LipoproteineLipidi plasmatici Esogeni (origine alimentare) Endogeni (sintetizzati dallorganismo) Insolubili in acqua, sono veicolati nei fluidi corporei in complessi solubili proteici detti LIPOPROTEINE Lipoproteine Sono caratterizzate da un nucleo centrale di esteri del colesterolo e trigliceridi insolubili (non polari), circondato da proteine, fosfolipidi e colesterolo libero, con i loro gruppi idrosolubili (polari) esposti sulla superficie esterna.

Classificazione delle Lipoproteine

In base alla loro densit (quindi le dimensioni) il contenuto in lipidi delle lipoproteine in rapporto con le sue dimensioni ed inversamente correlato con la loro densit. Distinguiamo 4 classi principali: Chilomicromi o K VLDL (Very Low Density Lipoproteins: lipoproteine a >>)

Tipo II a: iper colesterolemia essenziale, (>>) aumento LDL Tipo II b: iper lipoproteinemia mista (>>) aumento LDL e VLDL Tipo III: malattia della banda larga (>>) aumento IDL e VLDL Tipo IV: ipertrigliceridemia endogena (iper lipoproteinemia) (>) VLDL Tipo V: ipertrigliceridemia mista (iper K), (>) chilomicroni e VLDL

LipoproteineClassificazione delle dis-lipoproteinemia geneticheTabella 5.3 libro covelli pag 286

LipoproteineClassificazione delle dis-lipoproteinemia secondarieTabella 5.4 libro covelli pag 288

Lipoproteine: Esami di laboratorio come fattori di rischioLe Patologie cardio-vascolari o Cardio Vascular Disease (CVD) hanno oggi una elevata incidenza e rappresentano la causa maggiore di morbilit e mortalit nei Paesi Occidentali.

Malattia coronarica: Iperlipoproteinemia dislipoproteinemia iperglicemia Iperuricema Iperfibrinogenemia > C3 > Hct e Fatt. VII Ipertensione Obesit Abuso di fumo

Malattie occlusive arterie periferiche: Iperlipoproteinemia Dislipoproteinemia Omocisteina plasmatica Hcys Diabete mellito (> HbA1c) Abuso di fumo Apoplessia: Ipertensione Malattia coronarica/ cardiaca Diabete mellito, (> HbA1c) Fibrinogeno Obesit

Lipoproteine Apolipoproteine A e B

APO A e APO B sono le apolipoproteine che veicolano i lipidi in circolo; di norma si dosa la pi importante delle A, la A 1 . Apolipoproteina A 1: trasporta le HDL Apolipoproteina B : trasporto delle LDL ( per il 90 %); il dosaggio necessita per individuare i soggetti a rischio, in particolare il LDL/HDL. Metodi di dosaggio: immunodiffusone radiale (RID) nefelometria immunoenzimatici Fattore di rischio: ratio Colest. tot/Colest. HDL APOB /APO A1 > 1.15 uomini 1.25 donne

Lipoproteine Apolipoproteina E o APO E L APO E una proteina che gioca un ruolo essenziale nel metabolismo lipidico e distribuzione. Il gene che codifica la sintesi delle lipoproteine APO E dato da un polimorfismo genetico ed i 3 alleli si estrinsecano con le seguenti 3 isoforme E2, E3 e E4 che differiscono per la sostituzione di un singolo aa. Le combinazioni genetiche. * E2/E2 longevit E3/E3 * E4/E4 m. Alzheimer E2/E4 E2/E3 E3/E4

ALGORITMO della DIAGNOSTICA di Laboratorio per PATOLOGIE correlate allIPERCOLESTEROLEMIA

Colesterolo totale HDL Trigliceridi Omocisteina plasmatica Hcys MTHFR (mutazione genetica) APO-E (Genotipizzazione) AGT Cardio test

Omocisteina: HcysCiclo metabolico della metionina-omocisteina L omocisteina un prodotto intermedio della via metabolica della metionina; tale aa. essenziale, attivato dalle SAM a S-adenosil metionina, funge da donatore di gruppi metilici per una serie di accettori, tra cui la creatina, or. steroidi, basi puriniche di DNA e RNA, per poter poi essere trasformata in omocisteina. A sua volta, lomocisteina pu essere trans-sulfurata irreversibilmente a cistationina e quindi a cisteina, oppure in carenza di metionina assunta con la dieta, rimetilata a metionina (vedi schema: via metabolica)

Omocisteina: via metabolica

Una serie di enzimi e cofattori governano queste vie metaboliche; per la trans-sulfurazione, fondamentale cistationina -sintetasi e come cofattori PLP o vit B6, mentre altri enzimi e cofattori giocano un ruolo fondamentale nella rimetilazione dellomocisteina; il donatore di metile 5-MTHF (ac. folico), a sua volta rigenerato dalla MTHFR (metilen-tetra-idrofolato Reduttasi) e la reazione catalizzata dalla metionina sintetasi (MS) che ha vit B12 come coenzima. Esiste una via alternativa di rimetilazione dellomocisteina che coinvolge la betaina come donatore di gr. metilici e lenzima betaina-omocisteina metiltransferasi (BOM).

Allorch si abbia la saturazione delle vie metaboliche, lomocisteina intracellulare in eccesso viene esportata nelle circolazione, dove si lega alle proteine plasmatiche o viene eliminata con le urine.

Omocisteina plasmatica: < 15.0 mol /L x et < 50 aa. < 20.0 mol /L x et > 60 aa.

Aumenti di OMOCISTEINA

I maschi hanno pi alti livelli di omocisteina rispetto alle femmine per una maggiore massa muscolare, per le quali giocano un ruolo sia i livelli di estrogeni che di progesterone; - fumatori e bevitori di caff presentano pi elevati livelli di Hcys; - ipotiroidismo ed ipertensione essenziale si associa a > di Hcys; - farmaci antiepilettici e diuretici causano > dei valori di Hcys; - la riduzione della funzionalit renale (anche se non associata con livelli patologici di creatinina) causa di > di Hcys;

MTHFRLa MTHFR lenzima coinvolto nella trasformazione del 5-10 metilen-tetraidrofolato in metil-tetraidrofolato che serve come donatore di metili per la rimetilazione della OMOCISTEINA a metionina tramite la vit. B12 . La mutazione della MTHFR, assai frequente, ne determina la termolabilit, per cui estremamente sensibile alle basse concentrazioni di folato e vit. B12 plasmatiche. Rare mutazioni, trasmesse con modalit autosomica recessiva, possono causare la grave deficienza di MTHFR con attivit enzimatica inferiore al 20% e comparsa di omocisteinemia e omocistinuria e bassi livelli plasmatici di acido folico; la sintomatologia clinica grave con ritardo dello sviluppo psico-motorio e massivi fenomeni trombotici.

MTHFR

Accanto alla deficienza grave di MTHFR, stato identificato un polimorfismo genetico comune, dovuto alla sostituzione di una citosina C in timina T al nucleotide 677 (C 677 T), che causa una sostituzione di una alanina in valina nella proteina nativa ed una riduzione dellattivit enzimatica della MTHFR pari al 50%, fino al 30% in condizioni di esposizione al calore (variante termolabile). Tale variante comporta livelli aumentati di Hcys specie dopo carico orale di metionina. La frequenza genica in Europa della mutazione 3-3.7% che comporta una condizione di eterozigosi in circa 42-46% della popolazione e di omozigosi pari al 12-15%. Pazienti iperHcys sono a rischio x patol. vascolari (Trom. Art.). Pazienti con ipercolesterolemia e bassi livelli di HDL (> rischio C.V.) vanno valutati per omocisteinemia ed almeno una volta nella vita per la condizione genetica della MTHFR.

MTHFR

Aumentati livelli di omocisteina plasmatica sono considerati fattore di rischio per la malattia vascolare (trombosi arteriosa). Inoltre, in condizioni di carenza alimentare di ac. Folico, la variante termolabile della MTHFR porta a livelli molto bassi lacido folico nel plasma ed pertanto un fattore di rischio per difetti del tubo neurale nelle donne in gravidanza. Condizioni di doppia eterozigosi, specie per la variante Leiden del fattore V o della variante 20210 della protrombina, pu aumentare il rischio di tromboembolismo venoso, gi alto per la presenza dellaltra variante.

la condizione genetica di predisposizione a Patologie Cardio-Vascolari data da uno dei due genotipi: 1 individuo eterozigote wild type / mut (wt / mut); 2 individuo omozigote mutato (mut / mut);

AGT Cardio testIl cardio test una indagine molecolare mediante il quale possibile rilevare se il paziente presenta o meno un cosiddetto rischio genetico di sviluppare una patologia cardiaca. Il cardio test assume importanza fondamentale nella diagnosi precoce delle CVD (Cardio Vascular Disease). Il cardio test si basa sullanalisi della mutazione del gene AGT che controlla la produzione di angiotensinogeno, una proteina che svolge un ruolo determinante nel sistema (RAS) renina-angiotensina, sistema che regola la pressione arteriosa e quindi la funzionalit cardiaca; in alcune persone il RAS iperattivo, provocando quindi gravi problemi cardiaci e ipertensione arteriosa. Lalterazione (mutazione) di una regione specifica del gene AGT associata ad un elevato rischio di insorgenza di Patologie Cardiovascolari e di alcune forme di Ipertensione.

gene AGT Il gene AGT, in una determinata regione, presenta due varianti (polimorfismo) denominate T e M; quando presente la variante T, laminoacido metionina sostituito dallaminoacido treonina nella posizione 235 del polipeptide angiotensinogeno, da cui la designazione M235T. Poich un individuo eredita una copia del gene da ciascun genitore, egli potr presentare due copie della variante T (individuo T/T omozigote); una copia di ciascuna delle due varianti (individuo T/M eterozigote); oppure due copie della variante M (individuo M/M omozigote). La forma T235M del gene (treo met) in posizione 235, associata con un incremento del rischio di patologie a carico delle arterie cardiache e con forme di ipertensione.

AGT Cardio testUtilit Diagnostica

Diversi studi hanno dimostrato che il rischio dei pazienti che presentano una forma alterata del gene AGT (genotipo T/T) hanno un rischio circa 3 volte maggiore di sviluppare patologie cardiovascolari, quali coronaropatie, IMA, arteriosclerosi e cardiomiopatie ipertrofiche, rispetto a pazienti con gene normale. Inoltre, il cardio test identifica soggetti che presentano una forma di ipertensione sodio-sensibile (pazienti con genotipo T/T). Questi possono trarre notevoli benefici dallapplicazione di una strategia terapeutica che riduce lapporto di sodio nella dieta, raggiungendo una significativa diminuzione della P.A. senza la necessit di ricorrere ad una terapia farmacologica.

Apolipoproteina E o APO E