Alcol, fegato e farmaci

7th AISF Single Topic, Roma 3-4 Dicembre 2010

Giovanni AddoloratoIstituto di Medicina Interna, Università Cattolica,

Roma; g.addolorato@rm.unicatt.it

Dipartimento Politiche Antidroga, Presidenza del Consiglio dei Ministri

1 unità alcolica (≈12 g di alcool)

1 bicchiere (125 ml) = 12 g*

vino 12 G°

* grammi alcol = ml di bevanda alcolica x grado alcolico x 0.8/100

birra

1 boccale (330 ml) = 11 g

superalcolici

1 bicchierino (40 ml) = 13 g

Alcol e mortalità

Prevalenza della dipendenza da alcolnella popolazione generale

National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism. 9th Special Report, 1997.

Ricoveri ospedalieri alcol-correlati

PATOLOGIE ALCOL PATOLOGIE ALCOL -- RELATERELATE

ENCEFALOPATIAENCEFALOPATIACARDIOPATIACARDIOPATIA

ULCERA GASTRICAULCERA GASTRICAE DUODENALEE DUODENALE

NEOPLASIE NEOPLASIE TUBO DIGERENTETUBO DIGERENTEPANCREATITEPANCREATITE

IMPOTENZAIMPOTENZA MIOPATIA EMIOPATIA EMALNUTRIZIONEMALNUTRIZIONE

EPATOPATIAEPATOPATIA

INFEZIONIINFEZIONIMIELOPATIAMIELOPATIA

ALCOL E FEGATOALCOL E FEGATORISCHIO DI EPATOPATIA CRONICARISCHIO DI EPATOPATIA CRONICA

Cirrosi alcolica

Becker et al, Hepatology 1996

Epatopatia cronica alcolica

0

4

8

12

16

20

< 1 1-6 7-13 14-27 28-41 42-69 >/=70

Ris

chio

rela

tivo

MaschiFemmine

0

4

8

12

16

20

< 1 1-6 7-13 14-27 28-41 42-69 >/=70

Ris

chio

rela

tivo

MaschiFemmine

Alcohol intake(g per day)

No damage

(%)

NCLD (%)

OR forNCLD

Teetotaler 99,9 0 0< 30 99,3 0,5 031-60 97,2 1,8 7,561-90 93 4,7 20,291-120 91,6 3,5 15,1>120 86,5 7,8 35,8

Relationship between daily alcohol consumptionand non-cirrhotic (NCLD) and cirrotic (CLD) alcohol induced liver

Damage as derived from the cohort Dionysos population.

Bellentani S et al, Gut 1997

0,040,15

12,34,95,7

CLD OR forCLD(%)

00

10,925

52,963,2

ALCOL E FEGATOALCOL E FEGATO

HCV HCV+ALCOLALCOL HBV + ALCOLHBV EMOCROMATOSICBP CRIPTOGENETICA

36%36%

Bellentani S et al, Hepatology 1994

HCV HCV+ALCOL ALCOL

HBV + ALCOL HBV ALTRO

21%21%

Sagnelli E et al, J Med Virol 2001

L’abuso alcolico rimane la più frequente causa di cirrosi epatica nei Paesi Occidentali TilgTilg & Day, Nat & Day, Nat ClinClin PractPract GastroenterolGastroenterol HepatolHepatol 20072007

ALCOL E FEGATOALCOL E FEGATOMORTALITMORTALITÀÀ PER CIRROSIPER CIRROSI

WHO – HFA Database

Sud Sud EuropeEurope

GenereGenereRazzaRazzaModalitModalitààNutrizioneNutrizioneVirusVirusFarmaciFarmaciAlcolAlcol &&

MetabolitiMetaboliti CoCo--fattorifattori

ALCOL E FEGATOALCOL E FEGATOPATOGENESI DEL DANNOPATOGENESI DEL DANNO

• ↑acetaldeide e addotti dell’acetaldeidetossica per membrane e citoscheletro →lipoperossidazione→ stress ossidativo

• Attivazione MEOSproduzione RLO2 → lipoperossidazione → stress ossidativo

↓ NAD/NADH; ↓ NADP/NADPH; GSH/GSSG(↓ anti-ossidanti, ↑ pro-ossidanti → stress ossidativo)

METABOLISMO ALCOL(danno diretto)

Lieber, N Eng J Med, 1995Addolorato et al, Dig Dis Sci 2001

Addolorato et al. Dig Dis Sci, 2001

OxidativeOxidative damagedamage and and alcoholalcohol intakeintake causedcaused bybyfree free radicalradical intermediatesintermediates

ALCOL E FEGATOALCOL E FEGATOPATOGENESI DEL DANNO EPATICOPATOGENESI DEL DANNO EPATICO

Gramenzi et al, Aliment Pharm Ther 2006

ALCOLALCOL

ACETALDEIDE

stress ossidativo

↑ permeabilitàintestinale

cellule diKuppferENDOTOSSINE

FIBROSIFIBROSI

NECROSINECROSIEPATOCITIEPATOCITI

perossidazionelipidica

ADDOTTIPROTEICI

reazioniimmunitarie

GenereGenereRazzaRazzaModalitModalitààNutrizioneNutrizioneVirusVirusFarmaciFarmaciAlcolAlcol &&

MetabolitiMetaboliti CoCo--fattorifattori

ALCOL E FEGATO ALCOL E FEGATO PATOGENESI DEL DANNOPATOGENESI DEL DANNO

ALCOL E FEGATOALCOL E FEGATOIL SUBSTRATO GENETICOIL SUBSTRATO GENETICO

• GENERE• RAZZA• MODALITA’ DI ASSUNZIONE

<<↓ volume di distribuzione

↓ ADH gastrica

estrogeni

↑ risposta immunitaria

ALCOL E FEGATOALCOL E FEGATOIL SUBSTRATO GENETICOIL SUBSTRATO GENETICO

• GENERE• RAZZA• MODALITA’ DI ASSUNZIONE

<< <<

prevalenza di vino

prevalenza di birra

prevalenza di superalcolici

ALCOL E FEGATOALCOL E FEGATOMODALITMODALITÀÀ DI ASSUNZIONEDI ASSUNZIONE

VINO DURANTE IL PASTOVINO DURANTE IL PASTO

““BINGE DRINKINGBINGE DRINKING””

ALCOL E FEGATOALCOL E FEGATOMODALITMODALITÀÀ DI ASSUNZIONEDI ASSUNZIONE

Assunzione prolungata di bevande alcoliche> 30 g/die

SOLO AI PASTISOLO AI PASTI

FUORI DEI PASTIFUORI DEI PASTI

Bellentani et al, Gut 1997

p < 0.001

p < 0.001

ALCOL, DANNO METABOLICO E NUTRIZIONE

•• in pazienti con abuso alcolico:

- incrementata REE - ridotta FM- incrementato WHR- incrementata ECW- ridotta ICW

* * P < 0.01P < 0.01

Kca

l/24

h/K

gK

cal/2

4 h/

Kg

0

8

16

24

32

40

Spesa energetica/kg peso corporeoSpesa energetica/kg peso corporeo

Addolorato et al, Addolorato et al, AlcoholAlcohol ClinClin ExpExp Res 1997Res 1997LIPLIP CHOCHO00

0.030.030.060.06

0.090.090.120.12

0.150.150.180.18

g/m

ing/

min

**

**

**

**

VelocitVelocitàà di ossidazione dei substratidi ossidazione dei substrati

** P < 0.001** P < 0.001

CONTROLLICONTROLLI

ALCOLISTIALCOLISTI**

WHR*

*

0,6

0,7

0,8

0,9

1

1,1

Uomini DonneAddolorato Addolorato etet al, Am J al, Am J GastroenterolGastroenterol 19991999

Distribuzione del grasso corporeo: WHRDistribuzione del grasso corporeo: WHR

CH3 -CH2 -OH(ETHANOL)

A) “BEVITORE SOCIALE”

ADHNAD+ CH3 -CHO + NADH + H+

ATP SYNTHESIS

FATTY ACIDS

MITOCHONDRIA

FATOXIDATION

H2 O + CO2

B) ABUSO CRONICO DI ALCOL

NAD+ CH3 -CHO + NADH + H+

ATP SYNTHESIS

ADH

MITOCHONDRIAADAPTATION/

REARRANGEMENT

NADPH + H+ + O2

CH3 -CHO + NADP+MEOSINDUCTION

Hypothalamic pituitaryadrenal axis activation

GLUCOCORTICOIDS W/H

FRGIANT MITOCHONDRIA

FAT OXIDATION

FR

REDUCED FAT MASSAND ALTERATION OF

FAT DEPOSITION

(ACETALDEHYDE)

MEOSNADPH + H+ + O2

CH3 -CHO + NADP+

(ACETALDEHYDE)

HEAT

(ACETALDEHYDE)

(ACETALDEHYDE)

CATECHOLAMINE RELEASE

ACETATE

CARDIAC OUTPUT

ENERGY EXPENDITURE

CH3 -CH2 -OH(ETHANOL)

Oxidativestress

Addolorato et al J Int Med 1998

Steatosi epaticaSteatosi epatica

ALCOL E FEGATOALCOL E FEGATODANNO EPATICODANNO EPATICO

Fegato normaleFegato normale

0 – 30%

60 – 100%

SteatoepatiteSteatoepatite

Fibrosi/CirrosiFibrosi/Cirrosi

20 – 40%

10 – 15%

VIRUS: HCV e VIRUS: HCV e alcolalcolIl Il consumoconsumo di di alcolalcol in in presenzapresenza di HCV di HCV aumentaaumenta la la progressioneprogressione versoverso la la fibrosifibrosi e il e il rischiorischio di HCCdi HCC

-- AumentataAumentata produzioneproduzione di di radicaliradicali liberiliberi delldell’’ossigenoossigeno-- AccumuloAccumulo di di ferroferro-- InduzioneInduzione di di steatosisteatosi-- ModulazioneModulazione delladella rispostarisposta immunitariaimmunitaria e e delldell’’apoptosiapoptosi-- DannoDanno direttodiretto sulsul DNADNA

-- EffettoEffetto sullasulla viremiaviremia: : aumentataaumentata replicazionereplicazione viralevirale ininpresenzapresenza didi uso/abusouso/abuso alcolicoalcolico

Addolorato & Addolorato & GasbarriniGasbarrini, , AlcoholAlcohol ResRes 2000 2000 ZhangZhang etet al, al, HepatologyHepatology 20032003

CorraoCorrao etet al, al, HepatologyHepatology 19981998

Classi di farmaci che interagiscono con lClassi di farmaci che interagiscono con l’’alcolalcol

* Ansiolitici/Sonniferi (* Ansiolitici/Sonniferi (BenzodiazepineBenzodiazepine: : diazepamdiazepam, , alprazolamalprazolam, , etcetc))

* Antibiotici (Cefalosporine) * Antibiotici (Cefalosporine)

* Antidepressivi* Antidepressivi

* Antiepilettici* Antiepilettici

* Antistaminici* Antistaminici

* Antinfiammatori non steroidei (FANS)* Antinfiammatori non steroidei (FANS)

* * AnticoaugulantiAnticoaugulanti

* Antipertensivi (Diuretici, ACE* Antipertensivi (Diuretici, ACE--inibitori, beta bloccanti)inibitori, beta bloccanti)

* Statine* Statine

* Antidiabetici* Antidiabetici

* Antiulcera (inibitori di pompa* Antiulcera (inibitori di pompa-- anti H2)anti H2)

ALCOL E FARMACIALCOL E FARMACI

ALCOL E FARMACIALCOL E FARMACI

EsistonoEsistono due tipi due tipi didi interazioniinterazioni tratra alcolalcol e e farmacifarmaci::

•• INTERAZIONI FARMACOCINETICHEINTERAZIONI FARMACOCINETICHE:: ll’’alcolalcol interferisceinterferisce con con ililmetabolismometabolismo deidei farmacifarmaci

•• INTERAZIONI FARMACODINAMICHEINTERAZIONI FARMACODINAMICHE:: ll’’alcolalcol potenziapotenzia gliglieffettieffetti deidei farmacifarmaci, in , in particolareparticolare didi quelliquelli cheche agisconoagiscono sulsul SNCSNC

Le Le interazioni farmacocineticheinterazioni farmacocinetiche si manifestano soprattutto a carico si manifestano soprattutto a carico del fegato dove alcol e farmaci vengono per la massima parte del fegato dove alcol e farmaci vengono per la massima parte metabolizzati, frequentemente dagli stessi isoenzimimetabolizzati, frequentemente dagli stessi isoenzimi

Weathermon and Crabb, Alcohol Research Health 1999

INTERAZIONE ALCOLINTERAZIONE ALCOL--FARMACIFARMACIIl Il sistemasistema enzimaticoenzimatico delldell’’etanoloetanolo principalmenteprincipalmente coinvoltocoinvolto nellnell’’interazione farmacocinetica interazione farmacocinetica tra alcol e farmaci tra alcol e farmaci èè il sistema MEOSil sistema MEOS

Lieber, Alcohol Res Health 2003

CYP2E1CYP2E1

•• Un Un enzimaenzima--chiavechiave del del sistemasistema MEOS MEOS coinvoltocoinvolto nellanella metabolizzazionemetabolizzazionedelldell’’alcolalcol e e didi numerosinumerosi farmacifarmaci èè rappresentatorappresentato daldal citocromocitocromo P450P450--2E1 2E1 (CYP2E1)(CYP2E1)

•• Tale Tale enzimaenzima èè etanoloetanolo--inducibileinducibile e e sonosono statistati riscontratiriscontrati livellilivelli didi CYP2E1CYP2E1 44--10 volte 10 volte pipiùù elevatielevati nellenelle biopsiebiopsie epaticheepatiche didi soggettisoggetti cheche consumanoconsumano alcolalcol

•• Il Il CYP2E1 CYP2E1 svolgesvolge un un ruoloruolo chiavechiave nellonello svilupposviluppo delladella tolleranzatolleranza metabolicametabolicaallall’’etanoloetanolo

•• InoltreInoltre, , ilil CYP2E1 CYP2E1 èè coinvoltocoinvolto nelnel metabolismometabolismo didi numerosinumerosi farmacifarmaci: : aspirinaaspirina, , eparinaeparina, , tolbutamidetolbutamide, , antidepressiviantidepressivi, benzodiazepine, , benzodiazepine, barbituricibarbiturici, , antistaminiciantistaminici, , oppiaceioppiacei……

Meier & Meier & SeitzSeitz, , CurrCurr OpinOpin ClinClin NutrNutr MetabMetab Care 2008Care 2008

TsutsumiTsutsumi etet al, al, HepatologyHepatology 19891989

OnishiOnishi & & LieberLieber, J , J BiolBiol ChemChem 19771977

In In acutoacuto……

•• La La contemporaneacontemporanea somministrazionesomministrazione didi alcolalcol e e farmacifarmaci metabolizzatimetabolizzati daldalCYP2E1 CYP2E1 determinadetermina inibizioneinibizione del del metabolismometabolismo ed ed allungamentoallungamentodelldell’’emivitaemivita deidei farmacifarmaci

•• MeccanismiMeccanismi coinvolticoinvolti::»» LegameLegame competitivocompetitivo deidei substratisubstrati al CYP2E1 al CYP2E1 »» InibizioneInibizione delladella reazionereazione didi riduzioneriduzione del del citocromocitocromo dada parte del NADPHparte del NADPH»» InibizioneInibizione delladella reazionireazioni didi glucuronazioneglucuronazione ((reazionereazione didi fasefase II) II) dada parte parte

delldell’’etanoloetanolo

•• LL’’allungamentoallungamento delldell’’emivitaemivita deidei farmacifarmaci determinadetermina un un prolungamentoprolungamentodelladella duratadurata dd’’azioneazione ed un ed un potenziamentopotenziamento del del loroloro effettoeffetto

Meier & Meier & SeitzSeitz, , CurrCurr OpinOpin ClinClin NutrNutr MetabMetab Care 2008Care 2008

LieberLieber, , DrugDrug MetabMetab RevRev 20042004

Effetti in acuto dellEffetti in acuto dell’’alcol sul metabolismo epatico dei farmacialcol sul metabolismo epatico dei farmaci

ParacetamoloParacetamolo aumento della tossicitaumento della tossicitàà

AspirinaAspirina allungamento del tempo di sanguinamentoallungamento del tempo di sanguinamento

EparinaEparina allungamento del tempo di sanguinamentoallungamento del tempo di sanguinamento

TolbutamideTolbutamide potenziamento dellpotenziamento dell’’ipoglicemiaipoglicemia

AntidepressiviAntidepressivi potenziamento dellpotenziamento dell’’effettoeffetto

BenzodiazepineBenzodiazepine riduzione della riduzione della clearanceclearance, aumentata , aumentata sedazionesedazione

BarbituriciBarbiturici aumento dellaumento dell’’emivitaemivita

AntistaminiciAntistaminici potenziamento dellpotenziamento dell’’effettoeffetto

FenotizianaFenotiziana aumento degli effetti extrapiramidaliaumento degli effetti extrapiramidali

CimetidinaCimetidina aumento delle concentrazioni plasmatiche aumento delle concentrazioni plasmatiche

PropranololoPropranololo riduzione della riduzione della clearanceclearance

FenitoinaFenitoina riduzione della riduzione della clearanceclearance

OppiaceiOppiacei riduzione della riduzione della clearanceclearance

Meier & Meier & SeitzSeitz, , CurrCurr OpinOpin ClinClin NutrNutr MetabMetab Care 2008Care 2008

In In cronicocronico……

•• SviluppoSviluppo didi tolleranzatolleranza metabolicametabolica verso verso ll’’etanoloetanolo e i e i farmacifarmaci metabolizzatimetabolizzati daldal CYP2E1CYP2E1

-- aumentataaumentata ossidazioneossidazione delldell’’etanoloetanolo e e deidei farmacifarmaci

-- maggioremaggiore dose dose didi farmacofarmaco per per ottenereottenere gligli effettieffetti

LieberLieber, , DrugDrug MetabMetab RevRev 20042004

Meier & Meier & SeitzSeitz, , CurrCurr OpinOpin ClinClin NutrNutr MetabMetab Care 2008Care 2008

In In cronicocronico……•• AumentataAumentata suscettibilitsuscettibilitàà agliagli agentiagenti epatotossiciepatotossici

-- stress ossidativostress ossidativo

-- attivazione di substrati farmacologici in attivazione di substrati farmacologici in metaboliti tossicimetaboliti tossici

-- incrementato rischio di incrementato rischio di epatite acuta da farmaciepatite acuta da farmaciinsufficienza epatica acutainsufficienza epatica acuta

Meier & Meier & SeitzSeitz, , CurrCurr OpinOpin ClinClin NutrNutr MetabMetab Care 2008Care 2008

Lu & Lu & CederbaumCederbaum, Free , Free RadicRadic BiolBiol Med 2008Med 2008

AumentoAumento del del poterepotere cancerogenocancerogenoINTERAZIONE ALCOLINTERAZIONE ALCOL--FARMACIFARMACI

Il Il consumoconsumo cronicocronico didi alcolalcol non solo induce stress non solo induce stress ossidativoossidativo e e dannodanno del DNA, ma del DNA, ma compromettecompromette ancheanche i i sistemisistemi didi riparazioneriparazionedel DNAdel DNA

SeitzSeitz and and StickelStickel, Nature , Nature ReviewsReviews CancerCancer 20072007

Trattamento dellTrattamento dell’’epatopatia alcolicaepatopatia alcolica

Terapia nutrizionaleTerapia nutrizionaleCorticosteroidi (Corticosteroidi (prednisoloneprednisolone))PentossifillinaPentossifillinaAntiAnti--TNFTNFαα ((infliximabinfliximab, , etanerceptetanercept))PropiltiouracilePropiltiouracileColchicinaColchicinaAgonisti/antagonisti dei recettori NCB1Agonisti/antagonisti dei recettori NCB1Antiossidanti Antiossidanti Astinenza da alcolAstinenza da alcol

La La persistenzapersistenza didi abusoabuso didi alcolalcol in in pazientipazienti affettiaffetti dada cirrosicirrosi alcolicaalcolica èèassociatoassociato ad ad elevataelevata mortalitmortalitàà

La La terapiaterapia medicamedica o o chirurgicachirurgica ha ha scarsascarsa efficaciaefficacia se se persistepersiste ll’’abusoabuso didialcolalcol

Addolorato Addolorato etet al, al, AlcoholAlcohol ClinClin ExpExp ResRes 20092009

PessionePessione etet al, al, LiverLiver IntInt 20032003

TilgTilg & Day, & Day, NatNat ClinClin PractPract GastroenterolGastroenterol HepatolHepatol 20072007

• opioide

• glutamato

• GABA

• Dopamina

• serotonina

SISTEMI NEUROCEREBRALI DEL CRAVING: SISTEMI NEUROCEREBRALI DEL CRAVING: FARMACI EFFICACI NEL MANTENIMENTO FARMACI EFFICACI NEL MANTENIMENTO

DELLDELL’’ASTINENZAASTINENZA

• NALTREXONE

• ACAMPROSATO

• GHB

• TOPIRAMATO

• BACLOFEN

DISULFIRAM Epatotossicità (epatite acuta fulminante)Mason. DICP 1989

NALTREXONE EpatotossicitàAtkinson et al. Clin Pharm Ther 1985Mosby's Drug Consult 2005

ACAMPROSATO IperammoniemiaAhboucha et al. Metab Brain Dis 2004

TOPIRAMATO Iperammoniemia; epatotossicità

GHB ?LatourLatour etet al, al, HumHum PsychopharmacolPsychopharmacol 19921992

……mama……

BaclofenBaclofen

Agonista del recettore GABAB

(IT)

•• Il Il BaclofenBaclofen èè metabolizzatometabolizzato solo per un 15% solo per un 15% daldal fegatofegato ed ed èèeliminatoeliminato prevalentementeprevalentemente immodificatoimmodificato per per escrezioneescrezione renalerenale

WuisWuis etet al, al, EurEur J J ClinClin PharmacolPharmacol 19891989

•• Non Non sisi sonosono verificativerificati effettieffetti collateralicollaterali renalirenali e/o e/o epaticiepatici neineipazientipazienti trattatitrattati per:per:–– DisturbiDisturbi neurologicineurologici Davidoff RA, Ann Davidoff RA, Ann NeurolNeurol 19851985

–– AlcolAlcol--dipendenzadipendenza AddoloratoAddolorato et al, Alcohol et al, Alcohol AlcoholAlcohol 20022002FlanneryFlannery etet al, al, AlcoholAlcohol ClinClin ExpExp ResRes 20042004AddoloratoAddolorato et al, Am J Med 2006et al, Am J Med 2006

• Significativa riduzione in GOT, GPT, GGT nei pazientialcolisti trattati (riduzione intake di alcol; safety)

BaclofenBaclofen e Funzionalite Funzionalitàà EpaticaEpatica

BaclofenBaclofen e Cirrosi Epaticae Cirrosi EpaticaIl Il baclofenbaclofen èè risultatorisultato maneggevolemaneggevole e e efficaceefficace nelnel raggiungimentoraggiungimento e e mantenimentomantenimento delldell’’astinenzaastinenza e e nelnel craving craving dada alcolalcol in in pazientipazienti alcolalcol--dipendentidipendenti affettiaffetti dada cirrosicirrosi epaticaepatica

p = 0.0002

Profilo del trial ed outcomes del trattamento

CAD: 30.8 ± 5.5 CAD: 62.8 ± 5.4p = 0.001

Astinenza dall’alcol valutata stratificando il campione per la severità della cirrosi (Classificazione Child-Pugh)

Curve di Kaplan-MeierPercentuale di soggetti liberi dalapse o relapse maggiore nelbaclofen

OCDS totale*p= 0.0004

ODS (ossessivo)*p= 0.0012

CDS (compulsivo)*p= 0.0002

Craving score

Parametri di funzionalità epatica e renale nei due gruppidurante lo studio

CONCLUSIONICONCLUSIONI• Il baclofen è risultato efficace rispetto al placebo

nell’induzione e nel mantenimento dell’astinenza in pazientialcolisti con cirrosi epatica

•• EE’’ risultatorisultato benben tolleratotollerato daidai pazientipazienti con con cirrosicirrosi Child A, B Child A, B and C: and C: nessunnessun effettoeffetto collateralecollaterale epaticoepatico e/oe/o renalerenale

•• Per la Per la suasua azioneazione antianti--craving e la craving e la suasua sicurezzasicurezza, i, il l bbaclofenaclofenpuòpuò avereavere un un ruoloruolo importanteimportante nelnel trattamentotrattamento deidei pazientipazienticon con epatopatiaepatopatia avanzataavanzata e e nellnell’’OLTOLT

•• Al momento rappresenta il primo farmaco anti-cravingdotato di provata efficacia e sicurezza in tali pazienti

Final remarks• Trials con farmaci per l’alcolismo escludono pazienti con

patologie severe

• Tale esclusione migliora l’omogeneità del campione mariduce la validità clinico-pratica dei trials

Garbutt & Flannery. Lancet 2007

• Questi risultati aprono la strada ad un trattamento farmacologico che si inquadra in una pratica clinica reale, quella di pazienti alcolisti affetti da comorbidità mediche, incluso le patologie severe come l’epatopatia avanzata

Gache & Hadengue. J Hepatol 2008

Financial Support

European Research Advisory Board (ERAB)

Italian Ministry for University, Scientific and Technological Research (MURST)

L. Leggio, A. Ferrulli, S. Cardone, L. Vonghia, A. Mirijello, C. D’Angelo, A. Nesci, V. Leso, L. Abenavoli, G. Gasbarrini

Ringraziamenti