A 2-es típusú diabetes patofiziológiája , a megelőzés lehetőségei
description
Transcript of A 2-es típusú diabetes patofiziológiája , a megelőzés lehetőségei
A 2-es típusú diabetes patofiziológiája, A 2-es típusú diabetes patofiziológiája, a megelőzés lehetőségeia megelőzés lehetőségei
Amerikai úti Szeretet-kórház, Budapest
egyetemi tanárProf. Dr. Halmos TamásProf. Dr. Halmos Tamás
A 2-es típusú diabétesz patofiziológiája, a megelőzés lehetőségei
Halmos Tamás dr.Halmos Tamás dr.
MAZSIHISZ, Szeretet-kórházMAZSIHISZ, Szeretet-kórház Metabolikus Ambulancia, BudapestMetabolikus Ambulancia, Budapest
Debreceni Nefrológiai NapokDebreceni Nefrológiai Napok2014, május 26-28.2014, május 26-28.
A 2-es típusú diabétesz patofiziológiája, a megelőzés
lehetőségei
Halmos Tamás dr.
MAZSIHISZ Szeretet-kórház, Budapest
Debreceni Nefrológiai Napok
2014. május 26-28.
MI A 2-ES TÍPUSÚ DIABETES?
Cardio-
Obesito-
Lipido-
Diabetológia
Terápia = holisztikus(prevenció?)
CH-anyagcserezavardyslipidaemiahypertoniaobesitas
A 2TDM kialakulása
Sokáig inaktívállapotban
Ártó környezeti tényezők
Kevés mozgás
helytelen táplálkozás
obesitas
aktíváció
Genetikus hajlamDiabetogén gén(ek)
A 2-es típusú diabétesz kialakulásának tényezői:
1, Genetikus okok (brit ikervizsgálatok az 1960-as évekből).
2, Obezitás, elsősorban abdominális elhízás/metabolikus szindróma
3, Inzulinrezisztencia (izomzat, máj, zsírszövet, agy, az agyi
szabályozás zavara, agyi inzulinrezisztencia)
4, béta-sejt pusztulás
5, Circadián ritmus zavara, benne a hypothalamus/hypophysis tengely defektusa
Retinopathia diabetica
A vakság leggyakoribb oka munkaképes felnőttekben1
NephropathNephropathia ia diabeticadiabetica
A végstádiumú veseelégtelenség leggyakoribb oka2
Cardiovascularisbetegség
Stroke
2-4x-es cardiovascularis mortalitás és stroke rizikó3,4
Neuropathia diabetica
A nem traumás AV-i amputáció leggyakoribb oka5
A cukorbetegek 75%-a CV eseményekben hal meg4
A 2-es típusú diabetes NEM egy enyhe betegség
1Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26(Suppl. 1):S99–S102. 2Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26(Suppl.1):S94–S98. 3Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676. 4Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997.
5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26(Suppl. 1):S78–S79.
MS/T2DM patofiziológiai eltérései
Eredetileg: „ triplett”
Ma:”oktett”
β sejtpancreas
máj izom
βsejt máj
zsírszövet
VesékCukor reabsorptio
zavara
Bélhormontermelése
Pancreas
glucagon
Agycentrálisszerepe
izom
R.A. DeFronzo 2009
A cukorbetegség 2-es típusa lassan, hosszú évek alatt alakul ki
Előállapotok: 1. növekedett éhomi vércukorElőállapotok: 1. növekedett éhomi vércukor 6-7 mmol/l közott (IFG)6-7 mmol/l közott (IFG) 2. 75 g cukor elfogyasztása során 2 óra alatt2. 75 g cukor elfogyasztása során 2 óra alatt vett vércukor szintek 7-11 mmol/lvett vércukor szintek 7-11 mmol/l között vannak (IGT)között vannak (IGT)
Az előállapotok még visszafordíthatók Az előállapotok még visszafordíthatók Normális anyagcsere állapotbaNormális anyagcsere állapotba
Mikor kezdődnek a 2-es típusú diabetes szövődményei ??
Halál
IFG
IGT
DM korai késői
‘Klinikai’ Diabetes
Insulin resistencia
Kinetikai defectus
Progresszív insulin secretio csökkenés
Pre- Diabetes
Insulin resistencia
Kinetikai defectus
Magas basalis insulin
Csökkent korai insulin secretio
‘Normális ?’
Insulin resistencia
GLUCOSE TOXICITÁS
LIPOTOXICITÁS
SzületésSzületés
Normális GT
Diabétesz prevenció
Bár számos tanulmány igyekezett bizonyítani a T2DM
megelőzésének útjait, egyenlőre nincs exakt bizonyíték
arra, hogy a diabétesz biztonsággal megelőzhető.
A DPP tanulmány már 2001ben arra mutatott rá, hogy a
legfontosabb a testsúly hatásos csökkentése.
Hammar RF et al: Diab. Care 2006, 29: 2102.2107.
Kahn R, Davidson MB. et al: Diab. Care 2014, 37: 943-949.
A T2DM megelőzése:
Nem gyógyszeres :
• étrend és rendszeres testmozgás-a vázizom szekretomotoros működése, adipomyokinek
• bariatrikus sebészet
Gyógyszeres lehetőségek:
Metformin, glitazonok, orlistat, glucobay, ACE-ARB-gátlók, stb.
A 2-es típusú diabétesz prevenciójának lehetőségei:
1. Genetikus közbeavatkozások (még nem kivihetők).
2. Obezitás visszaszorítása kalória-zsírszegény,cukormentes étrend, rendszeres intenzív testmozgás (finn példa!).
3. Inzulinrezisztencia csökkentése nem gyógyszeres úton, máj, izomzat, zsírszövetben és az agyban.
4. Inzulinrezisztencia csökkentése gyógyszeres úton?
5. Béta-sejt apoptózis gátlása, nesidioblastozis
6. Az agyi szabályozás, a circadián ritmus jobb megértése és preventív jellegű felhasználása
7. A megelőzést a metabolikus szindróma időben történő holisztikus kezelésével kell(ene) megkezdeni.
A diabetes mellitus az egész szervezetet érinti,károsítja
Képes-e a normoglykaemia biztosítása önmagában megelőzni vagy jelentően lassítani az adott szövődmény kialakulását, a már kialakult szövődményeket visszafejleszteni? UKPD tapasztalatai!
Nagy epidemiológiai tanulmányok bizonyították, hogy a normo-glycaemia, együtt a testsúly, vérnyomás, a vérzsírok normalizálásával
feltartóztathatja a szövődmények (és a T2DM!?) kialakulását.
Tuomilehto J: NEJM 2001, 3: 344(18): 1343-1350.
A metabolikus szindóma a 2-es típusú diabétesz „előszobája”
Mi ez?Mi ez?olyan tünetegyüttes,olyan tünetegyüttes,
melynek jellemzőimelynek jellemzői
TúlsúlyTúlsúlyHasi elhízásHasi elhízás
köszvényköszvény
Cukor-Cukor-anyagcsereanyagcserezavarzavar
Magas-Magas-vérnyomásvérnyomás
Zsír-Zsír-anyagcsereanyagcserezavarzavar
Kóros Kóros véralvadásvéralvadás
És még sok egyébÉs még sok egyéb……
A metabolikus szindróma korai felismerése és komplex kezelése team-munka!
orvos
dietetikus
gyógy-tornász
pszicho-logus
egyéni-, csoportos-, családterápia
diabeto-logus szak- ápoló
Fizikai inaktivitás Szisztémás gyulladás(elhízástól függetlenül)
Feltételezik:
viscerális zsírszövetfelszaporodásához vezetaktiv
álja a
gyulla
dásos
folyam
atot
•Inzulin rezisztencia•aterosclerosis•neurodegeneráció•daganat képződés•mentális betegségek
Pedersen BK Nat.Rev.Endocrinol 2012.8.457-65
Yuichiro Y et al Diab.Care 2013.36:1186-1192
„Inaktivitás betegségek” patomechanizmusa
IZOMÖSSZEHÚZÓDÁS
számos peptidet szecernál a keringésbe
Azokat a citokineket és egyéb peptideket, amelyek az izomban az izomkontrakciók hatására expresszálódnak, termelődnek, a keringésbe kerülnek, és autokrin, parakrin, vagy endokrin hatásúak, myokineknek nevezzük. Az izomzat szekréciós terméke sok száz peptidet tartalmaz.
Myokinek
metabolikus változásokat közvetít az izomösszehúzódás
és az általa előidézett humorális változások között
„EXERCISE FACTOR”
zsírszövet
L-sejt
Pedersen BK et al:Not.Rev.Endocrinol.2012.8.(8):457-465
Adipo-myokinek
IL-6 IL-15 irisin BDNF ANGPTL4 – FGF21
myonectin MCP-1
Az izomösszehúzódás által szabályozott myokinek jórészét az adipocytákszecernálják adipo-myokinek
Az adipo-myokinek mennyisége és kinetikája határozza meg,hogy ezek a molekulák kedvező vagy kedvezőtlen hatást gyakorolnaka célsejtekre
Eckardt K. et al: Diabetologia, 2014, 57 (6): 1087-1099.
Raschke S et al Mediation Inflamm 2013/320724 Published online
Stanford KI azt vizsgálta, vajon a BAT-nak (brown adipose tissue) meghatározó szerepe van-e a glukóz homeostasis szabályozásában.
BAT-ot transzplantáltak hím donor egerekből azonos korú, nemü HFD-vel táplált egerek hasüregébe, kontroll csoportokkal összehasonlítva. Az átültetést követő 8-12 hét után, a recipiensek glukóz toleranciája javult, inzulin-érzékenysége megnőtt, testsúlyuk alacsonyabbá vált, zsírtömegük csökkent és az előzetesen magas zsírtartalmú étrend okozta inzulinrezisztencia megszűnt. Ha a BAT mennyiségét növelték, a kedvező anyagcserehatások tovább javultak.
Stanford K. et al. J. Clin. Invest. 2013 Jan 2;123(1):215-23Lidell ME. Et al: J. Intern. Med. 2014, Apr. 10. doi:1111 joim.12255.
Barna zsírszövet átültetésének hatása egérben
A „bézs” zsírszövet
Legújabban egy új adipocyta típust írtak le, amelyik expresszálja a UCP-1-et és metabolizálja azt, sokkal inkább, semmint raktározza a zsírokat. Tekintettel arra, hogy ez a sejt morfológiailag és funkcionálisan is a barna zsírsejthez hasonló, de prekurzora a fehér zsírsejtekével azonos, „brite”nak (brown in white) nevezték. Alternatív néven „bézs”-nek is nevezik. A névnél fontosabb, hogy ez a sejttípus – a barna zsírszövethez hasonlóan - fontos szerepet játszik az energia egyensúlyban, a zsír-és a cukor anyagcserében.
Norheim F. et al: FEBS J. 2014, 281(3): 739-749
az izomzatban összehúzódás által indukálódik és számos kedvező hatása van. Az IRISIN az, emberben és egérben 100%-ig azonos (ősi struktúra!).
A PGC1alpha számos izom-gén termék expresszióját serkenti, beleértve az Fndc5-ét (fibronectin-type III domain-containing protein 5). Az Fndc5 proteolytikusan hasadva egy új hormont az IRISIN-t képezi, és ez szekretálódik a véráramba. amely a fehér zsírszövet barnásításának „motorja
IRISIN
Spiegelman B: Diabetes 2013, 62(6): 1774-82.
Irving BA, et al:Curr. Obes. Rep. 2014, 3:235-241.
Boström P et al Nature 2012 481(7382):463-468.
Myostatin .Szekretált növekedés differenciáló faktor 8 ( GDF-8)
Negatívan szabályozza az izomdifferenciálódást és –növekedést
Az izomsejtekben és zsírszövetben szekretálódik
Myostatin deletio /kiütés/ csökkenti az adipositast és obesitas elleniresistentiát okoz.
Mstn -/- egerekben az izomzat tömege drámaian megnövekszik,a zsírszövet mennyisége csökken.
Mstn -/- egerekben a glukóz-felhasználás és az inzulin érzékenységfokozott volt
Kuhn E et al. Ann.Endocrinol.2012.73Suppl.1 S2-8
A myostatin gátlókkal nyert eredmények biztató terápiás lehetőséget jelenthetnek (Stamulumab=G1 immunoglobulin antitest) a diabétesz és elhízás kezelésében. A myostatin gátlás megnöveli a vázizomzat tömegét és megakadályozza az izom degenerációját.
Myostatin inhibitorok közé tartoznak a myostatin antitestek, a myostatin propeptide, a follistatin és a follistatin-related protein.
A myostatin gátlása
Guo T et al PLoS One. 2009;4(3):e4937
Tsuchida K. Acta Myol. 2008 ;27:14-8.
Yi P. et al: Cell 2013 153(4): 747-758.
Ceramidok A ceramidok szfingozinból és szabad
zsírsavakból állnak.
Lehetséges, hogy a perifériás IR amáj−agy-tengelyen keresztül jutó ceramidhatásának következtében okozagyi inzulinrezisztenciát
A ceramidok obesitást és
inzulinrezisztenciát okoznak
Summers SA: Progress in lipid research 2006, 45(1): 42-72.
Amati F. et al: Diabetes 2011 60 (10): 2588-2597
Usher JR et al: Diabetes 2010, 59(10):2453-2464..
ii
A ceramidok gátlása helyreállítja az inzulinérzékenységet.
myriocin, egy serine palmitoyl transferase-1 (SPT1) inhibitor, a ceramide synthesist gátló enzim.
Melatonin 1.
Melatonin Zucker patkány inguinális fehér zsírszövetét „barnásítja”.
5 hetes patkányoknak orálisan adtak melatonint ivóvízben oldva.
Melatonin növelte a lágyékhajlat hőmérsékletét, a thermogenikus fehérjék, a UCP1 mennyiségét.
Serkentette a PGC1alpha szintjét.
Következtetés: orálisan adott melatonin a fehér zsírszövetet képes „barnásítani”.
A hatás irisintől független voltJimenez-Aranda A. et al: J. Pineal Res. 2013, 55(4): 416-423.
Inzulinszerűen ható fehérjék, IGF-1 és 2 részben helyben (agyban) termelődnek, részben a vér-
agy gáton keresztül a keringés útján kerülnek az agyba.
Az inzulinszerűen ható fehérjék számos biológiai folyamatban játszanak szerepet. Feltételezik,
hogy csökkent termelődésük/működésük szerepet játszhat az AD-kór kialakulásában
Werner H, Leroith D. Eur. Neuropsychopharmacol. 2014 Jan. 31. Epub ahead of print.
Inzulinszerűen ható növekedési faktorok IGF 1-2
FUTUROLÓGIA
Phentermine/Topiramate hatásossága prediabéteszben
79 millió amerikainak van – 20 éves életkor felett –
prediabétesze/MS-ja. Ezek közül 25% megy át T2DM-be.
475 Metabolikus szindróma/prediabéteszes egyént vizsgáltak.
A vizsgálati idő 52-56 héten át tartott.
A két szer (szimpatomimetikum + anticonvulziv) együttes adása hatásososnak és biztonságosnak bizonyult a diabétesz
megelőzésében.
2012-ben az FDA ajánlotta e két szert elhízás kezelésére
(T2DM megelőzésére?)
Garvey WT et al: Diab. Care 2014, 37: 912-921.
Bariatrikus sebészet
1685, 37 és 60 éves kor közötti túlsúlyos svéd egyénen végeztek gyomorszűkítő műtétet. 1771 hasonló korú személy kontrollként
szolgált. 15 éves utánkövetési idő során a vizsgálat végét 34 % érte el.
Ezek között a megelőző manifeszt T2DM „megszűnt”, ezért a bariatrikus sebészet a diabétesz megelőzésének hatásos eszköze
lehet.
Az eljárás széles rétegekben sok szempont miatt, (drága, kevesen vállalják a radikális életforma, étrendi változtatásokat
folyamatosan, felszívódási zavarok, hiányállapotok, stb) aligha keresztülvihető.
Carlsson LMS et al: 2012,367: 695-704.
Molekuláris kapcsolatot fedeztek fel a napi bioritmus - más szóval a biológiai óra - és az anyagcsere
között.
Ez a felfedezés új utakat nyithat a cukorbetegség, az elhízás és
más kapcsolódó betegségek gyógyításában.
Ennek a ritmusnak a felborulása alapvetően befolyásolja az emberi egészséget is, és anyagcserezavarokhoz,
álmatlansághoz, depresszióhoz, szívkoszorúér-megbetegedéshez
és rákhoz vezethet.
„MasterClock”
„Slave CLOCK-ok”
Központi és perifériás „órák”
szervek órái Halmos T, Suba I: O.H. 2012, 153 (35): 1370-1379.
az izomzat secretoros múködése
myokinek
myostatin, - gátlása
follistatin-like-protein
Irisin
IL-6
barna zsírszövet
„bézs” zsírszövet
Clock-rendszermelatonin
Ceramidokszintézisének gátlása
agyi inzulinrezisztencia gátlása
„Fiziológiás” lehetőségek a T2DM megelőzésére
Összefoglalás
Végül is megelőzhető-e a T2DM? (saját tapasztalatok alapján)
1, Nem tudom...
2, A T2DM heterogén kórforma
3, A 10-15 %-ot kitevő normális testsúlyú T2DM betegek feltehetően eltérő alcsoportot alkotnak. Ezek prevenciója életmódi változással aligha, gyógyszeres prevencióval pedig kérdéses, hogy
megelőzhetők-e?
4, Ahol a (még nem ismert) genetikus hajlam a meghatározó, vs. csak késleltethető a T2DM kialakulása
5, Elképzelhető, hogy olyan túlsúlyos cukorbetegek esetében, ahol radikális élemódváltás, (testmozgás, diéta)a testsúly normalizálása
után a diabétesz egyéb kezelés nélkül teljes vagy részleges remisszióba kerül, – egészséges életmód mellett –nem alakul ki a
betegség.