el 'enoma n"#lear
Algunos fragmentos del mt*+A pueden integrarse en el genoma
nuclear, donde evolucionan como pseudogenes nucleares a un ritmo
más lento que sus "omólogos mitocondriales. #stas integraciones
denominadas com%nmente numt*+A 2+uclear mitoc"ondrial *+A9liHe
sequences3 "an sido descritas en diversos organismos, incluida la
especie "umana . &e desconocen tanto el mecanismo mediante el cual
se producen estas inserciones como las consecuencias de las mismas.
Análisis $logenéticos realizados con numt*+A "umanas indican que,
mientras que algunas de estas inserciones se realizaron antes de la
formación del "ombre moderno "ay otras muc"o más recientes.
La forma en que el mt*+A es transportado dentro del n%cleo, no está
clara, pero seg%n +omiyama y colaboradores se "a observado que a
veces las mitocondrias se encuentran en el n%cleo de células "umanas y
de otros mamíferos, lo que podría dar una explicación al respecto. #n su
opinión, estas mitocondrias intranucleares podrían ser degradadas
dentro del n%cleo, liberando su *+A que sería integrado en el *+Anuclear por mecanismos similares a los que intervienen en la integración
del *+A viral en el *+A nuclear de la célula "uésped. *e acuerdo a sus
datos, no "ay indicios de que los fragmentos de mt*+A se integren en
sitos especí$cos del *+A nuclear.
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III. EL mDNA MITOCONDRIAL SE DI(ERENCIA DEL nADN
NUCLEAR POR)
GENOMA NUCLEAR G. MITOCONDRIAL
Tamaño 3.000 Mb 16.6 hb
N° de
moléculas de
ADN
diferentes
23 en !!" # 2$ en !%"& todos
lineales1 de ADN circular
Total de
moléculas de
ADN 'célula
23 en las células ha(loides
$6 en las células di(loides
)arios miles
*rote+nas
asociadas
)arias clases de (rote+nas
histonas , no hist#nicas-ibre de (rote+nas
N° de enes /0.000 a 100.00 3
e(etici#n de
ADN
Am(lias fracciones Mu, (oco
Trascri(ci#n-a ma,or+a de los enes se
transcriben indiidualmente
Trascri(ci#n continua de
multi(licidad de enes
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ntrones 4n la ma,or+a de los enes Ausentes
5 de ADN
codificante 2 a 3 5 A(roimadamente 7/ 5
ecombinaci#
n
Al menos una e8 (or cada (ar de
hom#loos en la meiosisNinuna
9erencia
Mendeliana& en las secuencias en
:!; , en autosomas< (aterna& en
las secuencias en :%;
4clusiamente materna
I*. ESTRUCTURA +EN,TICA - OR+ANIACIÓN DEL mDNA
&e "a determinado la secuencia de nucleótidos del genoma mitocondrial
de una variedad de organismos diferentes, como protistas, "ongos,
plantas y animales. Los genes de muc"as de las proteínas y enzimas
estructurales que se encuentran en las mitocondrias realmente son
codi$cados por el *+A nuclear, son traducidos en los ribosomas del
citoplasma y luego son transportados a las mitocondrias1 el genoma
mitocondrial solo codi$ca algunas moléculas de r7+A y t7+A necesarias
para la síntesis de proteínas mitocondriales. La organización de estos
genes mitocondriales y cómo la forma en que se expresan son
sumamente diversas entre diferentes organismos.
Genomas mitocondriales ancestrales $ deri%ados. Los genomas
mitocondriales pueden dividirse en dos tipos básicosB
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+enomas an#esrales)
Los genomas mitocondriales ancestrales se encuentran en algunas
plantas y protistas y conservan muc"as características de sus
antepasados eubacterianos. #stos genomas mitocondriales contienen
más genes que los genomas derivados, tienen genes de r*+A que
codi$can ribosomas similares a los de las eubacterias y poseen un 0uego
completo o casi completo de genes de t7+A. !resentan pocos intrones y
poco *+A no codi$cante entre los genes generalmente usan codones
universales y tienen sus genes organizados en racimos similares a los
que se encuentran en las eubacterias.
+enomas !eri/a!os)
!or su parte, los genomas mitocondriales derivados por lo general son
más peque/os que los genomas ancestrales y contienen menos genes.
&us genes de r7+A y sus ribosomas di$eren &C&tancialmente de los de
las eubacterias típicas. Las secuencias de *+A que se encuentran en los
genomas mitocondriales derivados di$eren más de las secuencias de las
eubacterias típicas que los genomas ancestrales y contienen codones
no universales. La mayor parte de los genomas mitocondriales de los
animales y los "ongos pertenecen a esta categoría.
a. EL mDNA $UMANO
Las mitocondrias son organelos intracelulares presentes en todas las
células "umanas 2excepto los glóbulos ro0os maduros3. #l mDNA
"umano está 4onstituido por un solo cromosoma, que es una molécula
circular de *+A de un tama/o de '( pares de bases 2;--- veces
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menor que el cromosoma medio3.que codi$can ? A7+r, ??A7+t y '@
proteinas. #ste tama/o de '( bp corresponde al primer *+A que se
secuenció y es el *+A Isecuencia 4ambridgeI. Ftras variantes tienen
distinto tama/o1 así el *+A mitocondrial Isecuencia africanaI tiene
'(, mientras la Isecuencia suecaI tiene '- bp.
#n cuanto a su n%mero, "ay que precisar que la mayoría de las células
tienen varios cientos de mitocondrias. Además cada mitocondria tiene
varias moléculas de *+A, con lo que el n%mero de copias del
cromosoma circular en cada célula es de varios miles.
#n el siguiente dibu0o podemos ver el 5itomapa1 es decir, el mapa
genético del *+A mitocondrial "umano. Fbservamos que tiene @
genes, que podemos agrupar por sus productosB
+enoma mio#on!rialr7+A '?s y r7A 'sB genes quecodi$can el A7+ ribosomalgenes que codi$can el comple0o E de
+A*> des"idrogenasagenes que codi$can el comple0o EJ decitocromo oxidasa
genes que codi$can el comple0o E de+A*> des"idrogenasagenes que codi$can el comple0o J2A!9sintasa3genes que codi$can el comple0o EEE2ubiquinona9citocromo b oxido9
reductas3
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9 '@ genes que codi$can para 27+As mensa0eros3, y por lo tanto para '@
proteínas.
9 ?? genes que codi$can para los ?? t7+As 27+As de transferencia, que
se representan simbólicamente como "o0as de trébol, por denominarse
la estructura secundaria de I "o0a de trébol K3.
9 ? genes que codi$can para los dos r7+As mitocondriales 27+Asribosómicos3
Las dos cadenas de nucleótidos de la molécula di$eren en su
composición de basesB la cadena cadena > o pesada 2"eavy3 tiene más
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nucleótidos de guanina, en tanto que la cadena cadena L o ligera 2lig"t3
tiene más nucleótidos de citosina.
#n la molécula de *+A circular de mitocondria las dos cadenas
complementarias tienen una proporción de 4 y : muy dispar, y por ellotienen un peso molecular muy distinto. !ara distinguirlas "ablamos de
cadena > o pesada 2"eavy3 y cadena L o ligera 2lig"t3.
#l origen de replicación de la cadena > está dentro de una región
conocida como bucle * que también contiene promotores para las
cadenas > y L. #l mt*+A "umano es muy económico en su organizaciónB
"ay pocos nucleótidos no codi$cantes entre los genes1 casi todos los
m7+A se traducen 2no "ay ninguna región y @ que no se traduzca3 y
no "ay ning%n intrón. 4ada cadena tiene un solo promotor de modo que
la transcripción produce dos precursores de 7+A muy grandes que luego
son fragmentados en moléculas de 7+A individuales. 5uc"os de los
genes que codi$can polipéptidos carecen incluso de un codón de
terminación completo y terminan en C o en CA1 el agregado de una cola
de poli2A3 al extremo @ del m7+A proporciona un codón de terminación
CAA que detiene la traducción. #l mt*+A "umano también contiene muy
poco *+A repetitivo. La %nica región del mt*+A "umano que contiene
algunos nucleótidos no codi$cantes es el bucle *.
La secuencia completa del mt*+A "umano Gperteneciente a un
individuo de origen europeoG, se publicó por primera vez en '(;'. *esde
entonces se emplea como la Ksecuencia consensoM con la que se
comparan las diferencias encontradas en otros tipos mitocondriales. Cn
análisis reciente de esta secuencia "a revelado la existencia de ) errores
y de polimor$smos poco comunes en la publicación original.
0. EL mDNA DE LAS PLANTAS CON (LORES.
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Las plantas con Nores 2angiospermas3 tienen el genoma mitocondrial
más grande y más comple0o que se conoce1 sus genomas mitocondriales
varían en tama/o de '; --- pb en la mostaza blanca a ? )-- --- pb
en el melón. Encluso "ay especies de plantas estrec"amente relaciona9
das que pueden diferir muc"o en cuanto al tama/o de sus mt*+A.
!arte de las amplias variaciones de tama/o del mt*+A de las plantas
con Nores puede explicarse por la presencia de grandes repeticiones
directas, que constituyen gran parte del genoma mitocondrial. #l
entrecruzamiento entre estas repeticiones puede generar cromosomas
circulares m%ltiples de tama/os diferentes. #l genoma mitocondrial del
nabo, por e0emplo, consiste en un Icírculo maestroI compuesto por ?';--- pb que tiene repeticiones directas. La recombinación "omologa
entre las repeticiones puede generar dos círculos más peque/os 2de '@
--- bp y ;@ --- pb3. Ftras especies contienen varias repeticiones
directas, lo que aumenta la probabilidad de sucesos de
entrecruzamiento comple0os que pueden aumentar o disminuir el
n%mero y al tama/o de los círculos.
*. E *OLUCIÓN DEL ADNm
Las comparaciones de las secuencias de A*+ mitocondrial con las
secuencias "omologas en las bacterias avalan un origen eubacteriano
com%n de todos los A*+mt. +o obstante, los patrones de evolución
observados en A*+mt varían muc"o entre los diferentes grupos de
organismos.
Las secuencias de A*+mt de los vertebrados muestran una tasa de
cambio aceleradaB por e0emplo, en los mamíferos evoluciona
típicamente de a '- veces más rápido que el A*+ nuclear. &in
embargo, el contenido de genes y la organización de los genomas
mitocondriales de los vertebrados son relativamente constantes. #n
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contraste, las secuencias de A*+mt de las plantas evolucionan
lentamente, a una tasa de solo una decima parte de la del genoma
nuclear, pero su contenido y la organización de sus genes cambian
rápidamente. La razón de estas diferencias básicas en las tasas de
evolución todavía no se conoce.
Cna posible explicación de la acelerada tasa de evolución observada en
el A*+mt de los vertebrados es una alta tasa de mutación en el A*+mt,
que permitiría que las secuencias de A*+ cambiaran rápidamente. #l
aumento de los errores asociados con la replicación, la ausencia de las
funciones de reparación del A*+ y la frecuente replicación del A*+mt
pueden aumentar el numero de mutaciones. La gran magnitud deltambaleo en la traducción mitocondrial también puede permitir que las
mutaciones se acumulen con el tiempo, como se explicó antes.
*I. $EREDABILIDAD
radicionalmente se "a considerado que el A*+ mitocondrial "umano se
"ereda sólo por vía materna. &eg%n esta concepción, cuando un
espermatozoide fecunda un óvulo penetra el n%cleo con su A*+ pero
de0a afuera su cola y citoplasma, donde están las mitocondrias. !or lo
tanto, en el desarrollo del cigoto sólo intervendrían las mitocondrias
contenidas en el óvulo. &in embargo, se "a demostrado que las
mitocondrias del espermatozoide pueden ingresar al óvulo. &eg%n
algunos autores el A*+ mitocondrial del padre puede perdurar en
algunos te0idos, como los m%sculos. &eg%n otros, no llega a "eredarse al
ser marcado por ubiquitinación y degradado.
#n otras palabras, todos los seres "umanos reciben A*+ mitocondrial
exclusivamente de su madre biológica. O esta característica tan especial
es usada por nosotros para determinar si un individuo desciende de
alguna mu0er determinada. odas las personas que tengan el mismo
lina0e materno deben forzosamente tener el mismo A*+ mitocondrial.
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#l análisis de A*+ mitocondrial es realizado en Diogenómica
secuenciando especí$camente 2es decir, determinando la secuencia
exacta de nucleótidos3 una región altamente variable del A*+
mitocondrial. *ebido a que este proceso es muc"o más elaborado que el
análisis clásico de A*+ por &7, éste toma más tiempo y es más
costoso.
&in embargo, es importante notar que este análisis lo podemos realizar
en cabello, dientes y "uesos 2inclusive "uesos muy vie0os3 y nos dá la
posibilidad de excluir alg%n parentesco materno directo si los individuos
tienen secuencias de A*+ mitocondrial signi$cativamente diferentes.
#l A*+ mitocondrial tiene aplicaciones muy especí$cas, en contraste con
el análisis clásico del A*+ nuclear. #sto se debe a que el A*+
mitocondrial es "eredado estricta y exclusivamente por línea materna.
#ste patrón tan especial de "erencia molecular permite comparar un
vasto tipo de relaciones familiares maternalesB "ermanas, abuelas,
primas, sobrinas, tías e "i0as.
#n una célula de "ígado 2"epatocito3, por e0emplo, "ay solo un n%cleopero alrededor de mil mitocondrias. O cada mitocondria contiene "asta
copias del A*+ mitocondrial. #sto signi$ca que si alg%n A*+ se "a de
da/ar, lo más probable es que lo sea el A*+ nuclear pues "ay solo una
copia por célula y esta es muy larga. #n contraste, es menos probable
que se da/en las ) ó mil copias del A*+ mitocondrial que "ay en una
sola célula y alguna sobreviva.
#n consecuencia, el A*+ mitocondrial es una fuente resistente de A*+ y
se usa precisamente en casos en que el A*+ nuclear puede ya "aberse
da/ado y sea inutilizable en muestras de tipo forense degradadas
ambientalmente como dientes, pelos, cabellos, "uesos, etc.
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!ara esto se utiliza un par de regiones del A*+ mitocondrial de unos --
nucleótidos de largo que no codi$can ninguna proteína o enzima sino
que se caracterizan por ser "ipervariables. #stas regiones ex"iben una
gran variabilidad entre individuos no emparentados y de lina0es
maternos diferentes. oda comparación se "ace contra el patrón ideal
de A*+ 5itocondrial que consta de ',; nucleótidos en la llamada
secuencia clásica de Anderson 2o secuencia referencial de 4ambridge3.
!ara esto en realidad se establece la secuencia exacta de los nucléotidos
en las regiones "ipervariables de muestras de A*+ extraido de las
mitocondrias de dos personas diferentes. &i las muestras no di$eren en
su secuencia de nucleótidos, entonces se in$ere que las dos muestrasprovienen del mismo lina0e materno. !ara esto se utiliza una fórmula
algorítmica publicada en Enternet por la organización llamada 5ito5ap.
#sta fórmula algorítmica se usa para establecer matemáticamente la
fuerza de la relación de parentesco.
*II. EN(ERMEDADES +EN,TICAS DEL DNA MITOCONDRIAL
Las enfermedades originadas por da/os en el genoma mitocondrial
tienen en com%n el estar producidas por una de$ciencia en la biosíntesis
de A!, ya que toda la información que contiene este *+A está dirigida ala síntesis de proteínas componentes del sistema Fxp"os. Las
manifestaciones de estas enfermedades son muy variadas y pueden
afectar a todos los órganos y te0idos, ya que la síntesis de A! se produce
en todos ellos y a cualquier edad. #stas pueden presentar una serie de
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aspectos clínicos, morfológicos y bioquímicos muy concretos que dan
lugar a síndromes bien caracterizados pero, en la mayor parte de los
casos, principalmente en edad pediátrica, los síntomas son muy poco
informativos y es sólo la presencia de anormalidades neurológicas, a
veces acompa/adas de aumento de ácido láctico y de otros síntomas
clínicos secundarios que afectan a diversos órganos, lo que da alguna
orientación en el diagnóstico de una enfermedad mitocondrial. #ntre las
manifestaciones clínicas más comunes se encuentran una o varias de las
siguientesB desórdenes motores, accidentes cerebrovasculares,
convulsiones, demencia, intolerancia al e0ercicio, ptosis, oftalmople0ia,
retinopatía pigmentaria, atro$a óptica, ceguera, sordera, cardiomiopatía,
disfunciones "epáticas y pancreáticas, diabetes, defectos de crecimiento,anemia sideroblástica, pseudo obstrucción intestinal, nefropatías,
acidosis metabólica y otras más secundarias.
La presencia de uno o más de estos síntomas requiere a continuación de
un estudio morfológico, "istoquímico y bioquímico para asegurar la
naturaleza de estas enfermedades. Así, con muc"a frecuencia se
encuentranB $bras ro0o9rasgadas 2acumulación de mitocondrias
anormales en tama/o y n%mero3 en biopsias musculares te/idas con
tricromo de :omori y $bras no reactivas a la tinción "istoquímica de la
citocromo c oxidasa1 defectos en uno o varios comple0os de la cadena
respiratoria1 y desarreglos metabólicos con elevación de lactato, piruvato
o una aminoaciduria generalizada causados por una disfunción de la
cadena respiratoria que conlleva un aumento de equivalentes reductores
en la mitocondria y citoplasma, y una alteración del funcionamiento del
ciclo de =rebs debido al exceso de +A*>, lo que provoca una
acumulación de piruvato y su posterior conversión a lactato que difunde
a la sangre. &in embargo, la ausencia de algunos de estos caracteres no
debe descartar la posibilidad de enfermedad mitocondrial, especialmente
en pacientes en edad pediátrica. Además, los estudios familiares pueden
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ser decisivos si se comprueba la existencia de "erencia materna de la
enfermedad. #l estudio genético del paciente y familiares relacionados
por vía materna pueden asegurar $nalmente que nos encontramos ante
este tipo de trastornos. *e "ec"o, "oy en día, el desarrollo y rapidez de
las técnicas de genética molecular permiten, en ocasiones, una
con$rmación de la enfermedad antes de "aber realizado muc"as de las
pruebas anteriormente citadas. La comple0idad del diagnóstico de estas
enfermedades "ace preciso que los pacientes tengan que acudir a
centros muy especializados donde se pueda llevar a cabo evaluaciones
clínicas, metabólicas, patológicas, bioquímicas y genéticas, y a que en su
diagnóstico estén implicados especialistas de muy diverso origen.
*esde que en '(;; se describieran las primeras enfermedades causadas
por da/os en el mt*+A, se "an encontrado más de '- mutaciones 2más
'-- delecciones y unas - mutaciones puntuales3 asociadas a
enfermedades "umanas. #l interés por su estudio "a crecido
enormemente debido al gran aumento de pacientes diagnosticados con
estos trastornos y a que se presentan desde en recién nacidos "asta en
adultos de todas las edades. Además, muc"as de estas mutaciones se
trasmiten por línea materna, como se "a indicado anteriormente, lo que
"ace que el diagnóstico en un individuo pueda tener implicaciones en
muc"as generaciones de una familia.
A pesar de la importancia que las enfermedades mitocondriales tienen
%ltimamente y de ser responsables de una considerable morbilidad, "asta
a"ora no se "an realizado estudios ex"austivos sobre su prevalencia en
la población general. Las razones son m%ltiplesB comple0idad de lasmanifestaciones clínicas, necesidad de biopsias musculares para su
diagnóstico 2no siempre se pueden detectar las mutaciones en muestras
de sangre31 necesidad de secuenciar todo el genoma mitocondrial para
poder localizar mutaciones no detectadas "asta a"ora, problemas éticos
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para realizar análisis genéticos presintomáticos en ni/os, diagnóstico
erróneo de muc"os pacientes al no ser atendidos en centros
especializados, etcétera. &in embargo, a pesar de todas estas
di$cultades, el grupo del doctor urnbull, en +ePcastle, 7eino Cnido, "a
publicado muy recientemente los primeros datos epidemiológicos de las
enfermedades del mt*+A, centrados en la población blanca de #uropa
del +orte residente en el noreste de Englaterra. Así, "a mostrado que los
defectos en el mt*+A son la causa de enfermedad en . de cada '--
--- individuos de la población adulta traba0adora y que .( por cada
'-- --- adultos y ni/os no afectados corren el riesgo de desarrollar una
de estas enfermedades. #n total, '?.); por '-- --- individuos 2' de
cada ; ---3 tienen o presentan un riesgo de padecer una enfermedadcausada por da/os en el mt*+A. #stos datos representan un mínimo de
prevalencia porque, muy probablemente, el n%mero de pacientes que
"an quedado sin diagnosticar es elevado por "aber sido atendidos por
médicos de asistencia primaria, y no en clínicas neurológicas, y que
"ayan podido pasar desapercibidos por presentar solamente algunos de
los síntomas acompa/antes de estas enfermedades como diabetes o
ptosis.
Los datos obtenidos por el grupo de +ePcastle "an permitido comprobar
que la prevalencia de las enfermedades debidas a da/os en el mt*+A,
consideradas en su con0unto, es equivalente a la de otras enfermedades
neurológicas como la enfermedad de >untington y la esclerosis
amiotró$ca lateral 2.) y .? por cada '-- --- individuos,
respectivamente3, y superior a la de otras enfermedades
neuromusculares "ereditarias como la distro$a de *uc"enne 2@.? por
cada '-- --- individuos3.
La experiencia de nuestro servicio de diagnóstico en la Cniversidad de
Qaragoza es que un '< de los pacientes remitidos para el estudio
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genético presentan una deleción o mutación puntual.+o "emos realizado
ning%n estudio de lo que este n%mero representa entre la población
general espa/ola1 pero, seguro que tanto en el estudio realizado en
Englaterra como en nuestro laboratorio, el n%mero de pacientes será muy
superior cuando se secuencie el mt*+A de todos los posibles implicados
y se detecten nuevas mutaciones. #stos n%meros, 0unto al "ec"o de que
no exista una terapia e$caz, y que, aunque algunas de estas
enfermedades puedan me0orar o estabilizarse a lo largo de su curso,
ilustran la importancia que tienen en relación con la salud p%blica,
particularmente en cuanto a su atención y conse0o genético, pues la
mayoría tiene un desenlace fatal.
La "eterogeneidad de las manifestaciones clínicas, morfológicas y
bioquímicas de las enfermedades del mt*+A, "ace que su clasi$cación se
base muy frecuentemente en las características genéticas de las
mutaciones, a pesar de que, en algunos casos, una misma mutación
pueda dar lugar a fenotipos clínicos muy diversos. Así, las enfermedades
del mt*+A se pueden dividir en tres grandes grupos seg%n estén
asociadas a mutaciones puntuales, a reorganizaciones o a disminución de
n%mero de copias del mt*+A. #n la severidad de la manifestación de la
enfermedad intervienen varios factoresB la naturaleza de la mutación, el
grado de "eteroplasmia, los requerimientos energéticos del te0ido y la
capacidad del te0ido para compensar el da/o celular.
A continuación se presenta un resumen de las enfermedades más
comunes asociadas a estos tipos de mutaciones.
En&erme!a!es aso#ia!as a m"a#iones p"n"ales en el
mDNA)
*ado el alto índice de mutación del mt*+A, como se "a indicado
anteriormente, es posible encontrar un gran n%mero de mutaciones
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puntuales. &in embargo, la mayoría son mutaciones silenciosas que no
causan ning%n tipo de defecto. Las mutaciones patológicas se pueden
encontrar tanto en los genes de t7+A, de r7+A, como en los codi$cantes
de proteínas, y responden siempre a un tipo de "erencia materna.
Ne"ropaía ópi#a 1ere!iaria !e Le0er.
La neuropatía óptica "ereditaria de Leber 2L>F+3 se caracteriza por la
pérdida bilateral de la visión central, originada por atro$a del nervio
óptico. Aparece en la segunda o tercera década de la vida y afecta a más
"ombres que a mu0eres. Aunque normalmente sólo la visión estáafectada, "ay casos en los que también aparecen trastornos en la
conducción cardiaca, neuropatía periférica y ataxia cerebelar.
#sta fue la primera enfermedad "umana de "erencia materna que se
asoció a una mutación en el mt*+A. *espués se llegó a asociar "asta con
' mutaciones puntuales, localizadas todas ellas en genes codi$cantes
de proteínas, y que se clasi$caron en primarias, secundarias o
intermedias seg%n su relación con la aparición de la enfermedad. &in
embargo, %ltimamente sólo tres, :@ )-A, :'' ;A y ') );)4, están
consideradas como primarias o patogénicas verdaderas, siendo la :''
;A la responsable en -< de los casos y la que provoca la forma más
severa de la enfermedad. Las tres se encuentran en genes que codi$can
alg%n polipéptido del comple0o E del sistema Fxp"os. La detección de
estas mutaciones se suele "acer en células sanguíneas donde se
encuentran tanto en forma "omo como "eteroplásmica. #l resto de las
mutaciones se consideran como secundarias, suelen acompa/ar a las
anteriores en forma "omoplásmica y se desconoce su relación directa con
la enfermedad. #ntre estas %ltimas vale la pena mencionar que la
mutación :'?A, considerada como intermedia por algunos autores,
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se "a encontrado en varias familias analizadas en nuestro laboratorio por
lo que pensamos que puede contribuir de forma decisiva a la aparición
de la enfermedad.
La prevalencia de la enfermedad en "ombres "a sugerido la inNuencia deun gen nuclear, y aunque se "a descrito un ligamiento de la enfermedad
con el locus 2*R&3 situado en el cromosoma R en familias $nlandesas,
no se "a podido con$rmar en familias de otro origen.
Sín!rome !e ne"ropaía2 aa3ia % reinopaía pi'menaria.
#ste síndrome está caracterizado por debilidad muscular neurogénica,
ataxia y retinitis pigmentosa. &uele ir acompa/ado de demencia,
convulsiones y neuropatía sensorial axonal, presenta una "erencia
materna y se "a asociado a una mutación puntual, ;((@:, en el gen de
la subunidad de la A!asa. La mutación aparece normalmente en forma
"eteroplásmica y en todos los te0idos estudiadosB leucocitos, $broblastos,
m%sculo, ri/ón y cerebro. #xiste una alta correlación entre la proporción
del *+A mutado y la severidad de la enfermedad.
Sín!rome !e Lei'1 !e 1eren#ia maerna.
#l síndrome de Leig" de "erencia materna 25EL&3 es una enfermedad
muy "eterogénea que se puede presentar asociada a diferentes tipos de
"erencia, autosómica recesiva, ligada al cromosoma R o materna
2mitocondrial3 seg%n el gen que esté da/ado. #s una enfermedad
devastadora que se caracteriza por trastornos degenerativos
multisistémicos que aparecen en el primer a/o de vida, disfunciones del
tallo cerebral y de los ganglios basales, desmielinización, regresión
psicomotora, retraso en el desarrollo, ataxia, convulsiones, neuropatía
periférica. #l diagnóstico se con$rma por la presencia de lesiones
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necróticas cerebrales focales en el tálamo, tallo cerebral y n%cleo
dentado. La forma de la enfermedad, que se "ereda por vía materna,
está producida por la mutación en el gen de la subunidad de la A!asa,
;((@:, la misma que produce el síndrome de neuropatía, ataxia y
retinopatía pigmentaria, pero con un porcenta0e de la mutación superior
a (-<.
Sín!rome !e epilepsia mio#lóni#a #on 40ras ro5o6ras'a!as
7MERR(8.
#ste síndrome de "erencia materna, está caracterizado por epilepsia
mioclónica, convulsiones generalizadas y miopatía con presencia de
$bras ro0orasgadas. Ftros síntomas clínicos que pueden acompa/ar a los
anteriores son demencia, sordera, neuropatía, atro$a óptica, fallo
respiratorio y cardiomiopatía. Aparece tanto en la infancia como en edad
adulta y es de curso progresivo. #stá asociado a la presencia de
mutaciones en el gen del mt*+A para el t7+ALys. #n la mayoría de los
casos 2;-<9(-<3 se debe a una mutación A;@)):, pero también se "an
encontrado otras minoritarias como ;@4, todas en forma
"eteroplásmica. #l porcenta0e de "eteroplasmia necesario para la
afectación varía entre individuos 0óvenes 2(<3 e individuos por encima
de los -9- a/os 2-<3 del *+A mutado.'@ La presencia de estas
mutaciones en t7+A da/a la síntesis de proteínas.
Sín!rome !e en#e&alomiopaía mio#on!rial #on a#i!osis l9#i#a %
episo!ios !e a##i!enes #ere0ro6/as#"lares 7MELAS8.
&e trata de una encefalomiopatía mitocondrial, de "erencia materna,
caracterizada por accidentes cerebrovasculares producidos a edad
temprana que provocan una disfunción cerebral sub aguda y cambios en
la estructura cerebral, y por acidosis láctica. #stos caracteres suelen ir
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acompa/ados de convulsiones generalizadas, dolor de cabeza, sordera,
demencia y, a veces, presenta $bras ro0o9rasgadas.
#sta enfermedad "a sido asociada fundamentalmente con mutaciones en
el gen del t7+ALeu2CC73 del mt*+A. La mayor parte de los casos 2;-<3está asociada a la mutación A@.?)@:, pero también se "an encontrado
otras con menor incidencia y alguna en genes codi$cantes de proteínas,
todas en forma "eteroplásmica. Al igual que en la epilepsia mioclónica,
las mutaciones en el t7+A da/an la síntesis de proteínas mitocondriales.
Dia0ees !e 1eren#ia maerna #on sor!era.
Además de los dos tipos clásicos de diabetes dependiente y nodependiente de insulina 2tipo ' y ?, respectivamente3, se "a descrito
recientemente un nuevo tipo de diabetes asociada a sordera, que no
encuadra dentro de la clasi$cación de la Frganización 5undial de la
&alud. #sta diabetes, de "erencia materna, está producida por la
mutación A@.?)@: en el gen del t7+ALeu2CC73, la misma descrita para el
síndrome de 25#LA&3. La frecuencia de diabetes y sordera es
aproximadamente de un '.< de la población diabética total. !or otraparte, la diabetes es una de las enfermedades que se "an descrito
asociadas a otros síndromes mitocondriales como la encefalomiopatía
mitocondrial, oftalmople0ia progresiva externa crónica, =earns9&ayre,
!earson y diabetes insípida, diabetes mellitus, atro$a óptica y sordera
2*E*5FA*3.
Oras en&erme!a!es !el mDNA aso#ia!as a m"a#iones
p"n"ales.
Además de las enfermedades descritas anteriormente, "ay otras muc"as
que se "an asociado a otras mutaciones puntuales. #ntre ellas, se
pueden citar las cardiomiopatías de "erencia materna relacionadas
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fundamentalmente con mutaciones en el t7+AEleB la sordera inducida por
aminoglicósidos que está producida por una mutación en el r7+A '?&
2A':3, y otros tipos de sordera sindrómica o no sindrómica de
"erencia materna1 L>F+ y distonía1 miopatías de "erencia materna
unidas a mutaciones en t7+ALeu, t7+A!ro, t7+AAsn, t7+Ayr1
oftalmople0ia progresiva externa crónica1 anemia sideroblástica1
de$ciencia fatal de la cadena respiratoria infantil1 lipomatosis si métrica
m%ltiple asociada a la mutación A;.@)): del gen del t7+ALys 2descrita
en nuestro laboratorio3 y, recientemente, se "a relacionado la
intolerancia al e0ercicio, como entidad propia, a mutaciones puntuales en
el gen del citocromo b. Así, se "an descrito mutaciones en este gen que
crean un codón de terminación, que cambian un aminoácido o, incluso,una deleción de ?) pares de bases. #n el se citan éstos y otros síndromes
que se "an asociado a mutaciones puntuales y, sin ninguna duda, el
espectro de fenotipos relacionados con mutaciones en el mt*+A
aumentará más en un futuro. Asimismo, cabe mencionar que alguna de
las mutaciones, como la A@.?)@:, puede estar relacionada con muy
diversos fenotipos clínicos como sindromes de encefalopatía mitocondrial
con acidosis láctica y episodios de accidentes cerebrovasculares deepilepsia mioclónica con $bras ro0o9rasgadas y solapados,
cardiomiopatías, etcétera. Actualmente, se estudia la posible implicación
del mt*+A en enfermedades neurodegenerativas como !arHinson y
Alz"eimer.
En&erme!a!es aso#ia!as a reor'ani:a#iones en el DNA
mio#on!rial.
Además de las mutaciones puntuales, el mt*+A puede sufrir otro tipo de
da/os como son la pérdida de parte del mismo 2delecciones3 o la adición
de un nuevo fragmento del *+A 2duplicaciones3, que, como en los casos
anteriores, afectan a la biogénesis del sistema Fxp"os y, por tanto, a la
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síntesis de A!. #n la actualidad "ay descritos más de '-- tipos de
delecciones y sólo unos cuantos casos de inserciones. #ste tipo de
mutaciones suelen ser espontáneas, probablemente causadas por da/os
en genes nucleares que controlan la replicación del mt*+A, aunque "ay
descritos casos de "erencia materna. &e presentan siempre en forma
"eteroplásmica, ya que la "omoplasmia sería incompatible con la vida, y
se sabe que la gravedad de los casos aumenta con la edad debido a la
venta0a replicativa de estas moléculas de *+A más peque/as en relación
con la de tama/o normal.
Los tres tipos de síndromes más comunes en los que se presentan
delecciones son los de !earson, oftalmople0ia progresiva externa crónicay =earns9&ayre.
Sín!rome !e m;!"la ósea6p9n#reas !e Pearson.
#s una enfermedad que aparece en los primeros a/os de vida y que
afecta a la "ematopoyesis y a la función pancreática exocrina. Las
características clínicas más comunes son anemia sideroblástica con
vacuolización de precursores de la médula ósea que se mani$esta conuna anemia macrocítica, trombocitopenia y neutropenia. Los ni/os
afectados suelen morir antes de los tres a/os de edad y los que
sobreviven suelen desarrollar posteriormente el fenotipo de =earns9
&ayre, que veremos más adelante. #stos pacientes presentan delecciones
grandes %nicas del mt*+A, en general son esporádicas aunque se "a
descrito alg%n caso de "erencia materna.
O&almople5ia pro'resi/a e3erna #róni#a.
#sta enfermedad está caracterizada por oftalmople0ia, ptosis bilateral de
los párpados y miopatía. &uele ir acompa/ada también de intolerancia al
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e0ercicio y debilidad muscular. #n el m%sculo se encuentran $bras ro0o9
rasgadas 4FR negativas. #n general, es una enfermedad benigna que
suele aparecer en la adolescencia o en adultos 0óvenes. Aparece de
forma esporádica sin "istoria familiar. &e "a asociado fundamentalmente
a delecciones grandes y %nicas en el mt*+A 2ver más adelante3.
Asimismo, se "an encontrado otras formas de 4!#F con mutaciones
puntuales de "erencia materna o con delecciones m%ltiples de "erencia
autosómica recesiva o dominante.
Sín!rome !e <earns6Sa%re.
#ste síndrome es, por otra parte, una enfermedad multisistémica
progresiva caracterizada clínicamente por 4!#F, retinopatía pigmentaria
atípica, ataxia, miopatía mitocondrial, bloqueo de la conducción cardiaca,
elevados niveles de proteína 4&6 2Nuido cerebro espinal, por sus siglas en
inglés3, sordera y demencia. Aparece antes de los ?- a/os de edad.
#stas tres enfermedades están causadas por delecciones 2de ? a ( Hb3 en
el mt*+A que suelen aparecer de forma espontánea. #n general, la
delección es %nica, pero también se "an descrito casos de deleccionesm%ltiples. La gravedad de la enfermedad depende del porcenta0e de *+A
mutado en el individuo. #n general están localizadas en el arco grande
comprendido entre los orígenes de replicación del *+A y mantienen
siempre las secuencias requeridas para la replicación del *+A y los
promotores de la transcripción. #ntre todas las delecciones conocidas,
"ay una que aparece con más frecuencia 2"asta en -<3, la llamada
delección com%n, que elimina un tramo de *+A de ) ( pares de bases
2entre los nucleótidos ; );@ a '@ )-3, que comprende los genes
localizados entre la subunidad ; de la A!asa y +*. +o existe una clara
relación entre el fenotipo y el tipo, tama/o o porcenta0e del *+A
deleccionado ya que la misma delección puede dar lugar a varios
fenotipos diferentes. La mayor parte de las delecciones encontradas
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están Nanqueadas por repeticiones directas de longitud variable 2@9'@
nt3. #ste "ec"o sugiere que la delección se produce por errores sucedidos
en el proceso de replicación dependientes de la presencia de estas
repeticiones. La pérdida de genes, especialmente la de los t7+A, "ace
que estos genomas no se puedan traducir y, por tanto, que sean
dependientes de complementación con moléculas de mt*+A normales en
la misma mitocondria. #l umbral se suele alcanzar cuando el porcenta0e
de moléculas deleccionadas supera -<. #xisten otras enfermedades
como una diabetes con sordera y atro$a óptica1 miopatías en general1 el
síndrome de encefalomiopatía mitocondrial neurogastrointestinal1 el de
diabetes mellitus, diabetes insípida, atro$a óptica y sordera, etcétera,
que están asociadas a la presencia de delecciones en el mt*+A. 4omo se"a mencionado anteriormente, entre las reorganizaciones del mt*+A se
pueden encontrar duplicaciones en pacientes con defectos en el sistema
Fxp"os. #stas pueden ser también esporádicas o de "erencia materna.
&e "an encontrado en pacientes de =earns9&ayre, !earson, diabetes
mellitus, tubulopatía renal y miopatía mitocondrial e incluso en individuos
normales. #l mecanismo por el cual pueden causar la patogenicidad no
está nada claro todavía.
En&erme!a!es aso#ia!as a !eple#iones !e DNA mio#on!rial
#l tercer tipo de da/os en el genoma mitocondrial que puede causar
enfermedades no se debe a mutaciones propiamente dic"as sino a una
disminución de los niveles del mt*+A. #l espectro clínico que produce la
depleción es muy variado. Los casos descritos "asta a"ora afectan
fundamentalmente a ni/os con combinaciones variables de miopatía,nefropatía o "epatopatía, miopatía infantil fatal por fallo respiratorio y
alg%n otro con implicación multisistémica. La depleción puede estar
producida por mutaciones en genes nucleares que controlan el n%mero
de copias del mt*+A. #s, por tanto, un trastorno de "erencia mendeliana
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que afecta a la coordinación n%cleo9mitocondria, y que parece ser
autosómico recesivo.
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*III.
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APLICACIONES % USOS DEL ADNm
#l A*+ mitocondrial puede ser usado para identi$car individuos 0unto
con otra evidencia. ambién es usado por laboratorios forenses para
identi$car vie0as muestras de esqueleto "umano. *istinto que el A*+nuclear, el A*+ mitocondrial no sirve para identi$car individuos, pero si
para identi$car grupos de individuos, es usado entonces para aceptar o
rec"azar comparaciones entre personas perdidas y restos no
identi$cados.
ADNm para !eerminar parenes#os
*ebido a que la "erencia del genoma mitocondrial es exclusivamente através de vía materna y que "ay un fragmento en este genoma de
)--pb 2pares de bases3 que son altamente polimor$co, podemos
considerar que este A*+ permanece inalterable por esta vía durante
muc"ísimos a/os. #ste A*+ se puede obtener de muestras de cualquier
te0ido, incluso de la sangre y del te0ido óseo. &i se puede obtener de
"uesos1 podríamos obtener este genoma de individuos ya muertos
desde "ace muc"os a/os. #l análisis de éste se usa para estudiar las
relaciones $logenéticas1 y no sólo en "umanos sino, también en muc"os
otros organismos1 por lo que se podría utilizar para determinar
variabilidad en poblaciones naturales 2para ver si "ay o no endogamia3,
utilizándose también en conservación de especies en peligro de
extinción. >ay estudios de investigación que utilizan genes
mitocondriales que pueden ocasionar algun tipo de enfermedad. Algunos
investigadores espa/oles de$enden que la obesidad es posible que se
"erede por genes mitocondriales de vía materna. #ste descubrimiento
supone una vía de actuación contra este problema si se consiguiera
regular el A*+ mitocondrial con ciertos fármacos. #l genoma
mitocondrial posee in$nidad de venta0as para estudiar relaciones
evolutivas. #l estudio del A*+mt es más fácil, ya que el tama/o de la
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molécula es más peque/a que el nuclear1 además se puede aislar
muc"as porque cada célula tiene varias mitocondrias. ambién se sabe
que el A*+mt evoluciona mas rápido, por lo que es más fácil a%n saber
las relaciones entre organismos muy parecidos1 como no, también se
sabe que no se produce recombinación puesto que solo se "ereda por
vía materna y se mantiene intacto de una generación a otra, solo les
afecta las mutaciones
I!eni4#a#ión 1"mana)
A pesar de la mayor información que puede aportar el estudio del A*+
nuclear, en ocasiones su estudio es imposible cuando la muestra de la que se
dispone es insu$ciente o tiene excesiva degradación. #s en estos casos cuando
el A*+mt puede desplegar todo su potencial.
!or tanto las muestras más idóneas para aplicar el análisis por A*+mt son
aquellas que están en cantidades mínimas ySo degradadas, destacandoB
!elos sin bulboB un vestigio bastante com%n en pericia forense y
que de "ec"o es posible obtener resultados a partir de una
muestra tan peque/a como '9? cm de pelo carente de raíz.
5uestras muy degradadas como por e0emplo restos óseos
antiguos. La estructura circular de la molécula de A*+mt "ace que
sea menos susceptible a la degradación por exonucleasas.
Análisis de restos de personas desaparecidas. *onde familiares
relacionados por vía materna 2incluso ascendientes o
descendientes separados por alguna generación3 puedensuministrar muestras de referencia que puedan compararse y
veri$car la identidad de los restos analizados. #n este sentido el
!rograma 6T+ER de identi$cación de personas desaparecidas viene
desarrollando esta labor desde '((; y "a sido fruto de la
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colaboración entre el *epartamento de 5edicina Legal de la
Cniversidad de :ranada 2#spa/a3 y el *epartamento de Análisis de
la *irección :eneral de la :uardia 4ivil 2#spa/a3.
Es"!ios po0la#ionales % !e !i/ersi!a! 1"mana)
5uc"as de las características que sirven de base en identi$cación
"umana, pueden aplicarse aquí también. La región control del A*+mt es
usada para estudios de evolución "umana, origen de poblaciones,
estudios $logenéticos.
I!eni4#a#ión !e espe#ies no 1"manas)
#l análisis de A*+mt puede también ser usado para análisis de
identi$cación de especies estudiando zonas como el extremo U del gen
del 4itocromo b.
I=. CONCLUSIONES
• #l A*+ está presente dentro del n%cleo de cada célula de nuestro
cuerpo. !ero es el A*+ de las mitocondrias de la célula el que "a
sido usado más com%nmente para construir árboles evolutivos.
• Las mitocondrias tienen su propio genoma de alrededor de ',--
bases, el cual existe fuera del n%cleo de las células. 4ada genoma
contiene '@ genes que codi$can proteínas, ?? tA7+ y ? rA7+.
• :randes cantidades de mitocondrias están presentes en cada
célula, lo cual requiere un menor n%mero de muestras para su
respectivo análisis.
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• ienen una tasa de substitución 2mutaciones donde un nucleótido
es reemplazado por otro3 más alta que el A*+ nuclear, lo cual
"ace más fácil la resolución de diferencias entre individuos
cercanamente emparentados.
• #llas se "eredan solo de la madre, lo cual permite trazar líneas
genéticas directas.
• #llas no se recombinan. #l proceso de recombinación en el A*+
nuclear 2con la excepción del cromosoma O3 mezcla secciones de
A*+ de la madre y del padre, creando así una "istoria genética
mezclada e ilegible.
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