1

Inflammatoriska neuropatier

Update om diagnostik och terapi

Rayomand Press Neurologiska Kliniken Karolinska Universitetssjukhuset Stockholm

2

www.snema.se

3

18-24% av all polyneuropati har en inflammatorisk etiologi

sekundära > primära

4

Inflammatoriska demyeliniserande neuropatier

CIDP 2-9 /105 60-69 3:1

PDN (IgM) 1-2 /105 70-79 3.5:1

MMN 0.5-1/105 50-59 4:1

Prevalens Peak Kön incidenssålder M:F

GBS 1-2/105.år Barn/unga vuxna 1.25:1 >55

Incidens Peak Kön incidenssålder M:F

5

POEMS Polyneuropathy Organomegali Endokrin M-komponent Skin changes

CANOMAD Chronic Ataxic Neuropathy, Ophtalmoplegia, IgM paraprotein, Cold Agglutinins Disialosyl antibodies (GD1b, GD3, GT1b och GQ1b)

Vaskulitrelaterad neuropati (sekundär och primär)

Sjögren neuro(no)pati

CISP Chronic Immune Sensory Polyradiculoneuropathy

Sarcoid neuropati

Paraneoplastisk neuropati

MAMA Multifocal Acquired Motor Axonal neuropathy

Inflammatoriska neuropatier- övriga

6

Allmänna diagnostiska principer Diagnostik/differentialdiagnostik av (GBS), CIDP, MMN och PDN Nya diagnostiska metoder

Evidensbaserad immunoterapialternativ….. men vad göra med terapirefraktära fall? Hur unvika under, och överbehandling Skattningsskalor, konceptet om remission Pågående behandlingsstudier- nya läkemedel

Inflammatoriska neuropatier- innehåll

7

Diagnostik:

allmänna principer

8

PDN (IgM) AIDP/CIDP MMN

Motor

Sensorisk

Nedre extremiteter

Övre extremiteter

Man kommer långt med en enkel klinisk fenotypning

Multifokal

Symmetrisk

MADSAM

9

Elektrofysiologisk diagnostik: Leta efter mönster!

Demyelin

Axonal

Ren

Motor

Asymmetri

Symmetri Grovtråds-

påverkan

Fintråds-

påverkan

Ren

Sensor. Paraneoplastisk

Neuropati Anti-Hu

10

Normal SNAP Patol SEP

CISP

Sänkt SNAP Patol QST

Sjögren / paraneopl.

Förlängda F-svar ↓NCV; SM nerver

AIDP/CIDP

Konduktionsblock ↓NCV; M nerver

MMN

Förlängda distala latenser; S>M PDN (DADS)

Neurofysiologi -> Anatomi -> Diagnos

Proximal Distal

Autoantikroppstestning för utredning av inflam. neuropatier

Sjukdom Analys (serumprov) Klinisk användning

AIDP anti-GM1,GD1a, GD1b… Nej

MFS anti-GQ1b Ja (ca 90% är seropos)

CIDP Som AIDP Nej (de flesta är seroneg)

MMN Anti-GM1 IgM Ja (40-80% seropos) Asialo-GM1 (GA1)

MAMA (PSMA-lik) GD1a, GM1 Ja (100% är seropos)

PDN (DADS) Anti-MAG Ja (ca 50% är seropos)

POEMS VEGF Ja

Sensorimotorisk PNP med subakut progress Hu, CRMP5, amphyfisin Ja

Ren sensorisk PNP med subakut progress GD1b, sulfatid, Hu, CRMP5 Ja

Sensorisk neuronopati SSA/B, Hu, CRMP5 Ja MFS = Miller-Fisher Syndrom; MAMA = Multifokal aquired motorisk axonal neuropati; PSMA = Progressiv Spinal Muskelatrofi PDN = Paraproteinemic Demyelinating Neuropathy; DADS = Distal Acquired Demyelinating Symmetic Neuropathy; POEMS = Polyneuropathy Oragnomegalia Endocrinopathy M-komponent Skin changes

12

Diagnostik &

differentialdiagnostik

13

Motorisk

utbredning Sensorisk

utbredning

Kronisk Inflamamtorisk Demyeliniserande

Polyneuropati - CIDP

Kliniska • Motorisk/sensorisk påverkan i samtliga extremiteter • Proximal påverkan • Progressiv fas >8v • Hyporeflexi/areflexi Elektrofysiologiska • Tecken på demyelinisering CSF

Nervbiopsi

Imaging med MRI

Positivt svar på immunterapi

Obligatorisk

Stödjande

CIDP- diagnoskriterier (EFNS)

•Hög morbiditet pga gångrubbning •Ökad fallrisk •Svårigheter att sköta ADL pga hand/arm pares

16

Subakut sensorimotorisk

demyeliniserande neuropati

-CIDP-

CIDP mimics Amyloidos

CMT-1a, 1b, X, 4c Diabetesneuropati

Asymmetri

CIDP: atypiska fall /mimics

Atypisk CIDP (EFNS) •Ren motorisk •Ren sensorisk •Enbart distal •Recidiverande brakialplexusneurit •CNS + PNS

Atypisk CIDP MADSAM

Multifocal Acquired Demyelinating

Sensory And Motor neuropathy

Lewis Sumner Syndrome

Risk för missad CIDP diagnos

Risk för felaktig CIDP diagnos

5 patienter som fick genomgå nervbiopsi pga ”terapiresistent CIDP” och där PAD visade Amyloidos - 3 st val30Met mutation (TTR-FAP) - 2st AL-amyloidos Ålder 69-74åå Två olika fenotyper:

a) Övervägande distal sensorimotoriska symtom b) Prox + distal svaghet samt distal sensorisk nedsättning (”CIDP-lik”)

Smärta: 2 av 5 Autonoma symtom: 3 av 5 Viktminskning: 3 av 5

ENMG: Kraftigt förlängda distala latenser & F-svar, konduktionsblock Långsam NCV + distal denervation LP: Ökad albumin hos 3 av 5

Behandlingssvar på immunterapi: Ingen

CIDP mimic: Amyloidos Mathis et al., Muscle Nerve 2012

Multifokal immunmedierad demyeliniserande motorisk neuropati, oftast med multipla konduktionsblock Debut oftast i ena armen, distalt, asymmetrisk Subjektiva sensoriska symtom ibland Senreflexer (hypo, normo) Muskelatrofi, fascikulationer Kranialnervpåverkan 2% Respiratorisk påverkan 1% CSF ua Lab: Förhöjd anti-GM1 /GA1 antikroppar hos 30-80% ENMG: Demyelinisering i motoriska nerver, ofta även konduktionsblock

Multifokal Motorisk Neuropati (MMN)

Notera

asymmetrin!

Låren brukar

sällan drabbas

MMN

20

Ren motorisk neuropati enl. ENMG

Demyeliniserande MMN

Axonal

•GM1, GD1a antikroppar •NF-L i CSF?

Ja

MAMA Nej

PSMA

Axonal dHMN

SMA

IV Asymmetri

Symmetri

Symmetri

Axonal

MMN differentialdiagnostik

dHMN = Distal hereditär Mortorisk Neuropati; SMA = Hereditär Spinal Muskelatrofi

Motorisk Sensorisk Motorisk Sensorisk

IgG paraprotein

CIDP-lik fenotyp

IgM paraprotein

PDN = Paraproteinemic

Demyelinating Neuropathy

Paraproteinemi-relaterade neuropatier 2 olika fenotyper

Associerad med IgM paraprotein

= Distal Acquired Demyelinating Symmetric Neuropathy (DADS)

- Långsam progressiv övervägande sensorisk och ataktisk distal neuropati

- Vanlig med postural armtremor

ENMG= Demyeliniserande sensorimotorisk neuropati

Kraftigt förlängda distala latenser Lab: Anti-MAG antikroppar i blod hos 50%

CSF: Albumin – normal eller lätt stegrad

Behandling: Immunoterapi i svårare fall

Paraproteinemic Demyelinating Neuropathy

23

Uppkommande diagnostiska redskap

för inflammatoriska

neuropatier

24

The Role of neuromuscular ultrasound in diagnosing inflammatory demyelinating neuropathies Kerasnoudis. US Neurol 2013; Rajabally et al. Acta Neurologica Scandinavica 2012

CIDP

CIDP: ödem i nerven

N. Medianus distalt

N. Medianus i underarmen

MMN: Ökad tvärsnittsarea correlaterar med konduktionsblocken

Användningsområde: Skilja inflam från icke-inflam neuropati?

Staff N P et al. Neurology 2010;75:750 © 2013 American Academy of Neurology

MRI av nervrötter och plexa vid inflam. neuropati

CIDP

Lumbosakrala

nervrötter

MMN

Plexus

brakioradialis

Axial STIR MRI i mellersta lårnivå för

demyelinatiniserande neuropatier

Sinclair C D J et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011;82:1283-1286

27

Sarkoidos

30-årig man som tid beh för Non-Hodgkins lymfom 19 år sedan

Bellspares sin (svarar på Prednisolon) Övergående diplopi (MR hjärna ua)

2 års anamnes på vä-sidig droppfot + smärtor i benet

Thorax CT: enstaka förstorade körtlar ej tillgängliga för biopsi Blodbild/krista/ ACE ua Fascikulär nervbiopsi utfördes

MRI-baserad proximal fascikulär nervbiopsi

28

Immunterapi

29

EFNS Guidelines for CIDP, MMN and PDN

30

IVIg eller PE kan användas som 1:a linjeterapi för AIDP (level A)

IVIg efter PE är inte recommenderad (level B)

Patienter som förbättras och sedan försämras (TRF) bör behandlas med en förnyad kur (good practice point)

Patienter som inte svarar på första IVIg kuren, får behandlas med en ny kur (good practice point)

Oklart om mild GBS (GBS disability score

Adapted from Van Doorn et al., J Clin Immunol, 2010

GBS: vilka ska behandlas, och hur ofta!? TRF = Treatment related fluctuations

1-3 recidiv

32

Press et al.,

Läkartidningen 2012

nr 19; volym 109

www.snema.se

fliken dokument

Algoritm för behandling av CIDP

EFNS 2010

SNEMA konsensus 2014

http://www.snema.se/

Pulsad Steroidbehandling vid CIDP Ökad sannolikhet att uppnå remission?

34

IMC trial

IVMp [Solumedrol] (2g under 4d, var 4:e vecka i 6m) vs. IVIg (2g/kg under 4d, var 4:e vecka i 6m) Responders: IVIg: 88% • IVMp: 62% Remission uppnåd bland responders (6 mån efter avslutad studie): IVIg: 62% • IVMp: 100% Tolerabilitet: IVIg: Hyperglykemi 4%; Hypertoni 8%; viktuppgång 0% • IVMp: Hyperglykemi 8%; Hypertoni 14%; viktuppgång 8%

HSCT av 11 svenska patienter med terapi-refraktär CIDP Behandlingscentra Umeå, Uppsala, Stockholm & Göteborg

Press et al., JNNP 2013

Pre-treatment = 2-6 m prior to HSCT Post-treatm. 1 = 4m (median) after HSCT Post-treatm. 2 = 28m (median) after HSCT

7/11

Off treatm. 8/11

Off treatm.

Pre-treatment = 4.5m prior to HSCT Post-treatment = 4m after HSCT

36

• IVIg är 1:a hands terapialternativ (level A) • Effect av IVIg minskar över tid hos ca 50%, troligtvis pga en pågående axonal degeneration • Delay mellan debut av symtom och start av IVIg behandling korrelerar med en sämre långtids prognos • Högre IVIg doser kan vara förknippade med en bättre långtids klinisk och elektrofysiologisk respons (Vucic S. et al. Neurology 2004)

• Om IVIg är/blir mindre effektiv, får immunosuppressiv beh övervägas (EFNS -good practice point) Alternativ: Cyclophosphamid, rituximab, cyclosporin, azatioprin

Immunterapi för MMN EFNS treatment Guidelines, JPNS 2010; Van den Berg LH. Eur Neurol Rev. 2012;

Evidence för vinst med immunoterapi vid MGUS neuropati saknas, men Good Practice Point vid IgMGUS-neuropati är: - Lätt neuropati: Expektera - Måttlig neuropati: IVIg eller plasmaferes - Uttalad neuropati: Rituximab

Good practice Point vid IgG/IgA MGUS-neuropati är: Om klinisk bild som vid CIDP: - 1:a hand: Steroider eller IVIg eller plasmaferes - 2:a hand: Tillägg med azatioprin el. cyklofosfamid, el cyklosporin

Behandling av paraproteinemi-relaterade neuropatier EFNS konsensus, JPNS 2006

Paraproteinemi relaterad neuropati skall behandlas med immuno- modulerande terapier om fördelar med behandlingen överväger riskerna

Hembehandling med Subkutan Ig - SCIg

SCIg

IVIg

Fördelar med SCIg vid beh av kronisk inflam neuropati En stabilare s-IgG koncentration än IVIg

Mindre hyperviskositetsbiverkningar

Lägre risk för end-of-dose försämring mellan kurer

Ny beredning av SCIg med enzymatisk för-behandling kan ges var 4(6):e vecka

39

Study No Disease Design Dosage

Koeller 2006 3 MMN Case report 0.1g/kg/week = 0.4g/kg/m 40-50ml/w 20ml/h,10-20ml/site

Lee 2008 1 MMN Case report 3.2g/20ml 5 times/week = 16g/w = 100ml/w

Harbo 2009 9 MMN Single-blinded RCT

6g in 40ml divided in 2 injection

sites; 2-4 times/w = 80-155 ml/w

Eftimov 2009 10 MMN Open 3.2g/h; 20ml/h in 1-2 sites, 1-2 x/w

Dacci 2010 1 MMN CR 0.25g/kg subdivided over 4 times/week = 1g/kg/month

Harbo 2010 6 MMN Long-term follow-up

80-320ml per treatment, 2-3

treatments per week = 13-51g/w

Misbah 2011 8 MMN Open 20-40ml/tream;22-35ml/h; =0.4-2g/kg/m

Cocito 2011 5 CIDP Open 3.2g in 20 ml given during 90 min, 3-6 times per week

Markvarsden

2013

14 CIDP Single-blinded RCT

SCIg 2-3x/week was more

effective than placebo, and

equal to IVIg

SCIg non-inferior till IVIg för CIDP / MMN

40

Take-Home messages terapialternativ

1. Upprepning av IVIg eller PE indicerad vid GBS-TRF

2. Pulsad IVMp vid CIDP ökar chanser till medellång remission och tolereras bättre än orala steroider (inga SNEMA rekom. ännu) 3. Vid terapirefraktär CIDP, överväg HSCT eller pulsad cyklofosfamid i ett tidigt skede 4. Vid dosglapp trots höga/täta IVIg doser vid CIDP, MMN överväg byte till SCIg 5. Tidigt insatt IVIg och undvikande av dosglapp vid MMN kan ev minska risk för utveckling av den sekundär progressiva fasen 6. PDN med MAG-antikroppar är svårbehandlad. Rituximab- effekten relativt mild i de flesta fall

41

42

Skattningsskalor för inflammatoriska neuropatier

1. Guillain-Barré syndrome: Range of points

GBS-disability scale [0-6]

2. CIDP -Inflammatory Cause & Treatment scale (INCAT) [0-10]

-Rasch-built overall disability scale for CIDP (CIDP-RODS) [1-24]

-(Hand) dynamometer

3. MMN -Rasch-built overall disability scale for MMN(MMN-RODS) [1-25]

-(Jamar) Hand dynamometer

INCAT: Merkies et al., JNNP 2002;72:596-601. Hughes, et al., J Neurol 2008;255 [Suppl 3]:7–11.

CIDP-RODS: van Nes et al., Neurology 2011

MMN-RODS: www.hopkinsmedicine.org/neurology_neurosurgery/specialty_areas/peripheral_nerve/patient_info/RODS%20for%20MMN.pdf

43

Eculizumab in GBS

C5

Alemtuzumab in CIDP

Fingolimod in CIDP

IVIg

• Dutch second IVIg dose (SID) in AIDP

• SCIg in CIDP, MMN

Pågående behandlingsstudier

3,4 DAP in MMN & CIDP