9 данилова
-
Upload
zcorpion -
Category
Health & Medicine
-
view
597 -
download
2
Transcript of 9 данилова
Эндокринные заболевания в деятельности врача общей
практики
Профессор Данилова Л.И.
БелМАПО
Единые руководства ESC/EASD по сахарному диабету, предиабету и кардиоваскулярным заболеваниям
• Критерии нарушений параметров гликемии
• Внедрение в клиническую практику прямых измерений HbAIc
Ведение гипергликемии у госпитализированных пациентов с
некритическими состояниямиЦели: перед едой гликемия менее 7,7 ммоль/л
•Случайные измерения –гликемия менее 10 ммоль/л
•Модификация лечения при гликемии менее 3,9 ммоль/л
•Пересмотр антидиабетической терапии при гликемии менее 5,6 ммоль/л
Профилактика сахарного диабета
2 типа
Diabetes prophylactics
Раннее выделение групп высокого
риска развития сахарного диабета
2 типа
Феномен метаболической памяти
• Metabolic memory (MM) is the phenomenon whereby diabetes complications persist and progress after glycemicrecovery is achieved.
• A.S. Olsen, M.P. Sarras Jr., A.Leontovich, R.V. Intine Heritable Transmission of Diabetic Metabolic Memory in Zebrafish Correlates With DNA Hypomethylation and Aberrant Gene Expression DIABETES, V.61,2012. P. 485-492.
Персонализированная Диабетология
• Персонализированная профилактика
• Персонализированная диагностика
• Персонализированное лечение
• Персонализированный прогноз
Какие липидкорригирующие препараты предпочтительны у пациентов с
предиабетом, сахарным диабетом и гипертриацилглицеролемией?
• Lifestyle and Metformin Treatment Favorably Influence Lipoprotein Subfraction Distribution in the Diabetes Prevention Program
• R. Goldberg, M. Temprosa, J. Otvos, J. Brunzell, S. Marcovina, K. Mather, R. Arakaki, K. Watson, E. Horton, and E. Barrett-Connor
• DOI: http://dx.doi.org/10.1210/jc.2013-1452
• Препараты статинов и риски сахарного диабета
• Качество холестерола липопротеинов высокой плотности
• Фенофибрат в профилактике микроваскулярных осложнений СД
• 1000 мг омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты
Проблемные вопросы верификации метаболического синдрома у детей
• Особенности питания избыток фруктозы
• Недостаток сна
• Недостаток физических упражнений
• Избыток жиров, недостаток клетчатки
• Проблема употребления алкоголя
Физические упражнения модулируют экспрессию генов миокинов и
промотер-метилирование в скелетных мышцах
Роль микрофлоры кишечника в формировании ожирения и кардиоваскулярных рисков
Gut Microbiota, Lipopolysaccharides, and InnateImmunity in the Pathogenesis of Obesity and
Cardiovascular Risk
M.Manco, L.Putignani, G. F. Bottazzo End. Rev.2010, 31(6):817–844.
Грам-отрицательная микрофлора кишечника и формирование
избыточной массы тела/ожирения
Образование в области диабетологии
• До дипломная и последипломная подготовка в области диабетологии всех интернистов
– врачей общей практикикардиологов
–хирургов
–образователей
• Заболевания щитовидной железы в общеклинической практике
Заболевания щитовидной железы и нарушения тироидного статуса
• Знание параметров тироидного статуса для разных возрастных групп
–Дети, молодые взрослые
–Женщины репродуктивного возраста
–Пациенты старших возрастных групп без тяжелой соматической патологии
–Пациенты старших возрастных групп с тяжелой соматической патологией
Тиротоксикоз и сердце
• Тахикардия в покое ↑
• Амплитуда пульса ↑
• Систолический шум ↑
• Пролапс митрального клапана ↑
• Сердечный выброс ↑
– QT интервал
• Сократимость миокарда
– PR интервал
• Syst./diastolic функция ↑
• ST segment подъем ↑
• Систолическое АД ↑
• Фибрилляция предсердий ↑•
Тиротоксикоз и кардиоваскулярная гемодинамика
Т3Прямое вазодилятирующее действие на
гладкомышечные волокна сосудов
Прямое действие на эндотелий
сосудов возможна модуляция экспрессии
вазоактивных субстанций – NO и др.
Непрямое – через адренергические рецепторы (сенситизация, аффинность, плотность)
Острое и хроническое вазодилятирующее действие
тироидных гормонов
Тиротоксикоз в клинической практике
Целесообразность исключения
тиротоксикоза как неиммунного, так и
иммунного происхождения при
нарушениях сердечного ритма,
наличии быстро развившейся
сердечной недостаточности на фоне
фибрилляции предсердий,
потере веса у пожилого больного
Диагноз тиротоксикоза подозрителен:
при наличии
–низких величин холестеролемии
– гиперкальциемии у обследуемого
пожилого больного,
–фибрилляции предсердий / ЭКГ
Неиммунный тиротоксикоз
Вероятность неиммунного
генеза тиротоксикоза
выше у
пожилой пациентки с
многоузловым зобом,
проходившей
исследование с
применением
рентгеноконтрастных
средств в течение
ближайшего периода
времени
Тиротоксикоз: фибрилляция и трепетание предсердий: нужны ли
антикоагулянты?
• В мировой литературе отсутствуют публикации по анализу преимуществ, рисков применения антикоагулянтов при AF в случае тиротоксикоза – Osman e.a. 2002
• Решение принимается с учетом индивидуальной клинической картины в каждом конкретном случае (возраст, ассоциированная патология и т.д.)
• Кардиоверсия – при отсутствии спонтанного восстановления синусового ритма в течение 3х месяцев достигнутого эутироидного состояния на фоне приема тиростатической терапии (дополнительным моментом в пользу положительного решения наличие сопутствующей кардиальной патологии)
Тироидные гормоны и миокард
• Гормоны ЩЖ путем регуляции экспрессии ряда ионных транспортеров плазматической мембраны на транскрипционном и посттранскрипционном уровне, координируют электрохимические и механические ответы миокарда
• ТГ , изменяя характеристики различных натриевых, калиевых и кальциевых каналов в сердце и изменяя внутриклеточные уровни Са и К могут увеличивать инотропию и хронотропию Everts ME, et al, 1996 Uptake of thyroid hormones in neonatal rat cardiac myocytes. Endocrinology 137:4235–4242.
Гормоны щитовидной железы и сердце
• Изменения тироидного статуса влияют на функцию сердца путем:– Прямого эффекта T3 на кардиальные
миоциты - связывание с нуклеарными T3 рецепторами – изменение экспрессии кардиальных генов
– изменение чувствительности симпатической нервной системы (Т3)
– влияние на периферическую гемодинамику, что приводит к увеличению кардиального наполнения и модификации сократимости
• В отличии от человека - у грызунов отсутствует экспрессия йодтирониновой дейодиназы и не происходит конверсии T4 в T3 в кардиомиоцитах
Тиротоксикоз: фибрилляция и трепетание предсердий
• Частота тромбоэмболий при AF у б-х тиротоксикозом выше, чем без тиротоксикоза и не ассоциирована с ревматическими заболеваниями
• Тромбоэмболии при AF у б-х тиротоксикозом –преимущественно - церебральной локализации(Fath-Ordenbadi F., Beatt K.J.,1997)
• Наиболее высокий уровень смертности от цереброваскулярных причин в течение 1-го года лечения тиротоксикоза (Franklyn J. et al, 1998)
• Vanderpump M. et al, 1996:
Рекомендации по применению антикоагулянтов при AF у б-х тиротоксикозом
Амиодарон-индуцированный тиротоксикоз тип 2
• Амиодарон-индуцированный тиротоксикоз (AIT ) тип 2 (Amiodarone-induced thyrotoxicosis type 2) обусловлен деструктивным тироидитом как результатом прямого цитотоксического эффекта препарата на тироциты (Brennan
M.D. et al, 1995 Nongoitrous (type II) amiodarone-associated thyrotoxicosis:
evidence of follicular disruption in vitro and in vivo. Thyroid 5:177–1831).
• Транзиторный характер тиротоксикоза тип 2
• Спонтанное выздоровление возможно – может занять несколько месяцев
• Большинство клиницистов предпочитают прекратить прием препарата при AIT 2
66% в Северной Америке
80% в Европе
94% в Латинской Америке
Рекомендуемый минимальный объем обследования
• 1-й этап: определение ТТГ в сыворотке крови наборами 2-3-его поколения, общий анализ крови.
• 2-й этап: при наличии клинических данных за иммунный характер тиротоксикоза - определение TBI или других антител к ТТГ-Р (TSAb), сонография ЩЖ.
Примечание: при отсутствии наборов для определения аутоантител к рецептору ТТГ типа TBI или TSAb –
определение ТПО-АТ/TPOAb).
• 3-й этап: в целях дифференциальной диагностики, исключения сочетания иммунного и неиммунного тиротоксикоза - определяют сТ4, сT3 (Т3 тиротоксикоз), выполняют сцинтиграфию ЩЖ с J131до пробы с левотироксином и после приема левотироксина
Аутоиммунные заболевания ЩЖ и сердце
• Избыточное накопление гликозамингликанов в клапанах сердца
• утолщение, миксоматозные изменения
• Частота миксоматозно измененных клапанов:
–Graves’ disease - 36%,
–Hashimoto’s thyroiditis 33%
–и ни у одного пациента с токсическим узловым зобом
Амиодарон и сердце
• Клинические аспекты: локальный гипотироз
• ЧСС
• миокардиальные потребности в О2
• сократимость миокарда
• ↑ кардиальный потенциал действия
• Молекулярные эффекты
• нуклеарный T3 R связывание
• Ингибирование T3-индуцированного увеличения
плотности кардиальных адренорецепторов
• Изменения генной экспрессии and β-MHC (↑) → myosin isoenzyme shift V1 → V3
• ↑ Calcium ATPase активность миозина
Амиодарон (Amiodarone/AMIO)
• 30% препарата – йод
– → 200 mg AM = ~ 65 мг йода доступно
• → абсорбируется ~ 50% → 32.5 мг доставляется в системный кровоток
Рекомендуемые дозы потребления йода0.15 –0.3 мкг/день
• постепенное дейодирование
• липофильный препарат
• полупериод элиминации ~ 40-100 дней
Амиодарон-индуцированный тиротоксикоз 2 типа
• 12% пациентов –тироидная дисфункция
• 2% - тиротоксикоз/ hyperthyroidism
• 10% - гипотироз
Амиодарон-индуцированный тиротоксикоз тип I
• Захват радиофармпрепарата - снижен, реже –нормальный или повышен.
• Уровень IL-6 – незначительно повышен.
• При цветной допплер-сонографии - кровоток в ЩЖ повышенили нормальный.
• При назначении тионамидов – эффект незначительный, а
в случае приема перхлората калия – эффект присутствуетс минимизацией/исчезновением клинико-лабораторных проявлений тиротоксикоза.
• При назначении после ликвидации тиротоксикоза избытка
йода – вновь развивается тиротоксикоз.
• Эффект от приема глюкокортикоидов сомнительный
Амиодарониндуцированный тиротоксикоздиагностика
• Оценка функции ЩЖ при тиротоксикозе на фоне приемаамиодарона - затруднительна.
– Уровень ТТГ может быть ниже порогачувствительности лабораторного набора,несмотря на эутироидное состояние больного,получающего амиодарон
• Не показательны результаты определения общихфракций Т4 и Т3.
– Оптимально определение сТ3 и сТ4 (повышены при обоих типах тиротоксикоза)
– Желательно – определение сексгормонсвязывающего глобулина (SHBG) –повышен, а также – IL-6 (многократно повышен при тиротоксикозе типа II, слегка – при типе I)
Амиодарон-индуцированный тиротоксикозтип II
• Захват радиофармпрепарата - снижен или отсутствует («молчащая» ЩЖ).
• Уровень IL-6 – многократно повышен.
• При выполнении ТАБ и цитологического исследования -признаки деструкции ткани ЩЖ – свободный коллоид.
• При цветной доплерсонографии - кровоток в ЩЖ снижен;
• В случае назначения тионамидов или перхлората калия –эффект отсутствует
• Тироидстимулирующие аутоантитела типа TSAb, аутоантитела к рецептору ТТГ типа TBI повышены (у некоторых больных соответствуют таковым при БГБ)
Дифференциальную диагностику амиодарониндуцированного тиротоксикоза типа I и
типа IIосуществляют на основании:
анамнестических данных,
наличия или отсутствия исходного заболевания ЩЖ,
тироидного аутоиммунитета (повышенные концентрации ТПО-АТ);
результатов цитологии образцов ТАБ (деструктивный процесс при типе II),
величины повышения IL-6 (многократно повышен при типе II),
реже – исходя из эффективности теста с калия перхлоратом (250 мг три раза в день – 3 дня – эффективен при типе I)или медролом (96 мг одномоментно 1 раз в сутки в течение 3-х дней - эффективен при типе II)
Дифференциальный диагноз Амиодарониндуцированный
тиротоксикоз• Оценка захвата I131 не позволяет четко
отдифференцировать два варианта амиодарон-индуцированного тиротоксикоза,
– снижение наблюдается при обоих, но при типе I иногда возможно повышение
захвата, и у этих больных может быть эффективна радиойодтерапия для
коррекции тиротоксикоза
Персонифицированная тироидология
• Активность дейодиназ – тканеспецифична, что отражается на периферических эффектах ТГ и на регуляции обратной связи гипоталамо-гипофизарно-тироидной оси– Christoffolete M. et al, 2006 Atypical expression of type 2 iodothyronine
deiodinase in thyrotrophs explains the thyroxine-mediated pituitary TSH feedback mechanism.// Endocrinology147:1735–1743.
• Межиндивидуальные различия в функционировании гипоталамо-гипофизарно-тироидной оси генетически детерминированы– Meikle A. et al, 1988 Hereditary and environmental influences on the variation of
thyroid hormones in normal male twins. //J Clin Endocrinol Metab 66:588–592.
– Hansen P. Et al, 2004 Major genetic influence on the regulation of the pituitary-thyroid axis: a study of healthy Danish twins.// J Clin Endocrinol Metab 89:1181–1187
ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ: ЧЕМ ЛЕЧИТЬ И КОГДА?
Гипотироз и кардиоваскулярные нарушения
Предлагаемые ТТГ/TSH интервалы и клинические корреляции (C.A. Spencer, 2005)
0,42,5
Принятый
лабораторный
референтный
интервал TSH
4,0
Клинический
тиротоксикоз
Клинический
гипотироз
0,5 2,0
0,01 0,1 1,0 10 100TSH
мМЕ/л
повышен
FT4 и/или FT3
+
низкий TSH
низкий FT4
+
повышенный TSH
Новый
TSH
интервал
L-T4 Rx.
Tтерапевти
ческие
целиFT4 и FT3
Внутри
референтных
значений
+ TPOAb
FT4 и FT3
Внутри
референтных
значений
легкий?
(субклинический
тиротоксикоз
легкий?
(субклинический
гипотироз
ВОЗРАСТАЮТ ЛИ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЕ И ИНЫЕ РИСКИ ?
Субклинический тиротоксикоз:
АССОЦИИРОВАН ЛИ С КАРДИОВАСКУЛЯРНЫМИ РИСКАМИ/ НАРУШЕНИЯМИ ?
Субклинический гипотироз:
Субклинический гипотироз:определение и этиология
• Субклинический гипотироз - незначительное снижение тироидной функции, проявляющееся слегка повышенными величинами ТТГ/ TSH при нормальных значениях Т3 и Т4;
• Панель экспертов разделяет субклинический гипотироз (Shypo) на две категории:
ТТГ/TSH 4.5–10 мМЕ/л
– ТТГ/TSH более 10 мМЕ/л• Surks M. et al, 2004 Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines
for diagnosis and management. JAMA 291:228–238
Причины субклинического гипотироза• Хронический аутоиммунный тироидит
• Подострый тироидит/ subacute thyroiditis, послеродовой / postpartum тироидит, безболевой/painless тироидит
• Тироидная хирургия/Частичная тироидэктомия
• Лечение радиоактивным йодом, наружное облучение головы и шеи
• Неадекватная заместительная терапия по поводу гипотироза (неадекватные дозы, взаимодействие препаратов - железо, карбонат кальция, холестирамин, соя в продуктах, волокна и пр.;увеличенный T4 клиренс (phenytoin, carbamazepine,phenobarbital, etc.), мальабсорбция;
Субклинический тиротоксикоз: определение
• Сывороточные концентрации ниже референсного интервала / reference range при нормальных величинах FT4и FT3
• До 2% населения старше 65 лет имеют «необъяснимо» низкие величины TSH/ТТГ при отсутствии клиники тиротоксикоза
• .
Субклинический гипотироз –независимый фактор риска
атеросклероза и инфаркта миокарда у пожилых женщин
Hak A. et al, 2000 Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women:
the Rotterdam Study.// Ann Intern Med 132:270–278• 2308 пациентов : 1874 женщин, 434 мужчин, средний
возраст 47.5 – 14.1 и 46.9 – 14.0 лет, ТТГ< 10мМЕ/л• Tognini S. et al, 2012: Age and Gender Substantially Influence the
Relationship Between Thyroid Status and the Lipoprotein Profile: Results from a Large Cross-Sectional Study// Thyroid V. 22, N.11, 1096;
Imaizumi M. et al, 2004: Risk for ischemic heart disease and all-cause mortality in subclinical hypothyroidism.// J Clin Endocrinol Metab 89:3365–3370
Walsh J.P., et al, 2005: Thyroid dysfunction and serum lipids: a community-based study.// Clin Endocrinol (Oxf) 63:670–675
Субклинический гипотироз ассоциирован с хроническим воспалением,
гипертриацилглицеролемией и риском кардиоваскулярных болезней у мужчин моложе
50 летKvetny J. et al, 2004: Subclinical hypothyroidism is associated with a low-grade
inflammation, increased triglyceride levels and predicts cardiovascular disease in males below 50 years.// Clin Endocrinol (Oxf) 61:232–238.
• Гемостазиологический профиль при гипотирозе как потенциальный фактор риска сосудистых и тромботических болезнейMuller B et al, 2001: Haemostatic profile in hypothyroidism as potential risk factor for vascular or thrombotic disease. //Eur J Clin Invest 31:131–137
Возрастзависимая ассоциация липидных показателей в зависимости
от уровня ТТГ/TSH• Незначительное повышение TSH (3.6–10 mIU/L, 3
группа) было ассоциировано с выраженной гиперхолестеролемией только в группе женщин > 50лет
– включая повышение ТГл у пациенток >65 лет
• Среди мужчин 3-й ТТГ/TSH группы нарушения липидных параметров имели место в возрастной группе >65 лет
– повышение ТГл и гиперхолестеролемия Tognini S. et al, 2012: Age and Gender Substantially Influence the Relationship Between
Thyroid Status and the Lipoprotein Profile: Results from a Large Cross-Sectional Study// Thyroid V. 22, N.11, 1096;
«Тироидные заболевания ассоциированы с повышенным риском когнитивных нарушений и болезнью
Альцгеймера»
• Рецептор тироидных гормонов alpha (TRa) –основной рецептор в тканях мозга
• Имеет место взаимодействии гена «циркадных часов»/circadian clock / REV-ERBa с геном TRa, что регулирует экспрессию тироидных рецепторов альфа
Frisoni G. et al, 2007 The effect of white matter lesions on cognition in the elderly—small but detectable. //Nat Clin Pract Neurol 3:620–627.
Нетироидные заболевания и изменения тироидного статуса
• ТТГ/TSH
• Норма или
• Тироксин/T4
• Норма или
•
Трийодтиронин/Т3
• ↑Реверсивный Т3
Коррекция гипотироза: что лучше? – Т4 или Т3 или Т4+Т3
• Цели заместительной терапии:
• До 7 мМЕ/л
• До 10 мМЕ/л
• До 15 мМЕ/л
• До 2,5 мМЕ/л
• У какого пациента?
• Что должен учитывать врач общей практики?
Тироидный статус и когнитивные нарушения
• Биологическое действие T3 (3,5,3’-triiodo-L-thyronine) реализуется в результате связывания с нуклеарными рецепторами ТГ, регулируя экспрессию генов
• TRa - основные тироидные рецепторы в мозге
Различия в региональной
церебральной активности в группе
здоровых и больных гипотирозом до
лечения левотироксином
M. Bauer et al, 2009 Brain Glucose Metabolism in Hypothyroidism: APositron Emission Tomography Study before and after Thyroid Hormone
Replacement Therapy //J Clin Endocrinol Metab 94: 2922–2929.
• Снижение поведенческих нарушений и жалоб на фоне заместительной терапии препаратами тироидных гормонов ассоциировано с восстановлением метаболической активности в структурах мозга –интегральных для регуляции аффективных и когнитивных процессов
• Гормоны ЩЖ модулируют региональный метаболизм глюкозы в головном мозгу и психиатрическую симптоматику зрелого мозга
Эффекты заместительной терапии
препаратами левотироксина
Francesco S. Celi 2013 Metabolic Effects of Liothyronine Therapy in Hypothyroidism
Благодарю за внимание!