细胞信号转导异常与疾病 ( Cell Signal Transduction and Diseases )
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细胞信号转导异常与疾病( Cell Signal Transduction and Diseases )
浙江大学医学院 陈莹莹
病理生理学
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• 细胞通讯( cell communication )的方式– 细胞间直接通讯• 缝隙连接
• 膜表面分子接触通讯
– 细胞信号转导
第一节 概述
细胞通讯
环境的固有参数
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1 、缝隙连接( Gap junction )
– 缝隙连接:细胞与细胞相互接触并在接触部位形成一个特化的孔道
– 结构:有两个连接小体( connexon )组成,每个连接小体由 6 个蛋白质亚单位构成
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– 特性:允许电信号通过;允许小于 1,000 Daltons 的物质通过
– 功能:兴奋传导;物质运输;细胞代谢和分化
– 调节
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2 、膜表面分子接触通讯 (Contact signaling by plasma membrane bound molecules)
– 细胞的膜表面分子作为细胞的触角,可以与相邻细胞的膜表面分子特异性地相互识别和相互作用,以达到功能上的相互协调
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3 、细胞信号转导( cell signal transduction )
• 定义– 细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激,经复
杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能,这一过程称为细胞信号转导
• 胞外信息分子(配基或配体, ligand )– 包括:神经递质、激素、细胞因子、气体分子( NO 、 CO )– 分为:激动剂( agonist )或拮抗剂( antagonist )
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• 分类– 跨膜信号转导( Transmembrane signal transduction ):胞外信
息分子与膜受体结合,将信息传递至胞浆或核内,调节靶细胞功能的过程(第二信使学说)
– 核受体介导的信号转导( Nuclear receptor-mediated signal
transduction) :信息分子与与位于胞浆或核内的受体结合,激活的核受体作为转录因子,在核内调节靶基因的转录活性,从而诱发细胞特定的应答反应(基因调节学说)
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– 膜受体介导的信号转导系统
• 离子通道型受体
• G蛋白偶联受体
• 具有酶活性或酶偶联受体
– 核受体介导的信号转导系统
第二节 细胞信号转导
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– 配体为化学信号(主要为神经递质),故又称为递质门控离子通道( transmitter-gated ion channel )
– 主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞– 神经递质通过与受体的结合,改变通道蛋白的构型,导致离子通道
的开启或关闭,最终将化学信号转变成为电信号
(一)离子通道型受体( Ion Channel Linked Receptors )
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– 分为阳离子通道(如乙酰胆碱、谷氨酸和 5-HT 受体)和阴离子通道(如甘氨酸、 γ -氨基丁酸受体)
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(二) G 蛋白偶联受体( G-protein Coupled Receptors , GPCR)
– G 蛋白( guanine nucleotide-binding protein , G protein ) :
可与鸟嘌呤核苷酸( GTP )可逆性结合的蛋白质家族
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– G 蛋白偶联受体• 7 次跨膜蛋白( 7TM , Transmembrane domains )• 包括:神经递质、肽类激素和趋化因子的受体;在味觉、
视觉和嗅觉中接受外源理化因素的受体
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– G 蛋白包括:异三聚体 G 蛋白 ;小分子 G 蛋白– 信号转导是通过 G 蛋白活性和非活性状态的转换完成的
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– G 蛋白的分类• Gs :激活腺苷酸环化酶( AC )• Gi :抑制 AC
• Gq/11 :激活 PLC
• G12/13 :激活小 G 蛋白
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– 活化的 G 蛋白可激活以下多条信号转导通路• 腺苷酸环化酶途径• 磷脂酶 C 途径 • 离子通道途径• 其他磷脂酶途径
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1 、腺苷酸环化酶途径( Adenylyl Cyclase Signal Transduction
Pathway )– AC 的作用: ATP→cAMP
– 受 Gs 与 Gi 的调节
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– cAMP 调节靶基因的转录
CRE : cAMP response elementCREB : CRE binding protein
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– cAMP 导致靶蛋白磷酸化
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2 、磷脂酶 C 途径– 受体 Gq 与 G11 蛋白调节– 双信使系统:三磷酸肌醇( IP3 )和甘油二酯( DG )
PIP2
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3 、离子通道途径– G 蛋白对离子通道的直接调节
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– G 蛋白通过第二信使调节离子通道
Na+
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(三)酶偶联受体( Enzyme Linked Receptors )
– 均为单次跨膜蛋白– 接受配体后发生二聚化,并通过胞内侧激酶反应将胞外信号传至
胞内,起动其下游信号转导。
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– 酶偶联受体的分类• 受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinases)
• 酪氨酸激酶偶联受体(tyrosine kinase-linked receptor)
• 受体酪氨酸磷脂酶磷酸酶受体( Receptor tyrosine
phosphatases )• 受体丝氨酸 /苏氨酸激酶( Receptor serine/threonine
kinases )• 受体鸟苷酸环化酶( Receptor guanylyl cyclases )
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1 、受体酪氨酸激酶( Receptor tyrosine kinase , RTK )
– 胞内区含有酪氨酸激酶– 配体则以生长因子为代表– 与细胞增殖和肿瘤发生的关系密切
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– 受体酪氨酸激酶的下游信号转导通路
• Ras-MAPK 途径
• PI3K-AKT 途径
• PLCγ-PKC 途径
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( 1 ) Ras-MAPK pathway
– Ras 的激活需要鸟苷酸交换因子( GEF )参与,如 SOS
– 磷酸化的酪氨酸可被一类含有 SH2区的蛋白质识别,如接头蛋白 Grb2
– SOS 有 SH3 结构域,但没有 SH2 结构域,不能直接和受体结合– 接头蛋白通过 SH2 与受体的磷酸酪氨酸残基结合,再通过 SH3 与 SOS 结
合, SOS 与膜上的 Ras 接触,从而活化 Ras
Son of sevenless(SOS)
MAPK
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– 活化的 Ras 激活 MAPK ( mitogen-activated protein kinase ,丝裂原活化蛋白激酶 )的过程
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– MAPK 包括: ERK 、 p38MAPK 、 JNK
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( 2 ) PI3K-AKT 途径– 磷脂酰肌醇 3- 激酶( phosphoinsitol 3-kinase , PI3K ):由
p85 调节亚单位和 p110催化亚单位组成– AKT 又称为 PKB 。激活的 Akt 主要通过磷酸化失活 Bad ,起抗凋亡、促细胞生存的作用
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( 3 ) PLCγ-PKC 途径
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2 、酪氨酸激酶偶联受体( tyrosine kinase-linked receptor)– 配体主要为细胞因子– 受体的胞内区本身不具有酶活性,但可与其他酪氨酸蛋白激酶
( Just another kinase or Janus kinase , JAK )形成复合物– 下游激活信号转导子和转录激活子( Signal transducer and
activator of transcription , STAT )或 RAS
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– 结构
– 按配体来分类• 类固醇激素受体家族:糖皮质激素受体、盐皮质激素受体、雌激素
受体、孕激素受体、雄激素受体• 甲状腺素受体家族:甲状腺激素受体( thyroid hormone receptor
, TR )、视黄醇 X 受体( retinoid X receptor , RXR )、维生素 D3 受体( vitamin D3 receptor , VDR )
• 孤儿受体:?
(四)核受体( nuclear Receptors )
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– 按细胞内定位分类• I 型核受体• II 型核受体
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第四节 细胞信号转导异常与疾病 (Abnormal Cell Signaling and Related Diseases)
– 信号分子异常– 受体环节异常• 遗传性受体病(原发性受体病)• 自身免疫性受体病• 继发性受体病
– 受体后信号转导通路异常– 多个环节细胞信号转导障碍
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缺血、癫痫、神经退行性疾病↓
谷氨酸 /天冬氨酸增加↓
NMDA 受体激动↓
Ca2+ 内流增加 ↓
细胞内钙超载↓
神经兴奋毒性
一、信号分子异常
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二、受体环节异常(一)遗传性受体病(原发性受体病)
分类 累及的受体 主要临床特征遗传性受体病 膜受体异常家族性高胆固醇血症 LDL 受体 血浆 LDL升高,动脉粥样硬化
家族性肾性尿崩症 ADH V2 型受体 男性发病,多尿、口渴和多饮视网膜色素变性 视紫质 进行性视力减退
遗传性色盲 视锥细胞视蛋白 色觉异常严重联合免疫缺陷症 IL-2 受体 γ链 T 细胞减少或缺失,反复感染
II 型糖尿病 胰岛素受体 高血糖 ,血浆胰岛素正常或升高 核受体异常雄激素抵抗综合征 雄激素受体 不育症,睾丸女性化
维生素 D抵抗性佝偻病 维生素 D 受体 佝偻病性骨损害,秃发,继发性甲状旁腺素增高
甲状腺素抵抗综合征 β甲状腺素受体 甲状腺功能减退,生长迟缓雌激素抵抗综合征 雌激素受体 骨质疏松,不孕症
糖皮质激素抵抗综合征 糖皮质激素受体 多毛症 , 性早熟 ,低肾素性高血压
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1 、家族性高胆固醇血症( familial hypercholesterolemia, FH )– 因 LDL 受体数量减少或功能异常,其对血浆 LDL 的清除能力降低,发生动脉粥样硬化的危险显著升高
– LDL 受体突变的分子机制• 受体合成受损• 受体在内质网成熟障碍或向细
胞膜转运受阻• 受体与配体结合力降低• 受体内吞缺陷• 受体再循环障碍
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– 由于遗传性 ADH 受体及受体后信息传递异常,导致肾小管对ADH 反应性降低引起的尿崩症
– 性连锁隐性遗传,男性儿童发病– 多尿,烦渴,多饮;血浆 ADH水平无降低– 发病机制: ADH-V2 受体变异,肾小管上皮细胞水通道蛋白
( AQP2 )异常
2 、家族性肾性尿崩症
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(二)自身免疫性受体病– 自身免疫性受体病:因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病
分类 累及的受体 主要临床特征重症肌无力 Ach 受体 活动后肌无力
自身免疫性甲状腺病 刺激性 TSH 受体抑制性 TSH 受体
甲亢和甲状腺肿大甲状腺功能减退
II 型糖尿病 胰岛素受体 高血糖,血浆胰岛素正常或升高
艾迪生病 ACTH 受体 色素沉着,乏力,血压低
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1 、重症肌无力– 一种神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病
,机体产生抗 n-Ach 受体的抗体– 临床表现:受累横纹肌稍行活动后即迅速疲
乏无力,经休息后肌力有程度不同的恢复
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2 、自身免疫性甲状腺病– TSH 受体抗体
• 刺激性抗体: Graves 病(弥漫性甲状腺肿)• 阻断性抗体:桥本病 (Hashimoto’s thyroditis)
Graves 病
桥本病
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(三)继发性受体病
– 激素长时间作用或长时间使用某种药物,使相应受体下调,对激素及药物的敏感性降低
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• 霍乱弧菌致病机制
三、受体后信号转导通路异常
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四、多个环节细胞信号转导障碍
• 2 型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)• 高血压• 肿瘤
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1 、 2 型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)– 主要原因:胰岛素受体前、受体和受体后异常
胰岛素受体底物 (insulin receptor substrate, IRS)
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• 胰岛素受体异常– 遗传性胰岛素受体异常:受体数量减少、受体与配体的亲和力降低、受体 TPK 活性降低(甘氨酸 1008突变为缬氨酸)
– 自身免疫性胰岛素受体异常– 继发性胰岛素受体异常:高胰岛素血症可使胰岛素受体继发
性下调• 受体后信号转导异常
– PI3K 基因突变 – IRS-1 和 IRS-2 表达下调
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2 、高血压病– VSMC增殖肥大引起血管壁增厚、管腔狭窄、血管顺应性降低和血管重构
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3 、肿瘤– 表达生长因子样物质: sis癌基因的表达产物与 PDGFβ链高度同
源, int-2癌基因蛋白与成纤维细胞生长因子结构相似
– 表达生长因子受体类蛋白: erb-B癌基因编码的变异型 EGF 受体
– 表达蛋白激酶类: src癌基因产物具有较高的 TPK 活性; mos 、 raf癌基因编码丝 /苏氨酸蛋白激酶类产物,促进MAPK 磷酸化
– 表达信号转导分子类: ras癌基因编码的 21kD 小分子 G 蛋白 Ras
– 表达核内蛋白类:癌基因如 myc 、 fos 、 jun 的表达产物位于核内