Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms:

Nach klinischer Situation oder

molekularen Markern entscheiden?

PD Dr. Ulrich Hacker, Uniklinik Leipzig (UCCL)

1) Aktuelle Therapiestandards:

• Stadium II/Stadium II mit Risikofaktoren

• Stadium III/Stadium III bei älteren Patienten

(>70 Jahren)

2) Stellenwert molekularer Marker:

• Prognoseabschätzung/Therapiewahl

Übersicht

Aktuelle S3-Leitlinienempfehlungen

Stadium Empfehlungsgrad Protokoll

Stadium III A FOLFOX/CAPOX

5-FU/Capecitabin

Stadium III

>70 Jahre

A 5-FU/Capecitabin

Stadium II mit RF* B 5-FU/Capecitabin

Stadium II ohne RF 0 5-FU/Capecitabin

* Tumoreinriss/-perforation, Not-OP, ≤ 12 untersuchte LK

TNM Staging System AJCC-7 vs. AJCC-6

Infiltration des viszeralen Peritoneums

Infiltration/Adhärenz anderer

Organe/Strukturen

AJCC-6 AJCC-7 (2010)

SEER-Database 1991-2003: n=158.483 Gao, BMC Cancer 2013 13:123

T4aN0

T3a/bN0

T4bN0

AJCC-7

IIB; 76,3%

IIC; 58,8%

p<0,001

5-FU beim Kolonkarzinom im Stadium II

QUASAR-Studie: Beobachtung vs. 5-FU/LV n=3238, 92% St. II, 71% Kolonkarzinome

QUASAR, Lancet 2007 370:2020

• Metaanalysen zeigen Verbesserung im DFS, nicht aber im OS.

• Kolonkarzinom St. II: Gewinn

im 5-Jahres OS 3,6%

• Kein Vorteil für Patienten

≥70 Jahre

5-FU/Oxaliplatin Kombinationen im Stad. II

• NSABP C-07 Stadium II: Geringer Vorteil im DFS (ns).

• HR Stadium II: Verbesserung im DFS (82 vs. 77%), OS 2%

besser (ns), kleine Fallzahl.

LV/5-FU

alle 2 Wochen, 6 Monate

R FOLFOX4: LV/5-FU+Oxaliplatin

MOSAIC Studie:

Andre, J Clin Oncol. 2009 27:3109

Kuebler, J Clin Oncol. 2007 25:2198

Tournigand, J Clin Oncol. 2012 30:3353

• Kein Vorteil für FOLFOX in

der Subgruppe im Stad. II

„Stage-Migration“ im Stad. II

Shi, J Clin Oncol. 2013 31:3656

Daten aus der ACCENT Database 5-FU basierte CTx; Vergleich zweier Zeiträume: 1978-1995 vs. 1996-2007

• Niedrigere Rückfallrate im Stadium II im Zeitraum 1996-2007 vs.

1978-1995 (HR 0,76; 95% CI 0,67-0,87; p<0,001)

• Besseres Überleben bei 5-FU behandelten Patienten im Stadium

II im jüngeren Zeitraum (HR 0,76; 95% CI 0,58-0,76; p<0,001)

• Absoluter Rückgang in der 5-Jahres Mortalität von 17% auf 11%

(HR 0.67; 95% CI 0,58 to 0,76; p<0,001)

• Es wurden im jüngeren Zeitraum mehr LK untersucht.

„Stage Migration“

„Stage-Migration“ im Stad. II

Shi, J Clin Oncol. 2013 31:3656

Daten aus der ACCENT Database 5-FU basierte CTx; Vergleich zweier Zeiträume: 1978-1995 vs. 1996-2007

• Niedrigere Rückfallrate im Stadium II im Zeitraum 1996-2007 vs.

1978-1995 (HR 0,76; 95% CI 0,67-0,87; P<0,001)

• Besseres Überleben bei 5-FU behandelten Patienten im Stadium

II im neueren Zeitraum (HR 0,76; 95% CI 0,58-0,76; p<0,001)

• Absoluter Rückgang in der 5-Jahres Mortalität von 17% auf 11%

(HR 0.67; 95% CI 0,58 to 0,76; p<0,001)

• Es wurden im jüngeren Zeitabschnitt mehr LK untersucht.

„Stage Migration“

• Etwa 15% der kolorektalen Karzinome entwickeln sich auf

dem Boden einer Mismatch-Repair-Defizienz (dMMR).

Mismatch-Repair Defizienz (dMMR)/MSI

Mikrosatelliteninstabilität

(Mikrosatelliten-Marker)

Mismatch-Repair Proteine

(Immunhistochemie)

• Gute Übereinstimmung zwischen den Methoden

• Eine MMR-Defizienz ist im Stad. II etwas häufiger als im

Stadium III (21 vs. 14%). Bertagnolli, J Clin Oncol. 2011 29:315

• Die Prognose von Tumoren mit dMMR ist besser. Ribic, NEJM. 2003 349:247

Roth, J Clin Oncol. 2010 28:466

• Eine 5-FU basierte Chemotherapie ist bei dMMR nicht/weniger

wirksam. Popat, J Clin Oncol. 2005 23:60

Sargent, J Clin Oncol. 2010 28:3219

• Wirksamkeit von 5-FU ist bei hereditärem, nicht aber bei

sporadischem Auftreten der MMR-Defizienz erhalten.

Sinicrope, JNCI 2011 103:863

Mismatch-Repair Defizienz (dMMR)/MSI

Daten aus der ACCENT Database n=7803 (17 Studien)

• Follow-up von 7 Jahren (OS, Zeit bis zum Rezidiv)

• Prognostische Analyse in der Chirurgie-Gruppe und der 5-FU Mono-Gruppe

• Analysenmethode:

14 Studien MSI 1 Studie Immunhistochemie (IHC) 2 Studien MSI + IHC

• Gute Übereinstimmung der Methoden

OP

5-FU

5-FU/

Oxaliplatin

5-FU/

Irinotecan

Sargent, ASCO 2014 Abstract 3507

Prognose und MMR-Status

TTR OS

5-Jahres rezidivfreies

Intervall

HR 5-Jahres Overall

Survival

HR

Stad. II dMMR pMMR dMMR pMMR

Chirurgie 89% 74% 0,35* 90% 78% 0,37*

5-FU

mono 88% 83% 0,84 88% 87% 0,91

Stad. III

Chirurgie 60% 47% 0,79 59% 54% 0,84

5-FU

mono 72% 64% 0,82

p=0,040

77% 71% 0,81 p=0,039

Sargent, ASCO 2014 Abstract 3507

• MSI: Jüngeres Alter, weibl. Geschlecht, N0, T3/4, re. Kolon

• MMR-Status ist nach OP prognostisch im Stadium II und III

• Formal keine sichere Aussage bzgl. 5-FU-Wirksamkeit. Nur 868 (11,1%) der Patienten waren randomisiert zwischen OP und 5-FU.

* p=0,013

Prognose und MMR-Status

TTR OS

5-Jahres rezidivfreies

Intervall

HR 5-Jahres Overall

Survival

HR

Stad. II dMMR pMMR dMMR pMMR

Chirurgie 89% 74% 0,35* 90% 78% 0,37*

5-FU

mono 88% 83% 0,84 88% 87% 0,91

Stad. III

Chirurgie 60% 47% 0,79 59% 54% 0,84

5-FU

mono 72% 64% 0,82

p=0,040

77% 71% 0,81 p=0,039

Prognose und MMR-Status

Sargent, ASCO 2014 Abstract 3507

• aber: Hervorragende Prognose bei dMMR im Stad. II

* p=0,013

Oxaliplatin-Kombination und MSI-H

AGEO Multizentrische Studie

• n=528;11 Zentren; MSI-Analyse; Alter: 70±17 Jahre

• Patienten mit hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H)

• 57% Stadium II, 43% Stadium III

• Effektivität einer adjuvanten Chemotherapie mit 5-FU

bzw. FOLFOX hinsichtlich Relaps-Free Survival?

Tougeron, ASCO 2014 Abstract 3508

5-FU mono

n=51

FOLFOX

n=119

RFS HR 1,02

95%CI 0,60-1,73

HR 0,46

95%CI 0,23-0,79

3-Jahres RFS* 66% 84%

* OP alleine, n=263: 75%

Multivariate Analyse:

• Adjuvante Chemotherapie mit Oxaliplatin verbessert RFS

(HR 0,29; 95% CI 0,13-0,65 p=0,003)

Subgruppenanalyse:

• Signifikanter Vorteil von FOLFOX im Vergleich zu 5-FU

und Chirurgie allein im Stadium III

(HR 0,32; 95% CI 0,17-0,62; p<0,001)

• Trend fur Hochrisiko-Stadium II

(HR 0,13; 95% CI 0,02-0,96; p=0,05)

• Kein Einfluss des Mechanismus (sporadisch vs. HNPCC)

Oxaliplatin-Kombination und MSI-H

Tougeron, ASCO 2014 Abstract 3508

Aspirin/NSAR und PIK3CA-Mutationen

• Die Einnahme von Aspirin nach der Diagnosestellung verbessert die Prognose von KRK Patienten.

• Für diesen Effekt wurde kürzlich eine Abhängigkeit vom Vorhandensein von Mutationen in der PIK3CA gezeigt.

Liao, NEJM 2012 367:1596

VICTOR Studie (Rofecoxib vs. Placebo)

n=896; Kolonkarzinom im Stadium II und III

Domingo, J Clin Oncol 2013 31:4297

• Verminderte Rezidivrate HR 0,11; 95% CI, 0,001- 0,832; p=0,027 pINTERACTION=0,024

• Vorteil im OS nicht signifikant

ASS-Einnahme/

keine PIK3CA-Mutation

ASS-Einnahme/

PIK3CA-Mutation

Aspirin/NSAR und PIK3CA-Mutationen

• PIK3CA-Mutationsstatus nicht prädiktiv für Rofecoxib aber für ASS Effekt.

• Holländische Registerdaten haben ein entgegengesetztes Ergebnis erbracht.

• Patienten mit KRK ohne PIK3CA Mutation profitierten hier besonders von einer ASS Einnahme.

mut. PI3KCA HR 0,73; p=0,4 wt PI3KCA HR 0,55; p<0,001

Reimers, JAMA Int Med 2014 174:732

Datenlage noch sehr inkonsistent

• In Großbritannien wird aktuell der Add-Aspirin Trial aufgelegt mit prospektiver Biomarker Validierung.

Aspirin/NSAR und PIK3CA-Mutationen

Test/Hersteller Signatur Material Studien Literatur

Oncotype DX Colon Cancer assay

Genomic Health

12 Gene bezogen auf

Zellzyklus u.

Tumorstroma

Formalin-

fixiert

Etablierung:

NSABP C-01/02

NSABP C-04

NSABP C-06

n=1851

Validierung:

QUASAR

CALGB 9581

NSABP C-07

O´Connell, J Clin

Oncol.

2010 28:3937

Gray, J Clin Oncol.

2011 29:4611

Venook, J Clin Oncol.

2013 31:1775

Yothers , J Clin Oncol.

2013 31:4512

• Verschiedene Tests, die auf der Analyse der mRNA-Expression an

gefrorenem Frischgewebe oder Paraffin-fixiertem Material basieren.

• Es ergeben sich unterschiedliche Signaturen (n=5 bis n=634 Gene).

Beispiel: Oncotype DX

Genexpressionsprofile

NSABP C-07: Stadium II/III, FLOX vs. LV/5-FU

• Prognosefaktor für Rezidiv unabhängig von: Stadium, MMR-Status,

LK, Grading, Behandlungsarm; p=0,01. DFS und OS; p<0,001.

CALGB 9581: Stadium II, Edrecolomab vs. Beobachtung

• Prognosefaktor für Rezidiv unabhängig von: T-Stadium, MMR-Status,

LK-Anzahl, Grading und lymphatischer Invasion.

• Subgruppe pMMR/T3:

Keine Prädiktion bzgl. Therapie, noch kein Standard

Genexpressionsprofile

RS Pat. [%] 5-Jahres Rezidivrate

niedriger RS 44% 13% (10% - 16%)

int RS 34% 16% (13% - 19%)

hoher RS 22% 21% (16% - 26%)

Ausblick: Konsensus-Signatur beim KRK

Dienstmann, ASCO 2014 Abstr. 3511

Colorectal Cancer Subtyping Consortium

Zusammenfassung

1. Keine Änderungen im Stadium III.

2. Keine Änderungen bei der Stratifizierung nach klinischer

Risikokonstellation im Stadium II.

3. MMR-Status bedeutsam für die Therapiewahl im Stadium II.

4. FOLFOX wirksam bei dMMR in der adjuvanten Situation.

5. Widersprüchliche Daten bzgl. PIK3CA-Mutationen und

ASS-Wirkung.

6. Noch kein Stellenwert von Genexpressionsprofilen für die

Therapiewahl in der Praxis.

Anhang

Klinische Risikostratifizierung

Risikofaktor S3-Leitlinie 2012 ESMO 2012 NCCN

Version 3

2014

T4 + + +

Anzahl untersuchter LK + (<12) + (<12) + (<12)

Schlechte Differenzierung + +*

Perforation + + +

Obstruktion + + +

Lymphatische Invasion + +

Perineurale Invasion + +

Resektionsrand +

Notfall-OP +

Hochrisiko-Konstellation

* nur bei MSI-H

K-Ras Status als Prognosefaktor im

Stadium II/III

• Es existieren widersprüchliche Daten zum prognostischen

Einfluss von K-Ras Mutationen beim kolorektalen Karzinom.

• In der PETACC-3 Studie waren K-Ras-Mutationen im

Stadium II/III nicht prognostisch für das RFS und das OS. Roth, J Clin Oncol 2010 28:466

Daten aus der N0147 Studie (FOLFOX±Cetuximab) Stadium III, n=3018, B-Raf wt; Codon 12 (n=779) und 13 (n=220) Mutationen

• Codon 12 mit kürzerem DFS (multivariat, HR 1,52; p<0,0001)

• Codon 13 mit kürzerem DFS (multivariat, HR 1,36; p=0,0284)

• Mutationen im proximalen Kolon sign. häufiger. Yoon, Clin Cancer Res 2014 20:OF1

K-Ras Status als Prognosefaktor im

Stadium II/III

Daten aus der PETACC8 Studie (FOLFOX±Cetuximab) Stadium III, n=3018, B-Raf wt; K-Ras Exon 2 Mutationen

• 638 von 1657 Patienten mit K-Ras Mutation

• Codon 12 Mutationen mit kürzerer TTR (HR1,67; p<0,001)

• Codon 13 Mutationen nicht prognostisch für TTR

(HR 1,23; p=0,26)

• Effekt des K-Ras-Status auf die TTR nur bei distalen

Tumoren. Taieb, WCGCI 2014 Abstract O-0024

Daten aus der NO147 Studie werden bestätigt

„CpG Island Methylator“ Phänotyp (CIMP)

und Therapieansprechen

• Eine genomweite Erhöhung der Frequenz von

Methylierungen in CpG-Inseln wird als „CpG Island

Methylator“ Phänotyp (CIMP) bezeichnet

• 30%-40% proximale KRK, 3-12% distal KRK und Rektum.

• CIMP kann eine dMMR bedingen, überwiegend durch

Methylierung des MMR-Proteins MLH1.

• Es liegen widersprüchliche Daten zum Stellenwert von

CIMP für die Prädiktion der Wirksamkeit von 5-FU in der

adjuvanten Therapie aus kleinen Kohorten vor.

Daten aus der CALGB 89803 Studie (5-FU vs. ILF) Stadium III, n=615, CIMP

• Kein prognostischer Stellenwert von CIMP+ (multivariat).

• CIMP+: Schlechteres OS in 5-FU-Arm (HR 2,06; p=0,0005).

„CpG Island Methylator“ Phänotyp (CIMP)

und Therapieansprechen

Shiovitz, Gastroenterology 2014 accept. Manuscript

• kein Unterschied im OS IFL

vs. 5-FU (HR 0,9; p=0,65)

• Interaktion dMMR/CIMP:

CIMP+/dMMR-D günstig vs.

CIMP+/pMMR; OS p=0,005,

DFS p=0,005

5-FU/CIMP-

5-FU/CIMP+