Doç. Dr. Özgür DUNDARGATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi

Kadın Hastalıları ve Doğum Servisi

İSTANBUL

Üreme Tıbbı Derneği Kongresi, 5-9 Ekim 2011 Üreme Tıbbı Derneği Kongresi, 5-9 Ekim 2011 ANTALYAANTALYA

Değerlendirme tetkikleri ile

herhangi bir neden

gösterilemeyen çiftlerde 12 aylık

süre zarfında gebe kalamama

durumudur.Moghissi KS ve ark. Fertil Steril 1983

Ouaas A ve ark. Rev Obstet Gynecol 2008

+ +1-2 yılveya

>35 yaş6 ay

•Normal HSG

•Normal sperm analizi

•Normal Ovulasyon

DüzenliKoitus

Moghissi KS ve ark., Fertil Steril, 1983.Ouaas A ve ark., Rev Obstet Gynecol,

2008.

Kadın yaşı göz önünde tutularak

3 yıllık süre içerisinde gebe

kalamamak!

RCOG Guidelines : Grade C Recommendation

Templeton AA ve ark., Fertil Steril, 1982.Guzick DS ve ark., Hum Reprod ,1994.

Olguların %75’inde nedenler:

Kadına ait faktörlerden

○ Ovulatuar bozukluklar

○ Tubal hastalık

Erkeğe ait faktörlerden

○ Semen anormallikleri

Olguların %25’inde diğer nedenler

%8’inde endometriozis

%2’sinde diğer faktörler (servikal faktör, uterin

sineşi, immunolojik faktör)

%15’i açıklanamayan infertilite

• Ovulasyon bozuklukları– LUF; aneuploid oositler

• Sperm fonksiyonları– Oxidatif stress ve DNA

hasarı

• Fertilizasyon• Tubal fonksiyon• Çevresel faktörler• İmplantasyon• Lokal –periton

faktörleri

• Erken embriyo gelişimi• Embriyo-endometriyum

ilişkileri• Genetik-imprinting• Minimal endometriyozis

•Oosit ve sperm fonksiyonunda

sınırda fonksiyonel anormallikler

olduğu düşünülmektedir.

•Etiyolojisi kesin olarak

bilinmemektedir.Moghissi KS, Wallach EE. Fertil Steril, 1983.

Blacker CM ve ark., Fertil Steril, 1997.Leach RE ve ark., Fertil Steril, 1997.

Guzick DS ve ark., N Engl J Med, 1999.

%10-20 (Balen,2003)

%15-30 (Quaas, 2008; ASRM, 2006)

%25–30 (Evers, 2002; Smith et al., 2003)

%10–15 (LS yapılmadan)

<%10 (LS sonrası; Gordon&Speroff, 2002)

Prevalans

Konservatif

yaklaşım

seçenekleri

Hayat tarzı

değişiklikleri

Ekspektan tedavi

Zamanlı koitus

Tubal flushing

Tedavi seçenekleri CC Gn İUİ IVF – ET ICSI - ET

CC veya benzer ilaçlar

u-hMG veya highly purified u-hMG

Purified u-FSH veya highly purified u-FSH

Recombinant (r-FSH)

Kombinasyonlar

--------------------------------------------------------------------

GnRH agonisti ile hMG ve/veya FSH (long, short veya ultra short protocol)

GnRH antagonisi ile hMG ve/veya FSH (sabit veya değişken protokol)

Oİ Protokolleri

Hareketli spermler

hazırlanıp konsantre

edildikten sonra

düşük hacimli bir

vasat içinde

doğrudan uterus

kavitesine verilir.

Guzick SD ve ark., Fertil Steril, 1998.

Siklus başına gebelik oranları (%)

Guzick SD ve ark., Fertil Steril, 1998.

4 çalışma, 990 kadın:

İnfertilite süresi 1.7 – 6.5 yıl

Çift başına %7, siklus başına %3

gebelik farkı

NNT: 14 İUİ’da kontrol grubuna göre 1

ekstra gebelik

CC ile CC + İUİ

•2 çalışmada CC/TI ile gebelik oranları

CC/İUİ’dan fazla

•Bir çalışmada CC/İUİ ile doğal siklus/İUİ

gebelik oranları arasında fark yok

•Bir çalışmada tedavi edilmeyen kontrol

grubu ile CC/İUİ ve TI karşılaştırılmış

•73 CC/İUİ siklusunda 8 gebelik (%11)

•103 TI siklusunda 4 gebelik (%4)

•Gebelik oranlarındaki %7 fark önemli

değil

•CC/İUİ, Gn/İUİ ve IVF ile CC/İUİ ve IVF sonuçlarının karşılaştırıldığı bir çalışmada her iki yöntemde de CC/İUİ gebelik oranları %7 bulunmuş

•CC/İUİ ile tedavi edilmeyen grubun karşılaştırıldığı tek çalışmada 7-9. denemede dahi siklus başına gebelik oranı %5 bulunmuş

CC ile CC + İUİ

İnfertilite süresi kısa ise gebelik oranı

FSH/İUİ: % 4.3

Bekleme tedavisi: %4.6

İyi porognozlu (kısa infertilite süresi) hastalarda

FSH/İUİ daha iyi değil

İnfertilite süresi >3 yıl ise FSH/İUİ biraz daha

etkilidir

İnfertilite süresi >3yıl (12 siklus FSH/İUİ’da 1 ekstra

gebelik )

6 çalışma 456 çift Gebelik oranları FSH ile daha yüksek (%95 CI:-1.0, 12.5)

Canlı doğum oranı FSH/İUİ’da daha fazla (OR:2.1; %95 CI 1.2-3.5)

Gn. ile stimülasyonda 12 siklusda ekstra bir gebelik elde edilir.

FSH ekstra fayda sağlamaz ancak çoğul gebelikler anlamlı olarak artar!!! (29-%40)

GnRH Antagonisti

İnfertilite süresi

kısa ise tedavisiz

gebelik oranı

artarken,tedaviy

e bağlı yan

etkiler de

azalmaktadır.

İUİ etkisini artırmak için ovaryan stimülasyon gerekir.

Ancak yüksek çoğul gebelik ve OHSS oranları nedeniyle dikkat edilmelidir.

Daha hafif stimülasyonlar ile yapılan İUİ tedavileri ve tedavilerin sıralamaları ile ilgili daha fazla çalışmalara ihtiyaç var!!!

Stimulasyonsuz İUİ gebelik

oranlarını artırmaz

CC/İUİ 7 siklustan sonra bile %5-

7 gebelik oranı vardır

IVF gebelik olasılığını 7 kat artırırCusters ve ark., Hum Reprod., 2008.

ESHRE Capri Workshop Group. Hum Reprod Update, 2007.

CC +İUİ199 siklus

75Ü FSH +İUİ207 siklus

Canlı doğum /siklus %10 %8.7 NSKümülatif gebelik %38 %34.3 NSCanlı doğum %28.2 %26.9 NSÇoğul gebelik %7.4 %4.3 NS

18-38 Yaş>24ay infertiliteTMS>1milyonSiklus iptali: >3 folikül >14mm

Dankert ve ark., Hum Reprod, 2007.

2010

5 RCT, 231 çift (Meta-analiz)

Gebelik oranı oral ajan kullanımında daha az

( OR 0.40 % 95 CI 0.17-0.80)

Canlı doğum, abortus, ve çoğul gebeliklerde fark yok

Metodolojik eksiklikleri:•Yeterli hasta yok (ineffective power)•CC grubunda hCG yapılmamış

20092009

İnsemine edilen volum

Benzer gebelik oranları (0.5 ml & 3 ml) Do Amaral VF ve ark., J Assist Reprod Genet, 2001.

Kullanılan kateter tipi

Yumuşak kateterler daha az rahatsızlık verirken, standart tekniklerle yapılan İUİ’da gebelik oranları her iki tip kateterde benzerdir. Smith KL ve ark., J Assist Reprod Genet, 2002.

van der Poel N ve ark, Cochrane Database Syst Rev 2010.

İUİ siklus sayısıGebeliklerin %71’i ilk iki siklusta izlenir. Friedman AJ ve ark., J Reprod Med, 1990.

Gebeliklerin %85’i ilk dört siklusta izlenir.

Isaksson R., Titinen A., Acta Obstet Gynecol Scand, 1997.

Dört siklus sonrası İUİ önerilmemektedir. Kirby JD ve ark., Poult Sci, 1991

Kosmas IP ve ark., Fertil Steril, 2007.Kosmas IP ve ark., Fertil Steril, 2007.

Tüm infertilite etyolojileri değerlendirildiğindeTüm infertilite etyolojileri değerlendirildiğindeCC + LH takibi, CC + hCG’den gebelik oranları CC + LH takibi, CC + hCG’den gebelik oranları açısından açısından daha başarılı.daha başarılı.

OR: 0.74(0.59-0.96)

CC + LH takibi, CC + hCG’den gebelik oranları CC + LH takibi, CC + hCG’den gebelik oranları açısından açısından FARK YOK.FARK YOK.hCG; sınırda ovulatuar disfonksiyonu hCG; sınırda ovulatuar disfonksiyonu düzeltir ???düzeltir ???

OR: 0.79(0.38-1.64)

Kosmas IP ve ark., Fertil Steril, 2007.Kosmas IP ve ark., Fertil Steril, 2007.

15.000 siklus içeren retrospektif çalışma sonucuna göre 1-9 siklus sonrası kabul edilebilir gebelik oranları. Kümülatif gebelik oranları

3 siklus sonrası %18 6 siklus sonrası %30 9 siklus sonrası %41

Bu çalışmaya göre 9 siklusa kadar İUİ yapılabilir.

Eski çalışmalarda gebeliklerin çoğu 6 siklusa kadar oluşmakta.

Uzman görüşü 3-5 siklus İUİ sonrasında başka tedavi modalitesine geçilmesi.

Custers IM Custers IM ve ark., ve ark., Hum ReprodHum Reprod,, 20082008..

CC rejimleri ile gebe kalamayan

olgularda Gn tercih edilir.

Güncel sistematik derleme

sonucuna göre Gn + İUİ tek başına

uygulamaya göre daha başarılı.

Verhulst SM ve ark., Cochrane Database Syst Rev, 2006.Verhulst SM ve ark., Cochrane Database Syst Rev, 2006.

Gn kullanımında gebelik oranları daha iyi.

Cochrane Database Syst Rev. 2007.

OR: 1.76(1.16-2.66)

Fark yok

FARK YOKFARK YOK

Cochrane Database Syst Rev. 2007.

OR:1.02(0.59-1.75)

OR: 1.36(0.95-1.94)

r-FSH kullanımında gebelik oranı %25.9 !!!

Berker B ve ark., Arch Gynecol Obstet, 2011.

Her ikisi de tercih edilebilir. Gebelik oranları açısından fark yok.

Cochrane Database Syst Rev. 2007.

Çoğul gebelik riski !%14-39

OHSS riski ! Bazı yazarlar çoğul gebelik riski

nedeni ile her açıklanamayan infertil olguda gonadotropin kullanımını önermez.

Stewart, JA. Hum ReprodStewart, JA. Hum Reprod 2003.2003.

Hunault CC ve ark., Hum Reprod, 2004.

Hunault CC ve ark., Hum Reprod, 2004.

Hunault CC ve ark., Hum Reprod, 2004.

Steures P ve ark., Lancet, 2006.

253 randomize

%23

%27

42 gebe

40 gebe

KOH+İUİ vs Bekleme ? %30-40 gebelik olasılığı olan 253 çift randomize

KOH+İUİ Bekleme

PR: %33 %32

OPR: %23 %27 (RR: 0.85, 95% CI 0.63–

1.1)

İyi prognozlu İyi prognozlu hastalardahastalarda

İUİ için acele İUİ için acele edilmeyebilir, edilmeyebilir, 6 ay beklenebilir6 ay beklenebilir

Steures P ve ark., Lancet, 2006.

Çalışma yok

7 çalışma

4 çalışma

1 çalışma

Çalışma yok

2006

Oİ + TI vs Oİ + İUİ Canlı doğum

Oİ + İUİOİ + TI

Oİ + TI vs Oİ + İUİ

Oİ + İUİOİ + TI

Gebelik oranı

Doğal siklus İUİ vs Oİ + İUİ

Oİ + İUİİUİ

Gebelik oranı

Doğal siklus İUİ vs Oİ + İUİ

İUİ Oİ + İUİ

Canlı doğum

Doğal Siklus + TI vs Oİ+İUİ

Oİ + İUİDoğal siklus + TI

SONUÇ

•KOH+İUİ gebelik oranlarını artırır

•KOH’da İUİ ile gebelik şansı TI’a göre

daha fazladır

•KOH+İUİ bekleme tedavisinden daha

etkilidir

•Çoğul gebelik, OHSS gibi yan etkilerden

korunmak için mild stimulasyon ve

siklus sonlandırma kriterleri akılda

tutulmalıdır

•Düşük doz Gn + İUİ ile sadece İUİ’u

karşılaştıran geniş serili RCTs

yapılmalı

•Termde , canlı, tek doğumu ile çoğul

gebelik, abortus, ektopik gebelik,

OHSS gibi yan etkileri bildiren

çalışmalara ihtiyaç var

SONUÇ

Wordsworth ve ark., Hum Reprod, 2011.

CC’e alternatif olabilir. Açıklanamayan infertilitede COH + İUİ’da

CC’e benzer sonuçlar vermektedir.

Badawy ve ark., Fertil Steril, 2008.

Polyzos NP ve ark. Obstet Gynecol Survey, 2008.

1) Al Fozan H ve ark., Fertil Steril, 2004.

2) Barosso G ve ark., Fertil Steril, 2006.

3) Sipe SC ve ark., Fertil Steril, 2006.

4) Fatemi HM ve ark., RBM, 2003.

5) Wu HH ve ark., Gynecol Endocrinol,

2007.

Multifoliküler gelişim KOH+İUİ’dagebelik oranını artıyor mu?

>14mm Folikül Gebelik(%) Çoğul gebelik (%)

1 7.9 -2 7.5 18.53 10.5 27.5

Gebelik oranları benzer, ancak çoğul gebelikler artıyor

Hum Reprod 2006

Siklus başına tek veya çift İUİ : Tartışmalı.Bazıları idrarda LH surge tesbiti veya hCG

sonrası 36.saatte tek İUİBazı klinisyenler çift İUİ

○ LH surge günü ve bir gün sonrasında olmak üzere 2 kez

○ hCG enjeksiyon sonrasında 12-18. saate ve 36. saatte.

İki meta-analiz sonucuna göre iki kez İUİ gebelik oranlarını düzeltmemektedir.

Cantineau AE ve ark., Cochrane Database Syst Rev, Cantineau AE ve ark., Cochrane Database Syst Rev, 2003.2003.

Osuna C ve ark., Fertil Steril, 2004. Osuna C ve ark., Fertil Steril, 2004.

Tek, çift İUİ; gebelik oranları açısından fark yok.Tek, çift İUİ; gebelik oranları açısından fark yok.

Osuna C ve ark., Fertil Steril, 2004. Osuna C ve ark., Fertil Steril, 2004.

OR: 1.31(0.99-1.73)

İki geniş serili RCT’da Gn + İUİ sikluslarında çift İUİ daha

başarılı. Çift İUİ (hCG sonrası 16, 36. saatte veya 12,

34.saatte)Ovulatuar disfonksiyon (%12.9 vs. %19.5)Erkek faktörü (%7.9 vs. %17.5)Gn içeren stimülasyon protokol

sikluslarında daha başarılı

Ragni G ve ark., Fertil Steril, 1999.Ragni G ve ark., Fertil Steril, 1999.

Randall GW ve ark., J Reprod Med, 2008. Randall GW ve ark., J Reprod Med, 2008.

Polyzos NK ve ark., Fertil Steril, 2010.

Polyzos NK ve ark., Fertil Steril, 2010.

Rahman SM ve ark., Fertil Steril, 2010.

Tonguc E. ve ark., Fertil Steril, 2010.

CC+İUİ

>40 HASTALARDA BU TEDAVİ PLANI TERCİH EDİLMEMELİDİR

RBM Online 2009

HMG±cc+İUİ

Gebelik:%5-10/siklusCanlı doğum:< %5

RBM Online 2009

RBM Online 2009

IVF&ICSI

Gebelik:%11-18/siklusCanlı doğum: %8-10

Canlı doğum başına toplam maliyet 9.846$ daha az

Gebeliğe Ulaşma Süresi

11 ay

8 ay

Hızlandırılmış protokolde gebeliğe ulaşma daha çabuk

Ovulasyon indüksiyonu (Oİ) ile

birlikte intrauterin inseminasyon

(İUİ) tedavide etkilidir. Başarısızlık

olursa İVF önerilir.

RCOG Guidelines : Grade A Recommendation

Hafif ve orta erkek faktöründe, nedeni

açıklanamayan infertilite ve hafif-orta

endometriozis vakalarında, İUİ 6 siklusa

kadar gebelik oranlarını artırdığı için

uygulanmalıdır.

GRADE A

Nedeni açıklanamayan infertilite olgularında

Oİ+İUİ veya yalnız İUİ, tedavi

uygulanmamasına göre daha başarılıdır, fakat

çoğul gebelik risklerinden dolayı İUİ yalnız

yapılmalıdır.

GRADE A

Sadece başarı oranları (gebelik) değilTedavi metodunun elde edilebilirliğiMaliyetiYan etkileriTatminkarlığıMetodun invazivliğiÇiftlerin tedavi metodu ile uyumu

Doğal siklusda İUİ gebelik oranını artırmaz

CC/İUİ: %5-7/siklus gebelik

Oİ/İUİ orta derece gebelik

(OHSS ve çoğul gebelik riski)

Hafif stimülasyon/İUİ: etkinliğini kanıtlayacak

geniş serili çalışmalara ihtiyaç var

Klasik dozlarda KOH+İUİ’da

çoğul gebelik oranları hala

yüksektir (%10-%40)

IVF ile 1 veya 2 embriyo

transferi FSH/İUİ’dan daha

güvenli tedavidir.