Disolusi Sediaan Padat

Bernard S. Proctor (sejak 100 th lalu) : untuk terjadinya proses

absorpsi obat dr bentuk sediaan, mk bahan obat tersebut harus terdisolusi terlebih dahulu.

Tahun 1950 (USP XIV) : bentuk sediaan farmasi oral (pil atau tablet) harus terdisintegrasi menjadi agregat kecil, setelah itu baru mengalami proses absorpsi. Maka untuk mencegah variasi kualitas tablet di industri, USP menetapkan persyaratan waktu hancur dan kriteria peralatan pengujian.

Pada tahun 1980-

an : berkembang kecendrungan untuk mengganti uji disintegrasi dengan uji disolusi. Parrot et al., menyatakan bahwa pelepasan obat dari partikel primer dan selanjutnya ketersediaan hayati dlm tubuh, diatur oleh disolusi partikel obat.

Formulasi % terdisolusi

dlm

15 menit

Waktu

disintegrasi

III

97 %54 %

5 menit9 menit

Tabel Data disintegrasi dan disolusi Tablet Lanoxin

Manninen

V. et al, The Lancet, October 28, 1972, P. 922

Perbedaan

mutu

sediaan

lebih

nyata

terlihat

dengan

menggunakan

uji

disolusi

jika

dibandingkan

dengan

uji

disintegrasi. Perubahan

waktu

disintegrasi

hampir

2 kali lipat, menurunkan

jumlah

digoxin

dalam

larutan

lebih

kurang

50 %.

Merek

dagang Nilai

T 60% (menit) Rentang

**A (lot 1)A (lot 2)B (lot 1)B (lot 2)C (lot 1)C (lot 2)

44126311360

18 –

27100-15020-38--------

2-423-97

Tabel

T 60% untuk

3 jenis

tablet prednisolon

dari

perdagangan

*

* Data dari

FDA

** metode

USP : rata-rata untuk

6 tablet

Perbedaan

inter dan

intra lot dapat

sangat

bermakna

dan

mudah

dideteksi

dengan

menentukan

waktu

terdisolusi

Prosedur

resmi

uji

disolusi

pertama

kali dicantumkan

dalam

NF XIII th 1970, memuat

spesifikasi

persyaratan

uji

disolusi

untuk

5 sediaan

obat

: kapsul

indometasin, tablet asetoheksamid, metandrostenalon, metilprednisolon

dan

sulfametoksazol.

USP XVIII : 6 sediaan

USP XXII : 481 sediaan

(termasuk

23 sediaan

pelepasan

dimodifikasi

dan

transdermal).

USP XXIII : 532 sediaan

USP XXIV : 592 sediaan

Pernyataan

dlm

kata

pendahuluan

USP XXII tentang uji disolusi : “pengalaman

menunjukkan

apabila

suatu

obat

menunjukkan

perbedaan

ketersediaan

hayati

secara

bermakna

dari

sediaan

yang identik; uji

disolusi

merupakan

cara

yang sangat

bermanfaat

untuk

membedakan

artikel-artikel

ini”

Uji

disolusi

menjadi

sangat

penting, jika

tahap

disolusi

adalah

pembatas

kecepatan

(rate limiting step) dlm

proses

absorpsi

obat.

Pernyataan

dlm

USP XXIV tentang

Bioinekivalensi : empat

penyebab

utama

bioinekivalensi

adalah

:

Ukuran partikel bahan aktif padat yang tidak sesuai

Kelebihan penggunaan pelincir-glidants spt Mg stearat

Penyalutan terutama bila menggunakan shellac

Ketidakcukupan bahan penghancur

Secara

medik

tidak

ditemukan

masalah bioinekivalensi apabila

75 % obat

larut

dalam

air atau

asam

pada

suhu

37 0 C selama

45 menit

jika

menggunakan

alat

keranjang

atau

dayung

dengan

kecepatan

biasa

sesuai

dengan

ketentuan

USP, yaitu

kasus

pertama

USP (USP first case)

Definisi disolusi : proses

suatu

zat

padat

memasuki

pelarut

untuk

menghasilkan

suatu

larutan. Secara

sederhana

disolusi

adalah

proses

zat

padat

melarut.

Tablet/kapsul

Granul/aggregat

Partikel Halus

Zat aktif terlarut

Zat aktif dlm sirkulasi sistemik

Distribusi, metabolisme dan eksresi

Efek Farmakologis dan respom klinis

Disintegrasi

Deaggregasi

Disolusi

Disolusi

Fasa

Farmasetik Fasa

FarmakodinamikaFasa

Farmakiokinetika

Skema

proses

disolusi

hingga

respons

klinis

zat

aktif

dr

sediaan

tablet/kapsul

Tahapan yang dilalui oleh sediaan padat dalam tubuh :

1.

Tahap

awal, adanya

kelambatan

reaksi

awal

2.

Pembasahan

sediaan

tablet/kapsul

3.

Penetrasi

cairan

kedalam

sediaan

tablet/kapsul

4.

Tablet/kapsul

terdisintegrasi

menjadi

granul-granul

5.

Deaggregasi

granul

menjadi

partikel-partikel

halus

(fine)

6.

Disolusi

zat

aktif

sediaan

tablet/kapsul

dalam

cairan

saluran

cerna

7.

Absorpsi

molekul

zat

aktif

melalui

dinding

saluran

cerna

8.

Zat

aktif

berada

dalam

sirkulasi

sistemik

9.

Zat

aktif

bekerja

dan

memberikan

efek

farmakologis

10.Efek

farmakologis

menyebabkan

respons

klinis

Biopharmaceutics

Classsfication

System

Class Solubility Permeability

IIIIIIIV

HighLowHighLow

HighHighLowLow

BCS II dan

IV adalah

obat-obat

dissolution rate limited step

Pada

proses

absorpsi

obat

dari

sediaan

padat

ada

2 Tahap

pembatas

kecepatan

:

1.Proses

pelarutan

senyawa

padat

obat

dlm

cairan

GIT

2.Proses

penetrasi

molekul

–

molekul

obat

melalui

membran

GIT

Obat

–obat

yang memiliki

kelarutan

rendah

: yang menjadi

tahap

pembatas

kecepatan

adalah

proses

pelarutan

(disolusi)

Obat

yang mudah

larut

dlm

air : yang menjadi

tahap

pembatas

kecepatan

adalah

proses

penetrasi

melintasi

membran

saluran

GIT.

Larutan

Suspensi

Kapsul

Tablet

Tablet salut

Tercepat

Absorpsi

Paling lambat

Urutan laju disolusi dan kecepatan absorpsi berbagai bentuk sediaan

solid

Stagnant layer

Larutan

ruah

Konsentrasi Matriks

solid

Bentuk

sediaan

C sat Fase

ruah

atau

larutan

ruah

C sol C sol

Film lapisan

tak

bergerakh

Model teori lapisan difusi yang menggambarkan proses disolusi

Teori Film (teori model lapisan disfusi )

Jika

suatu

partikel

dicelupkan

kedalam

cairan

(media), partikel

akan

mulai

melarut

dan

dikelilingi

oleh

lapisan

film pelarut

(tak

bergerak), dengan

ketebalan

(h) yang akan

tergantung

pd kondisi

pengadukan.

Gradien

konsentrasi

akan

terjadi

di

sepanjang

lapisan

(film) yang setara

dengan

( C sat –

C sol). C sat adalah

konsentrasi

jenuh

zat

aktif

dan

C sol adalah

konsentrasi

zat

aktif

dlm

larutan

ruah.

Jika

keadaan

tunak

telah

tercapai

mk

Hukum difusi I Fick dpt

digunakan

untuk

menjelaskan

proses

transport :

J = -

D dc/dx

J = arus

difusi

(jumlah

substan

per unit waktu

yang melewati

suatu

luas

permukaan

tertentu)

D = koefisien

difusi

Dc/dx

= gradient konsentrasi

Gradien

konsentrasi

diasumsikan

konstan

selama

proses

transport, dan

Dc/dx

setara

dengan

kemiringan

garis

(C sol -

Csat)/ h.

Jika

massa

yang terlarut

(m), volume media disolusi

(V) dan

luas

permukaan

partikel

(S). Persamaan

dpt

diatur

kembali

:

V/S. dc/dc = -

D (C sol –

Csat) / h

V. dc/dt

= dm/dt

= D.S (C sat –

C sol)/h = k. S ( C sat –

Csol)

K = konstanta

laju

disolusi

Disolusi Intrinsik

Penentuan

laju

disolusi

intrinsik

diperlukan

dalam

pengembangan

senyawa

obat

baru

dan

memilih

bentuk

molekul

yang tepat

pada

tahap

studi

preformulasi

Definisi

: massa

yang terlarut

dalam

satuan

waktu

dengan

luas

permukaan

konstan, yang dinyatakan

dalam

satuan

mg/waktu/cm2

Untuk

mempertahankan

LP yg

konstan, zat

aktif

dikempa

dengan

tekanan

hidraulik

menjadi

pelet

yang ukurannya

cukup

untuk

dimasukkan

ke

dalam

ruang

alat

pengaduk.

Prinsip penentuan disolusi intrinsik senyawa obat

Suhu

: 37 °C

Kec. Putaran

: 100 rpm

dc/ dt

= D.S (C sat

– C sol

)

h. v

dc/dt

= laju

disolusiS

= luas

permukaanD = koefisien

difusiC sat = konsentrasi

zat

terlarut

pada

lapisan

difusiC sol = konsentrasi

zat

terlarut

pada

media ruahh

= tebal

lapisan

difusiv

= volume media disolusi

Selama

fase

awal

disolusi

, C sat >>>> C sol, LP dan

volume media dibuat

konstan

, sehingga

pada

kondisi

suhu

dan

pengadukan

konstan, persamaan

menjadi

:

dc/dt

= k. C sat

Laju

disolusi

pd equasi

diatas

disebut

sebagai

laju

disolusi

intrinsik

dan

khas

untuk

tiap

senyawa

padat

dlm

pelarut

tertentu

dan

kondisi

hidrodinamik

yang tetap.

Dengan

mengetahui

nilai

laju

disolusi

intrinsik

akan

membantu

ahli

praformulasi

dlm

memprediksi

suatu

senyawa

zat

aktif

padat, apakah

proses

absorpsi

dibatasi

oleh

laju

disolusi

atau

tidak

.

Kaplan et al., meneliti

disolusi

sejumlah

senyawa

dlm

500 mL

media disolusi

dengan

pH dari

1 –

8 pada

37 °C dengan

kecepatan

pengadukan

50 rpm. Hasil

penelitiannya

menyimpulkan

:

1.

Laju

disolusi

intrinsik

: > 1 mg/ menit. Cm2 tidak

menimbulkan

masalah

dlm

proses

absorpsi

yg

dibatasi

oleh

laju

disolusi.

2.

Laju

disolusi

intrinsik

< 0,1 mg/menit. Cm2 proses

absorpsi

akan

dibatasi

oleh

laju

disolusi.

3.

Laju

disolusi

antara

0,1 –

1, diperlukan

informasi

yang lebih

banyak

untuk

memprediksi

proses

dan

laju

absorpsi.

Sink Condition (kondisi

hilang)

Dari persamaan

:

dw/dt

= D.S/ h ( C sat –

C sol )

C sat -

C sol = gadient

konsentrasi

antara

konsentrasi

solut

pada

lapisan

difusi

setebal

(h) yang mengelilingi

partikel

terlarut

dengan

konsentrasi

solut

dlm

larutan

ruah

D = fungsi

koefisien

difusi

molekul

solut

Kecepatan

disolusi

maksimal

( dw/dt) jika

C sol kecil

<<<<

Jika

C sol meningkat

maka

kecepatan

disolusi

akan

menurun

krn

parameter D (koefisien

difusi) tergantung

pada

gradient konsentrasi

(C sat –

C sol).

Pada

kondisi

in vivo : setelah

pemberian

sediaan, zat

aktif

akan

mengalami

absorpsi

melalui

difusi

pasif

ke

dlm

sirkulasi

sistemik, shg

(C sol) rendah

dan

proses

absorpsi

berlangsung

kontinyu.

Kondisi

in vitro : dimanipulasi

sedemikian

rupa

(kondisi

sink)

1. dibuat

volume media disolusi

yang besar

2. penambahan

surfaktan

atau

pelarut

campur

dlm

media disolusi

3. modifikasi

alat

uji

disolusi

Dalam

uji

disolusi

: C sol < 15 % x C sat, maka

C sol tidak

mempengaruhi

kecepatan

disolusi

zat

aktif. Maka

pada

situasi

ini

disolusi

zat

padat

terjadi

pada

kondisi Sink.

dw/dt

= D/h . S. C sat

Dw/dt

= k.S. C sat

Contoh soal

Suatu

zat

aktif

bobot

2,5 gram dan

luas

permukaan

partikel

0,5 m2/g, jika

zat

aktif

ditambahkan

dlm

2000 ml air, 600 mg zat

aktif

terlarut

setelah

waktu

1 menit, jika

nilai

k (konstanta

kecepatan

disolusi) 7,5 . 10-5

cm/dt. Hitung

nilai

C sat, dw/dt

pd t = 1 dan

apakah

percobaan

terjadi

pd kondisi

sink ?

Parameter D ( koefisien

difusi) tergantung

pada

suhu

oleh

karena

itu

suhu

media disolusi

dan

viskositas

harus

dikendalikan

dengan

hati-hati. Persamaan

yang menjelaskan

hubungan

D, suhu

dan

viskositas

, persamaan

Stokes-

Einstein :

D = R.T/ 6 π. R. η

N

D = koefisien

difusi

R = konstanta

gas

T = suhu

absolut

N = bilangan

Avogadro

η

= viskositas

Adanya

elektrolit

dan

perubahan

pH dapat

mempengaruhi

proses

difusi

yaitu

dengan

mengubah

ionisasi

zat

aktif

(yang bersifat

asam

dan

basa

lemah). Oleh

karena

diharapkan

media disolusi

sesederhana

mungkin

spt

air atau

HCl

0,1 N.

Granul

zat

aktif

bobot

550 mg, total luas

permukaan

0,28 m2, terdisolusi

dlm

500 ml air (suhu

25 °C) pada

menit

ke

1 terlarut

0,76 gram, kuantitas

D/h dihubungkan

dengan

k, jika

C sat = 15 mg/ml pada

suhu

25 °C, berapa

k ? Apakah

percobaan

terjadi

pd kondisi

sink ?

Contoh soal

Suatu

bahan

bobot

30 g , mempunyai

luas

permukaan

spesifik

1 m2/g dilarutkan

dalm

1000 cm3 air, setelah

1 menit

zat

terlarut

sebanyak

0,9 gram . Kelarutan

(C sat) = 10 mg/ cm3 hitung

nilai

K dan

apakah

terjadi

pada

kondisi

sink ??

Alat

Uji

Disolusi

Farmakope

Kebanyakan

alat

uji

disolusi

mengacu

pada

spesifikasi

dan

kriteria

alat

uji

disolusi

dari

Farmakope

Amerika.

Tipe

I

Cara keranjang

(basket) yang menggunakan

pengaduk

bentuk

keranjang

Tipe

II

Cara dayung

yang menggunakan

pengaduk

bentuk

dayung

. Kedua

cara

ini

digunakan

secara

luas

dlm

berbagai

Farmakope

di

dunia.

Alat tipe keranjang dan dayung

Variasi

Alat

menurut

ketentuan

Farmakope

:

1.

Pelapisan

dengan

emas

(gold plating) pada

cara

keranjang

baja

tahan

karat tipe

316 mengandung

nikel

dan

chrom.

untuk

mencegah

risiko

korosif

dan

peleapasan

sesepora

ion-ion logam

pelapisan

tipis

dengan

emas

dengan

ketebalan

sampai

mencapai

2,5 µm (0,0001 inchi).

2. Ukuran

mesh keranjang

persyaratan

ukuran

mesh dalam

Farmakope

Indonesia, USP dan

Farmakope

Eropa, adalah

untuk

keranjang

ukuran

standar

Mesh 40, digunakan

kawat

logam

dengan

ukuran

0,01 inch. Yang akan

menghasilkan

lebar

nominal lubang

0,381 mm pada

masing-masing

sisi.

ukuran

mesh ini

penting

diperhatikan, krn

salah

satu

masalah

kritis

pengujian

menggunakan

tipe

I adalah

tertutupnya

lubang-lubang

keranjang

oleh

partikel

–

partikel

eksipien. Atau

lolosnya

partikel

secara

acak

ke

bagian

bawah

wadah

disolusi, yg

akan

menyebabkan

variasi

hasil

uji

disolusi.

3. Pelapisan

dengan

polifluorokarbon

atau

senyawa

inert yang sesuai

pada

cara

dayung

(Tipe

II).

tujuan

pelapisan

:

1.

untuk

mencegah

korosi

dan

pelepasan

ion-ion yang tdk

dikehendaki

kedalam

media.

2.

untuk

melapisi

sambungan

logam

antara

batang

pengaduk

dan

dayung.

Ketentuan

Farmakope

untuk

Alat

uji

Tipe

I & II

1.

Geometri

dan

kelurusan

ada

4 terminologi

yang perlu

dipahami

dengan

baik

:

Exact center axis of the cylinder of the dissolution flasks (garis

sumbu

eksak

dari

pusat

wadah

uji

disolusi.

Centering (pemusatan) : sumbu

batang

pengaduk

hrs sesuai

dengan

ketentuan

Farmakope

dan

jarak

terhadap

sumbu

vertikal

wadah

bervariasi

±

2 mm (centering or tilt USP/NF ±

2 mm at all points).

Tilt (kemiringan), kemiringan

harus

memenuhi

persyaratan

(total 4 mm), yang akan

menyebabkan

terjadi

deviasi

3,8°

pada

panjang

dayung

6 inch. Dlm

wadah.

eksentrisitas, menggambarkan

sudut

yang terbentuk

selama

batang

berputar

dengan

kecepatan

pengujian.

2.

Kecepatan

pengadukan

(RPM)

secara

umum

50 RPM untuk

tipe

dayung

dan

100 RPM untuk

cara

keranjang. Variasi

toleransi

kecepatan

yang diperbolehkan

adalah

±

4 %.

4. Posisi

tegak

lurus

(vertical position) keranjang

atau

dayung. Farmakope

Indonesia ed. IV mensyaratkan

jarak

2,5 cm ±

0,2 cm dari

dasar

wadah

terhadap

bagian

bawah

keranjang

atau

dayung.

5.

Wadah

wadah

uji

disolusi

berbentuk

silinder

dengan

dasar

setengah

bola, tinggi

160 –

175 mm, diameter dalam

98 –

106 mm dan

kapasitas

nominal 1000 mL. bahan

yang digunakan

: bersifat

inert dan

memungkinkan

pengamatan

selama

uji

disolusi. Yg

umum

digunakan

adalah

bahan

dari

gelas

atau

plastik.

6.

Tempat

pengambilan

sampel

menurut

USP, sampel

hrs diambil

pada

lokasi

lebih

kurang

setengah

dari

jarak

bagian

bawah

keranjang

atau

dayung

ke

permukaan

media disolusi

dan

tidak

boleh

jaraknya

kurang

dari

1 cm dari

dinding

wadah

uji

disolusi.

Alat Uji Disolusi (Hanson SR8 plus)

7. Media disolusi

(Farmakope

Indonesia ed. IV)

sebagai

media digunakan

pelarut

seperti

yang tertera

di

dalam

masing-

masing

monografi. Bila

media disolusi

adalah

larutan

dapar, pH larutan

diatur

sedemikian

rupa

hingga

berada

dalam

batas

0,05 satuan

pH dari

yang tertera

pada

masing-masing

monografi.

8. Waktu

(Farmakope

Indonesia ed IV)

Bila

dlm

spesifikasi

hanya

terdapat

satu

waktu, pengujian

dpt

diakhiri

dalam

waktu

yang lebih

singkat

bila

persyaratan

jumlah

minimum yang terlarut

terpenuhi. Bila

dinyatakan

dua

waktu

atau

lebih, sampel

(cuplikan) dpt

diambil

pd waktu

yang ditentukan

dengan

toleransi

±

2%.

Faktor

yang mempengaruhi

disolusi

zat

aktif

Faktor

yang berhubungan

dengan

sifat

fisikakimia

obat

:

1.

Karakteristik

fase

padat

derjat

kristalinitas

dan

amorfisasi

sangat

mempengaruhi

laju

disolusi. Bentuk

amorf

fase

padat

menunjukkan

kelarutan

dan

laju

disolusi

yang lebih

tinggi

dibandingkan

bentuk

kristalin. Contoh

: novobiosin, griseopulvin, fenobarbital, cortison

asetat

dan

kloramfenikol.

2.

Polimorfisma

polimorf

metastabil

menunjukkan

laju

disolusi

yang lebih

baik

drpd

polimorf

yang stabil. Ex. Klorpropramida, asam

mefenamat, fenilbutazon

dll.

3.

Kopresipitasi

dan

kompleksasi

kopresipitasi

zat

aktif

yang sukar

larut

dengan

polimer

hidrofilik

(PVP, PEG, HPMC dll) akan

meningkatkan

laju

disolusi

zat

aktif.

4.

Karakteristik

partikel

laju

disolusi

berbanding

lurus

dg luas

permukaan

zat

aktif. Pengurangan

ukuran

partikel

akan

meningkatkan

LPS, shg

mikronisasi

zat

aktif

yg

sukar

larut

akan

meningkatkan

laju

disolusi.

5.

Kelarutan

zat

aktif

kelarutan

zat

aktif

berperan

utama

dlm

mengendalikan

disolusi

zat

aktif

padat

dr

sediaan.

Modified Release Dosage FormModified Release Dosage Form

1.

Extended Release DF

: Sediaan

yg

didesain

sedemikian

rupa

shg

terjadi

pengurangan

frekwensi

pemberian

dosis

sebanyak

2 kali.

2.

Delayed Release DF

: Bentuk

sediaan

yang melepaskan

zat

aktif

pada

waktu

yg

berbeda

dari

keadaan

seharusnya.

Terminologi

:

Immediate Release

: Pelepasan

segera

Delayed Release: Pelepasan

tertunda

Repeated Release

: Pelepasan

bertahap

Prolonged Release/Sustained Release

: Pelepasan

diperpanjang

Controlled Release

: Pelepasan

terkendali

KeuntunganKeuntungan

dandan

keterbatasanketerbatasan

Keuntungan

:

1.

Mengurangi

frekwensi

dosis2.

Mengurangi

jumlah

total obat3.

Mempertahankan

kadar

terapetik4.

Meningkatkan

kepatuhan

pasien5.

Meminimalkan

fluktuasi

kadar6.

Meminimalkan

akumulasi

pada

pemakaian

lama

Keterbatasan

:

1.

Cost sediaan

lebih

mahal2.

Sulit

diprediksi

hubungan

data In Vitro-In Vivo3.

Dose Dumping4.

Hambatan-hambatan

fisiologis

dlm

GIT5.

Tidak

semua

zat

aktif

dpt

didesain

utk

MRDF.

SifatSifat Z.A. Z.A. ygyg tdktdk sesuaisesuai utkutk modified Release DF.modified Release DF.

1. Ukuran Sediaan2. Ukuran dosis lazim oral >500 mg tdk cocok.3. Kelarutan yg besar dlm air tdk dikehendaki.4. Zat aktif yg sangat tidak larut air.5. Koefisien partisi yg ekstrem.6. Stabilitas zat aktif dlm GIT.7. Absorpsi yg lambat dan berubah-rubah.8. Volume distribusi nyata yg tinggi.9. Lama Kerja, zat aktif dg waktu paro pendek dan

dosis besar memerlukan ukuran dosis besar. 10. Indeks Terapi, IT sempit memerlukan

pengendalian yg ketat, ex. Digoxin, antikoagulan, theofilin.

11. Kumulatif.12. Tidak jelas keuntungan-nya.

MetodeMetode PembuatanPembuatan

Solid dispersionMatrix systemMicroencapsulationIon exchanger resin methodeComplexation

Solid dispersion system

: sistem

dispersi

satu

atau

lebih

zat

aktif

dalam

suatu

pembawa

atau

matriks

inert dlm

keadaan

padat, yg

dibuat

dg metoda

pelarutan

, peleburan

atau

kombinasi

pelarutan-peleburan.Matriks: Pembawa

padat

inert yg

didalamnya

obat

terdispersi

homogen.

Tiga

tipe

matriks

yg

digunakan

dalam

sed. Tablet lepas

lambat:1.

Matriks

Hidrofilik, matriks

akan

mengembang

membentuk

lap gel disekeliling

tablet. Pelepasan

obat

dikendalikan

oleh

difusi

mol obat

mel

barrier gel dan

erosi

tablet. Ex. Selulosa

eter, Alginat.2.

Matriks

Plastik, pelepasan

mel

pembilasan

(Leaching) kerangka

matriks

dan

berdifusi

mel

pori-pori. Ex. Polivinilklorida, Copolimer

M-metakrilat.3.

Matriks

lemak, pelepasan

mel

pengikisan

bertahap

krn

pengaruh

enzim

dan

pH. Ex. Malam

carnauba.