钙异常与心律失常
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钙异常与心律失常
汪道武
南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院
江苏省心肺疾病研究所
心肌细胞中钙离子
胞浆中的钙离子浓度受到多种调节因子的调控,它们决定了钙离子在细胞中的转入与排出
•细胞膜表面和胞浆内亚细胞器上的钙离子通道•ATPase 泵•钙离子结合蛋白•钙转运蛋白
The protein complexes, cardiomyocyte architecture and intracellular organelles involved in cardiac excitation–contraction coupling
钙离子与心脏节律
• 调控相关离子通道及转运体的电流大小,影响心脏节律• 胞外钙离子浓度上升可增加钙电流,缩短动作电位时程• 钙离子进入细胞可以诱发肌浆网释放钙离子,激活兴
奋 - 收缩偶联,导致心肌细胞收缩与舒张• β 肾上腺素能受体激动可增加细胞摄入的钙离子,影响
心肌细胞收缩与舒张功能
CICR, SOICR, and triggered arrhythmia
细胞内钙离子的其他功能
信号通路
是 G 蛋白偶联受体的重要第二信使之一,参与基因转录的调控
参与心肌细胞肥大、凋亡与坏死
线粒体功能
影响线粒体 ATP 的产出,从而影响收缩舒张功能
参与钙调控的主要蛋白• 雷诺定受体( ryanodine receptor, RyR2 )• 肌浆网钙 ATP 酶( Sarco/Endoplasmic Reticulum
Ca2+-ATPase , SERCA )• L -钙通道( L-type calcium channel )• 钠钙交换体( sodium-calcium exchanger , NCX )
影响钙调控的其他蛋白PKA 、 CaMKII 、 CASQ2 、 PLN 、 FKBP1B 、 S10
0A1
雷诺定受体( ryanodine receptor, RyR2 )
雷诺定受体作用 雷诺定受体相关调控蛋白 雷诺定受体与心律失常 Circ. Res. 108, 871-883 (2001)
肌浆网钙 ATP 酶( Sarco/Endoplasmic Reticulum Ca2+-ATPase , SERCA )
Circ Res. 2012 Jun 8;110(12):1646-60
SERCA 作用 肌浆网浓度与 SERCA SERCA 相关调控蛋白
L -钙通道与钠钙交换体( NCX )
L -型钙通道与 NCX 作用
细胞中钙离子进入与排除的主要途径 是 RyR2 介导钙释放的始动因素 参与细胞内钙离子调控
相关调控
钙离子浓度 β 受体的激动作用
与心律失常的关系
动作电位时程与完全后除极( DAD ) 相关遗传性心律失常
CICR, SOICR, and triggered arrhythmia
心肌细胞钙调控的一般过程
A :动作电位时程时允许钙离子通过 LTCC 进入细胞, B :触发肌浆网中大量钙离子通过 RyR 受体释放,进入胞浆, C :钙离子与肌丝蛋白结合,使得肌纤维收缩, D 、 E :钙离子随后通过 SERCA 摄入肌浆网,或是通过 NCX 排出细胞。
Biochimica et Biophysica Acta 1833 (2013) 895–900
肌浆网钙离子浓度的增加增加了收缩期钙瞬变的幅度 钙瞬变幅度的增加导致了钙外流的增加以及内流的减少,从而又降低了肌浆网
中钙离子浓度。 静息状态下的钙平衡维持机制还不清楚
钙调控的平衡维持
Journal of Molecular and Cellular Cardiology 58 (2013) 110–117
β 受体激动对于钙调控的影响
Nat. Rev. Cardiol. 9, 561–575 (2012) β 受体激活增强 L 型钙电流与 SERCA 介导的钙摄取 β 受体激活增加 RyR2 活性 病理状态下这种平衡将会被打破
钙调控失常致心律失常的原因
除了 β 受体异常激动以外,肌浆网的自发性钙释放是钙调控异常导致心律失常发生的重要原因之一,可以在慢性心衰以及心肌的缺血性损伤、心梗及再灌注,以及儿茶酚胺敏感性多形性室速( CPVT )中发生
局部钙离子的释放( CRUs ) 随着肌浆网中钙离子浓度增高, CRUs 发生次数增多 CRUs 的积累导致自发性钙释放 胞浆钙离子浓度异常升高 NCX 内向电流与 DAD 的产生
疾病状态下的钙调控
心衰状态钙调控相关蛋白的变化 SERCA 活性下降 NCX 活性上升 RyR 过度磷酸化
心衰状态 β 受体的激动作用
产生新的钙平衡而导致了 NCX 内向电流的增大
Cardiovascular Research (2008) 77, 302–314
电风暴与钙调控
Journal of Electrocardiology 44 (2011) 725–729
钙调控蛋白相关基因突变与心律失常
• 儿茶酚胺敏感性多形性室速( CPVT )( RyR2 与CASQ2 )
• Brugada综合征( L- 型钙通道)
• 短 QT间期综合征 ( L- 型钙通道)
• 早期复极综合征( L- 型钙通道)
• 重叠综合征 ( L- 型钙通道)
• Timothy综合征 ( L- 型钙通道)
CPVT
常染色体突变疾病,与交感兴奋相关但心脏结构正常的心律失常,根据突变基因的不同分为 1 型和 2 型。
CPVT 是一种致命性遗传性心律失常,主要在 β 肾上腺素能受体激动时诱发,如运动以及环境的剧烈变化。目前该病报道有 2 种类型。 CPVT1 是常染色体疾病,主要由于 RYR2
突变所致。 CPVT2也是常染色体疾病,主要由编码肌集钙蛋白(为肌浆网上的一种参与钙释放的蛋白)的基因CASQ2突变所致。 RYR2 的突变还可导致扩张型心肌病,以及致心律失常性右室心肌病
Example of typical bidirectional ventricular tachycardia in a CPVT patient during exercise stress test
Circ Res. 2011;108:871-883
CPVT 特征性心电图改变
CPVT诊断运动或由于情绪压力诱发的双向或多形性室速
没有心脏结构性改变
QT间期正常
诱发试验
CPVT诊断常需要运动负荷试验或 24 小时动态心电图。肾上腺素激发试验可以诱发出典型的双向型室速,也可作为诊断方法之一,但是这种方法的敏感性较运动负荷试验差,可能是运动状态下不仅有交感神经的激活,还有迷走神经的抑制。而肾上腺素的注射可以部分激活迷走神经,从而抵消了部分交感神经激动的作用。
CPVT 致心律失常机制与动作电位无关,与自发性钙释放有关
编码 RyR2 的基因突变突变后的 RyR2 对钙离子浓度敏感性上升,与抑制其作用的附属蛋白 FKBP1B 结合能力下降以及通道结构发生变化
编码 CASQ2 的基因突变CASQ2 通常参与调控 RyR2 的开放,与 RyR2 结合是发挥抑制作用,当突变后 CASQ2 与 RyR2 的结合能力下降, RyR2开放概率增加
Β 肾上腺素能受体的激动作用单纯的 RyR2 或 CASQ2突变导致自发性钙释放阈值降低,但还不足以导致心律失常,而在 β 受体激活的情况下,则容易超过阈值
Circ Res. 2011;108:871-883
L- 型钙通道相关离子通道病Brugada 综合征相关基因突变
亚型 突变位点 通道电流 基因 / 蛋白BS 1 3p21 INa↓ SCN5A,Nav1.5BS 2 3p24 INa↓ GPD1LBS 3 12p13.3 ICa↓ CACNA1C,
Cav1.2BS 4 10p12.33 ICa↓ CACNB2b,
Cavb2bBS 5 19q13.1 INa↓ SCN1B, Navb1BS 6 11q13-q14 Ito↑ KCNE3, MiRP2BS 7 11q23.3 INa↓ SCN3B, Navb3BS 8 12p11.23 IK-ATP↑ KCNJ8BS 9 7q21-q22 ICa↓ CACNA2D1,
Cavα2δBS 10 1p13.3 Ito↑ KCND3BS 11 17p13.1 INa↓ MOG1BS 12 12p12.1 IK-ATP↑ ABCC9, SUR2A
Burgada综合征的发病机制
瞬时外向钾电流的增大或相对增大
心脏不同部位瞬时外向钾电流幅度差异较大,突变状态下增加了复极差异
2 项折返的产生
Brugada综合征的治疗
药物治疗,包括奎尼丁,异丙肾上腺素等
非药物治疗,主要是 ICD置入
短 QT间期综合征( SQTs )
SQTs分型 基因 离子通道 通道功能变化
SQTs1 KCNH2 Ikr ↑
SQTs2 KCNQ1 Iks ↑
SQTs3 KCMJ2 Ik1 ↑
STQs4 CACNA1C Ica ↓
SQTs5 CACNB2b Ica ↓
SQTs6 CACNA2D1 Ica ↓
L- 型钙通道相关离子通道病
早期复极综合征
N Engl J Med. 2008 May 8;358(19):2016-23
Timothy综合征
Nature. 2011 Mar 10;471(7337):230-4
Timothy综合征心脏表现
持续性内向钙电流而导致动作电位时程延长心电图表现:致命性心动过缓、 QT间期延长以及 T波
电交替及房室 2:1 传导心脏结构改变以及心肌病
Timothy综合征心脏外表现
并指、面部畸形、自闭症、免疫缺陷以及严重低血糖。
Timothy综合征的治疗
药物治疗包括钙通道阻滞剂, β 受体阻断剂以及抗心绞痛药物雷诺嗪
非药物治疗为 ICD置入,但容易并发感染
基因治疗与钙调控SERCA2α
治疗原理
心衰时肌浆网中钙离子浓度下降,钙摄取能力下降。因此它们就可能是心衰的潜在治疗靶点之一。在研究中证实,在分离的心室肌细胞中使用腺病毒转入 SERCA2a 可以增加钙瞬变衰减速度,降低舒张期钙离子浓度,而转入PLN 可以抵消这种效应。
治疗进展
目前利用载有 SERCA2α 的重组腺先关病毒已进入1 期临床试验,且受试患者目前无不良反应。在 2 期临床试验中,和对照组组相比,接受大滴度重组腺先关病毒治疗的患者 12个月后临床复发时间较低。