D. Tessuto muscolareD. Tessuto muscolare

TESSUTO MUSCOLARE

� Scheletrico

� Cardiaco

Liscio� Liscio

Costituenti tessuto muscolare

AcquaProteineLipidi

72-7916-207.5

73-7916-208.3

72-7516-208.0

M. Scheletrico M.cardiaco M.liscio

LipidiFosfolipidiSteroidiGlicogenoCreatina+creatininaIoniRNA e DNA

7.50.90.060.6-1.00.31-1,20.3

8.31.5-0.1-1.20.190.90.6

8.03.30.150.3-0.80.420.60.13

D1. Tessuto muscolare scheletrico

Classificazione del tessuto Classificazione del tessuto muscolaremuscolare

Classificazione istologica: scheletrico

Classificazione metabolico-funzionale:Fibre rosse: elevate quantità di

mioglobina;Fibre I

mioglobina;grande vascolarizzazionericche di mitocondri;poca fosfocreatina.

fibre bianche: poca mioglobina;pochi mitocondri;povere di grassi;ricche di glicogeno;basso flusso sanguigno.

Contraz. lenta.Attività lunga eprolungata

Contraz. rapidae intensa.Lavoro ritmicovolontario

Fibre I

Fibre IIA e IIB

Composizione % in fibre del muscolo scheletrico nell’uomo

Sedentari 53 47

Fibre rosse Fibre bianche

Sedentari 53 47

Sprinters 24 76

Mezzofondisti 62 38

Fondisti 79 21

Proprietà biochimicheProprietà biochimiche

Substrati utilizzati

Prodotti finali

Attività ATP -asica mios.

Glucosio

Ac. Lattico

Elevata Bassa

CO2+ acqua

Ac.grassi, glucosio

M. BiancoM. Bianco M. RossoM. Rosso

Attività ATP -asica mios.

Mitocondri

Dipendenza da ossigeno

Attività glicolitica

fosfocreatina

Elevata

Pochi

Poca

Alta

Notevole

Molti

Elevata

Bassa

Bassa

Bassa

2 µµµµm(A)

(A)Sezione longitudinale di cellula del muscolo scheletrico di coniglio; in evidenza il disegno regolare delle striature trasversali. La cellula contiene numerose miofibrille allineate parallelamente . (B) Particolare della cellula di muscolo scheletrico riportato in (A); si vedono porzioni di due miofibrille adiacenti e

la definizione sarcomero. (C) Disegno schematico di un singolo sarcomero dal quale si deduce l’origine delle bande scure e chiare visibili nelle microfotografie elettroniche. Le prime si dicono bande A (anisotrope) rispetto alla luce polarizzata. Le bande chiare, si dicono bande I ( isotrope).

disco Z banda scura banda scura

SARCOMETRO

(A) ( I )

(B)

mio

fibril

lam

iofib

rilla

(C)

2 µµµµm(A) si dicono bande I ( isotrope).

Organizzazione strutturale della fibrocellula muscolare scheletrica. In alto a destra viene schematizzata la disposizione esagonale delle miofibre viste in

Filamento spessoFilamento sottile

Disco Z

miofibre viste in sezione trasversale

La contrazione muscolare nel modello a scorrimento dei filamenti, nel quale i filamenti spessi e quelli sottili scorrono l’uno sull’altro senza accorciarsi.

Sarcomero

I filamenti spessi sono strutture bipolari create dall’ass ociazione di molecole dimiosina. (a) La contrazione muscolare avviene per slittamen to dei filamenti spessisu quelli sottili in entrambe le direzioni, in modo che i disch i Z di bande I vicine siavvicinino. (b) I filamenti spessi e quelli sottili sono int ercalati in modo che unfilamento spesso sia circondato da sei filamenti sottili.

Sede dell’interazione con l’actina e dell’attività A TPasica

STRUTTURA MOLECOLARE DEI MIOFILAMENTI SPESSI

STRUTTURA MOLECOLARE DELLA MIOSINA

Una molecola di miosina è composta da due catene pesanti (di 200 aa) e da quattro leggere (una contiene circa 190 residui amminoacidi, l’altra circa 170), e in ciascuna testa miosinica ne è presente una sola molecola per ciascun tipo .

Una limitata digestione ad opera dell’enzima proteolitico papaina scinde la molecola della miosina in un baston-cello e in due teste.

2 nm

Tesminale C

Superspira di due eliche αααα

regione cardine

cateneleggere

terminale150 nm

zona nuda teste miosionichetipo .

I filamenti spessi e quelli sottili di un sarcomero si sovrappongono con la stessa polarità relativa su ciascun lato della linea mediana.

Il filamento spesso (B) con le molecole della miosi na che si aggregano tramite le regioni di coda, mentre le teste si proi ettano verso fuori. La zona nuda al centro di ogni filamento è costituita unicamente di code. (C) Piccola sezione di filamento spesso

B)

C)

sarcomero

i filamenti misionici spessi invertono polarità nella linea mediana del sarcomero (linea M)

filamenti actinicifilamenti actinici

fine del disco Z disco Z

Teste misioniche

STRUTTURA MOLECOLARE DEI FILAMENTI LEGGERISono costituiti da actina, tropomiosina e troponine

Filamento sottile Struttura del filamento spesso. Le molecole di miosina si affrontano “coda contro coda”

Struttura del filamento sottile. Nel solco dell’actinia F si dispone la tropomiosina. Il complesso della troponina è costituito da 3 subunità

Contrazione muscolare

� Nella contrazione muscolare l’energia chimica dell’ATP viene trasformata in energia meccanica riconducibile ad un transitorio e reversibile accorciamento dei sarcomeri.

� Fasi della contrazione:Dal nervo motore arriva un impulso alla placca � Dal nervo motore arriva un impulso alla placca neuromuscolare;

� Viene rilasciata acetilcolina;� Si genera un potenziale d’azione che depolarizza il

sarcolemma ed attiva i canali al Na + e quelli al Ca 2+ VOCC);� Il Ca2+ attraverso i tubuli T fluisce dal reticolo

sarcoplasmatico al citosol (la conc. aumenta di 100 volte, da 10-7 a 10-5 M);

� Il Ca2+ si lega alla troponina C e inizia la contrazione.

GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE ATTIVATA

GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE A RIPOSO

CANALE DEL Ca 2+

REGOLATO DALVOLTAGGIO

CANALE DEL Ca 2+

REGOLATO DALVOLTAGGIO

CANALE DEL Na +

CANALE CATIONICOREGOLATODALL’ ACETILCOLINA

terminazione nervosa

aceticolina

Sistemi di canali ionici di una giunzioneneuromuscolare. Questi canali ioniciregolati sono essenziali per la stimolazionedella contrazione muscolare da parte di unimpulso nervoso. I vari canali sononumerati nella sequenza in cui sono attivi.

CANALE REGOLATO CHE RILASCIA Ca 2+

CANALE DEL Na +

REGOLATO DALVOLTAGGIO

reticolosarcoplasmatico

membranaplasmaticadi muscolo

� Terminata la contrazione, la maggior parte del Calcio viene ripompata nel R.S. tramite la Ca2+-ATP-asi. Nelle fibre muscolari lente (tipoI) e nel m. cardiaco questa pompa è regolata da due proteine: il fosfolambano e la calseque-strina ; il fosfolambano nella membrana del r.s. è associato dal lato citosolico dell’ATP-asi inibendola; quando la concn. di calcio nel citosol aumenta esso viene fosforilato dalla chinasi -Ca2+-aumenta esso viene fosforilato dalla chinasi -Ca2+-calmodulina dipendente che annulla così la sua forte carica negativa sbloccando l’ATP-asi fino a che il Ca 2+ non viene ripompato nel reticolo. La calsequestrina rappresenta una notevole riserva di calcio nel lume del r.s., visto che ogni molecola d i proteina lega 40 ioni calcio!

Modello d’azione della Ca2+ ATPasi del reticolo sarcoplasmatico. I siti di legame del Ca 2+ ad alta affinità sono disponibili quando l’enzima è inattivo. La fosforilazione successiva all’idrolisi dell’ATP espone i due siti a bassa affinità verso il lume del reticolo.

I canali lenti del Ca 2+ possono assumere tre conformazioni funzionali differenti: aperto(attivo), inattivato, a riposo . E’ probabile che la fosforilazione del canale aumenti il numero di transizioni dello stato di inattivazione in quello a riposo, favorendo quindi la successiva apertura indotta dal potenziale d’azione.

ATP-miosina

Actina-miosina/ATP

acquaacquaactinaactina

Fosforilazione/defosforilazione della

miosina

ADP-P-miosina

Actina-miosina/ADP-P

Actina-miosina

actinaactina

ADP+PADP+P

ATPATP

Ciclo della contrazione. Queste fasi si susseguono velocemente finchè le concentrazioni concentrazioni citoplasmatiche di Ca 2+

rimangono elevate.

Fonti di Energia per il Muscolo

•Glucosio

•Acidi grassi

•Corpi chetonici

•Proteine•Proteine

Nel muscolo a riposo vengono utilizzati prevalentemen te aci-di grassi, mentre nell’esercizio fisico glucosio (mo bilizzato dal glicogeno di riserva nel muscolo). Nell’uomo circa ¾ del glicogeno totale è immagazzinato nel muscolo e il resto quasi esclusivamente nel fegato. Il glucosio ottenuto dal glicogeno del muscolo è in forma fosforilata e quindi non può passare nel san-gue come glucosio libero mancando la glucosio-6P-fosfatasi.

Substrati riposo esercizio

% di utilizzazione di substrati ossidabili a riposo e durante l’esercizio fisico

Ac. Grassi 75 58Ac. Grassi 75 58

Glucosio 19 15

Lattato 6 27

Controllo della glicogenosintesi e Controllo della glicogenosintesi e glicogenolisi nella contrazioneglicogenolisi nella contrazione

Il glucosio appena entrato nella cellula viene subi to fosforilato Il glucosio appena entrato nella cellula viene subi to fosforilato a glucosioa glucosio--6P, che può essere utilizzato in tre vie:6P, che può essere utilizzato in tre vie:--glicogenosintesiglicogenosintesi--glicolisiglicolisi--glicolisiglicolisi--via dei pentosivia dei pentosi

Fattori di controllo:Fattori di controllo:ormonali: ormonali: Insulina, glucagone, adrenalinaInsulina, glucagone, adrenalina

metabolici: metabolici: modifica del rapporto: ATP/AMPmodifica del rapporto: ATP/AMP

neuronali: neuronali: CaCa++++

Attivazione della glicogenolisi e della glicolisi Attivazione della glicogenolisi e della glicolisi nel muscolo in contrazionenel muscolo in contrazione

CaCa

GG

Ca/calmodulina

Esercizio Esercizio muscolaremuscolare

Fosf. oxFosf. oxATPATP ADPADP

AMPAMP

Fosforilasi chinasiFosforilasi chinasi

glicogenolisi

Fonti di energia per la contrazionedel muscolo: sostanze utilizzate perprodurre ATP durante intensaattività, una leggera attività o ariposo. L’ATP può essere prodottodalla fosfocreatina.

SubstratiSubstrati e ATP

Il metabolismo del muscolo scheletrico è specializzat o a proIl metabolismo del muscolo scheletrico è specializzat o a pro--durre ATP necessario per la contrazionedurre ATP necessario per la contrazione

Attività intensaAttività intensa glicogenoAc. latticoAc. lattico

(Ox. Anaerob(Ox. Anaerob.).)

muscolomuscolo

Riposo, Attività Riposo, Attività leggeraleggera

Ac. GrassiCorpi chetoniciGlucosio del sangue

ADP+PADP+Pi ATPATP

Contrazione muscolareContrazione muscolare

COCO22

(Ox. Aerob)(Ox. Aerob)

FegatoFegato

Tessuto adiposoTessuto adiposo

dietadieta

Fonti di ATPFonti di ATP

fosfocreatinafosfocreatina

ATPATP ContrazioneContrazione

Glicogeno Glicogeno muscolaremuscolare

Glucosio -6-P

glicolisiglicolisiFosforilasimuscolare

creatina

Creatina fosfo-chinasi

ATPATP ContrazioneContrazioneGlucosio -6-P

Fosf. oxFosf. oxADP+PiADP+Pi

Nei primissimi stadi dell’attività muscolare la con c. Nei primissimi stadi dell’attività muscolare la con c. di ATP è costante, perché: di ATP è costante, perché:

fosfocreatina + ADP fosfocreatina + ADP creatina + ATPcreatina + ATP

19/06/2009 32

FosfocreatinaFosfocreatina

Creatina+ ATP Fosfocreatina+ADPCreatina chinasiCreatina chinasi

Nei muscoli a riposo la conc. di fosfocreatina è Nei muscoli a riposo la conc. di fosfocreatina è

maggiore della conc. di ATPmaggiore della conc. di ATP

E’ una proteina dimerica: una di tipo M (Muscle) e una di tipo B (Brain)Elettroforeticamente si possono separare 3 isoforme :Elettroforeticamente si possono separare 3 isoforme :

CK-MM nel muscolo scheletricoCK-MB nel cuoreCK-BB nel cervello

Essendo alta la conc. di ATP nei mitocondri, la rea zione può procedereverso destra. La fosfocreatina passando dai mitocon dri alle miofibrille,anche per l’alta conc. di ADP può risintetizzare l’ ATP per la contrazione.Esiste anche una diversa CK legata alla superficie esterna della membra-na interna dei mitocondri che facilita il passaggio nel citosol di fosfati altamente energetici sottoforma di fosfocreatina.

Creatina MonoidratoChe cosa fa:

Aumenta i depositi intracellulari di creatina fosfato

Aumenta la capacità anaerobica

Diminuisce l’accumulo di acido lattico

Ritarda l’insorgenza della fatica muscolareRitarda l’insorgenza della fatica muscolare

Aumenta la ritenzione di acqua nei muscoli

Che cosa non fa:

1. Rendere più forti e veloci 2. Aumentare la massa musolare

3. Diminuire la % di grassi

Glucose

Pyruvic Acid (2)

Energy

Lactic Acid (2)

Acetyl Co -A (2)

CO2

ATP

Mitochondria

Inter Cellular Fluid

Metabolismo

Anaerobico

Metabolismo

Fatty Acids Acetyl Co -A (2)

Krebs

CycleCO2

Energy

Metabolismo

Aerobico

Acids Amino Acids

ATPATP

100%% C

apacity of Energy S

ystem

Energy Transfer Systems and Exercise

Aerobic Energy System

Anaerobic Glycolysis

% C

apacity of Energy S

ystem

10 sec 30 sec 2 min 5 min +

ATP - CP

Corsa veloceCorsa veloce ::

ATP di riserva 5.2 mM 3.7Creatina fosfato 9.1 2.1Lattato 1.6 8.3pH del sangue 7.4 7.24

Variazioni di concentrazione dei substrati

Cambiamenti di conc.delle fonti di E nel muscolo in attività:Cambiamenti di conc.delle fonti di E nel muscolo in attività:riposoriposo 3 min3 min 8 min8 min

ATPATP 2727 2626 1919LattatoLattato 55 88 1313GlicogenoGlicogeno 408408 350350 282282FosfocreatinaFosfocreatina 7878 2727 77CreatinaCreatina 3737 8888 115115

Fine

C. Tessuto muscolare

Variazione della concentrazione di acido lattico dopo una corsa di 400 mt.

Quesiti (scaturiti dalla fig. precedente) :� Perché la conc. Iniziale di lattato non è zero?

Perché la concentrazione di lattato aumenta � Perché la concentrazione di lattato aumenta molto rapidamente con la corsa?

� Perché la conc. di lattato diminuisce dopo la corsa?

� Perché la diminuzione è generalmente lenta ma più veloce in coloro che hanno un buon allena-mento? (Induzione degi E. gluconeogenetici)

lattato

glucosio

Lattatommoli/min/100 mlsangue

10 20 30 40

CONSUMO DI OSSIGENO

� Per la sua attività di contrazione il muscolo a riposo utilizza circa il 50% di tutto l’ossigeno a disposizione e può arrivare a consumarne fino al 90% durante l’esercizio fisico.L’affaticamento che si verifica dopo pochi � L’affaticamento che si verifica dopo pochi secondi di un esercizio molto intenso non è dovuto a carenza di glicogeno muscolare ma all’abbassamento del pH come conseguenza dell’eccessiva produzione di acido lattico.

Un esercizio anaerobico implica necessariamente un “debito di ossigeno”, che viene pagato dopo lo sforzo da un extraconsumo di ossigeno, superiore a quello consumato durante l’esercizio e che serve per riossigenare Hb ed Mb e per la gluconeoge-nesi da lattato.

Il lattato prodotto dalle fibre IIA e IIB (rapide b ian-che) viene in parte riossidato dalle fibre I (lente , che) viene in parte riossidato dalle fibre I (lente , rosse) ed il resto va al fegato ove viene trasforma -to in glucosio (ciclo di Cori). Il senso di fatica o di spossatezza che segue un esercizio rapido ed intenso (anaerobiotico) è dovuto alla deplezione di fosfocreatina e all’acidificazione del sangue da acido lattico.

Ciclo di Cori

glicogeno

glucosio

muscolo

sangue

Glucosio-6-P

a. piruvico

a. lattico

alanina

proteine

a. latticoa. piruvico

alanina Glucosio- 6-P

glicogeno

glucosio

alanina

a. lattico

ATP

fegato

Effetti benefici dell’attività fisica in generale e della marcia in partico-lare sulla lipemia

Condizione Colesterolo tot. TG LDL HDL

Sedentari 212 154 136 43Joggers 204 105 125 58Maratoneti 187 77 107 65

Nell’esercizio prolungato i livelli di glicogeno

muscolare cadono rapidamente; è necessario

l’intervento di altri composti energetici: gli

acidi grassi.

CatecolammineCatecolammineglucagoneglucagone

lipolisilipolisi

FegatoFegatoTessuto adiposoTessuto adiposo

Acidi grassiAcidi grassi

Trasporto ai muscoliTrasporto ai muscoliββββββββ--oxoxATPATPIl muscolo contiene un’altra fonte di energia: le sue stesse proteineIl muscolo contiene un’altra fonte di energia: le sue stesse proteine

E’ sempre necessario, però, assicurare un livello basale di glucosioE’ sempre necessario, però, assicurare un livello basale di glucosio

Durata esercizio glucosio emat. NEFA glicogeno

Contributo % del glucosio, dei NEFA del sangue e glicogeno muscolare al consumo di ossigenodei muscoli durante un esercizio prolungato

Glicolisi aerobica

Durata esercizio glucosio emat. NEFA glicogenomuscolare

40 min 27 37 3690 “ 41 37 22180 “ 36 50 14240 “ 30 62 8

Catabolismo delle proteine muscolari

Il catabolismo delle proteine muscolari è possibile , ma in condizioni normali è molto scarso (essendo dannoso per l’organismo stesso).

Tuttavia, nel digiuno prolungato e nel diabete mellito, per sopperire alla carenza di glucosio nelle cellule, gli amminoacidi delle proteine muscolari cellule, gli amminoacidi delle proteine muscolari debbono essere necessariamente trasformati in zuccheri.

In definitiva gli AA nel muscolo sono utilizzati:1. Per la sintesi proteica;2. Per essere ossidati a scopo energetico (soprat tutto gli

aa ramificati).

2. Catabolismo muscolare degli amminoacidi ramificati

� Gli amminoacidi ramificati: valina, leucina e isoleucina sono ossidati principalmente nel muscolo , ma anche in altri tessuti ( cuore e muscolo , ma anche in altri tessuti ( cuore e cervello ) ma non nel fegato. Vengono trasformati in glutammina ed alanina. La loro ossidazione è inibita dall’insulina e stimolata dai glucocorticoidi.

PATOLOGIE DEL TESSUTO MUSCOLARE

� Distrofie Muscolari:Sono patologie neuromuscolari ereditarie, caratteriz-zate dalla degenerazione progressiva delle fibre muscolari con conseguente indebolimento dei muscolari con conseguente indebolimento dei muscoli volontari.

Le forme più importanti sono:

� Distrofia muscolare di Duchenne� Distrofia muscolare di Becker

Distrofia muscolare di Duchenne (DMD)

E’ la forma più grave di distrofia muscolare, caratterizzata dalla progressiva degenerazione ed indebolimento dei muscoli volontari a causa dell’assenza di molecole di distrofina (proteina legata al sarcolemma che influisce sull’integrità della membrana). Il gene responsabile si trova sul cromosoma X ed è il più grande finora conosciuto, pari a 2,3 milioni di pb. è il più grande finora conosciuto, pari a 2,3 milioni di pb. Colpisce i bambini nei primi anni di vita, debilitandoli progressi-vamente con difficoltà respiratorie e cardiache e portandoli alla completa immobilità verso i 20 anni ed alla morte. Non esistono rimedi. Il trapianto cellulare con mioblasti di parenti stretti non ha portato grandi benefici. E’ ancora problematico iniettare cellule staminali di midollo osseo di donatori sani al posto dei mioblasti, perchè si presentano gravi problemi di rigetto. Sono molto più promettenti gli studi che vengono effettuati con i topi mdx (privi del gene funzionale della distrofina), il trattamento con gentamicina induce gli animali a sintetizzare distrofina.

Distrofia muscolare di Becker

(pure legata al cromosoma X)

Nella distrofia muscolare di Becker la causa è la stessa ma è meno grave della Duchenne.stessa ma è meno grave della Duchenne.

Esiste anche una Distrofia muscolare congenita (CMD) che si manifesta nella prima infanzia, ma è molto rara.

Note riassuntive sul muscolo scheletrico

� Esso funziona sia in anaerobiosi che in aerobiosi;� Contiene mioglobina come riserva di ossigeno;� Contiene differenti tipi di fibre;� I principali costituenti sono: actina, miosina,

tropomiosina e troponine;tropomiosina e troponine;� L’insulina fa aumentare l’assorbimento di glucosio

anche nel muscolo;� Il glucosio viene immagazzinato come glicogeno

(carico di glicogeno negli atleti);� L’adrenalina stimola la liberazione di glicogeno;� Manca della glucosio-6P-fosfatasi.

� Contiene fosfocreatina che agisce come deposito di Energia per le esigenze a breve termine;

� Gli acidi grassi sono la principale fonte di E a riposo, nell’esercizio prolungato e nel digiuno;

� Utilizza anche corpi chetonici;� Utilizza anche corpi chetonici;� E’ il principale sito del metabolismo degli aa. a

lunga catena, utilizzati come fonte di E);� Nel digiuno prolungato aumenta la proteolisi;� I principali aa che escono dal muscolo sono

alanina e glutammina.

D2. TESSUTO MUSCOLARE

CARDIACO

Cuore

� Le cellule muscolari cardiache (cardiomiociti)sono più piccole;

� Sono mononucleate;� Sono ricche di mitocondri e molto ricche di

mioglobina;� Il volume della cellula cardiaca è occupata per il 50%

dalle miofibrille (90% nel m.s.) e per il 40% dai mitocondri;mitocondri;

� Tra le cellule esistono numerose giunzioni GAP (dischi intercalari) con numerosi connessoni;

� Per la contrazione è indispensabile il Calcio extracell., i Tubuli T sono molto sviluppati;

� Il sarcolemma è rivestito dal glicocalice e lega il Ca++

� Si è in presenza di una intrinseca ritmicità.

Differenze tra muscolo scheletrico, cardiaco e liscio

M. Scheletrico M. Cardiaco M. LiscioStriato Striato Non striato

Manca strutt. Sinciz. Strutt. Sinciziale Strutt. Sinciziale

Tubuli T piccoli Tubuli T grandi Tubuli T rudiment.

No recett. α e β-adr. Recett. α e β-adr. Recett. α e β-adr.

Impulso nervoso Intrinseca ritmicità Imp. Nervosi e orm

Ca intracell. Ca extracellul. Ca extracellul.

Presente troponina Presente troponina Assente troponina

No caldesmone No caldesmone Si caldesmone

Funzione

L’attività contrattile del cuore segue il meccani-smo generale del muscolo scheletrico ma è diverso l’innesco del processo contrattile , la regolazione catecolaminica e l’omeostasi del calcio . La contrazione è continua ed, esclusi brevissimi periodi di intenso lavoro, è sostenuta brevissimi periodi di intenso lavoro, è sostenuta dal metabolismo aerobio .Per questo motivo i mitocondri sono molto più abbondanti nel muscolo cardiaco rispetto a quello scheletrico (occupano circa metà di tutto il volume cellulare).Condizioni anaerobiche, anche di breve durata, inducono danni funzionali e strutturali spesso irreversibili.

Innesco del processo contrattile

� La contrazione dei sarcomeri cardiomiocitici segue il meccanismo generale di quelli del muscolo scheletrico, con la differenza che:

� L’impulso alla contrazione non è volontario ma è fornito da un segnale ritmico generato dalle fornito da un segnale ritmico generato dalle cellule nodali presenti nel nodo seno-atriale e atrio-ventricolare . Si genera un’onda di depolarizzazione della membrana che investe il sarcolemma dei cardiomiociti provocando l’apertura dei canali VOCC del Ca2+ e quindi l’entrata di Ca2+

dalla matrice extracellulare al citosol.

L’entrata del Calcio extracellulare provoca l’apertura dei canali al Calcio del reticolo sarcoplasmatico (RYR) permettendo un notevole rilascio del calcio dal R.S. al citosol (da 10-7 a 10-5M), permettendo la contrazione.

Nella fase diastolica il calcio viene allontana -Nella fase diastolica il calcio viene allontana -to: 1) dalla Ca-ATPasi del R.S., 2) dalla trasloca-si Na/Ca e 3) dal carrier del calcio mitocon-driale.Il tutto regolato dai recettori adrenergici e colinergici.

Ca2+(-)

Ca2+

Accoppiamento eccitazione-contrazione del muscolocardiaco . Il Ca2+ entra dai canali lenti per attivazione del potenzialed’azione e determina la fuoriuscita di grandi quantità di Ca 2+ dal reticolosarcoplasmatico (rilascio del Ca 2+ indotto dal Ca 2+). Nella fase diastolica ivalori di calcio citoplasmatico ritornano bassi principalmente perricaptazione da parte del reticolo sarcoplasmatico, ma anch e perallontanamento dalla cellula ad opera dello scambiatore Na +/Ca2+

AMP

Fosfolambano

Modulazione della contrazione cardiaca per stimolazion e dei recettori αααα1-adrenergici. Il recettore αααα1 adrenergico è accoppiato, tramite una proteina G, a lla fosfolipasi C. L’idrolisi del fosfatidilinositolo 4 ,5 difosfato (PIP 2) determina il rilascio di due secondi messaggeri: l’inositolo tri fosfato (IP 3) e il diacilglicerolo (DAG). Il ruolo dell’ IP 3 nei cardiomiociti è ancora controverso. Probabilmen te come in altri tessuti, aumenta il rilascio di Ca 2+ dal reticolo sarcoplasmatico. Il DAG attiva la proteina cinasi C. Sia lo scambiatore Na+/H+ che i miofilamenti sono due bersagli principali della proteina cinasi C. L’ effetto finale consiste in un aumento della sensibilità delle proteine contrattil i al Ca2+. Ruolo del fosfolambano.

Substrati ossidabili

� GLUCOSIO

� ACIDO LATTICO

� ACIDI GRASSI

� CORPI CHETONICI� CORPI CHETONICI

� AMMINOACIDI

(il cuore non ha riserve significative di glicogeno e di lipidi)

� IMPORTANZA DELLA CARNITINA

Il Potenziale di Fosfato

Il contenuto di ATP nel cuore è molto basso, per cui si hacontinua risintesi di ATP con:

� Fosforilazione ossidativa� Fosforilazione ossidativa� Fosforilazione a livello di substrato� Fosfocreatina

Fosfocreatina + ADP = Creatina + ATP

� Scarsa utilizzazione del glucosio;� Lento flusso della glicolisi;� Sincronismo tra produzione

Glucosio

� Sincronismo tra produzione citoplasmatica e utilizzazione mitocondriale del piruvato;

� Condizioni di anossia o ischemia aboliscono questo sincronismo.

Acido lattico

Lattato + NAD + piruvato + NADH + H +

� Lattico DH cardiaca (H4) diversa da quella muscolare (M4)

In condizioni di anossia:- il miocardio produce acido lattico in eccesso- il piruvato viene transaminato in alanina

glucosio

lattato

O2 ATP contrazionecontrazione

Acidi grassi

creatina

fosfocreatina

Funzioni della fosfocreatina nel cuore

� Produzione di ATP

Trasporto dell’ ATP dai mitocondri alla miofibrilla mitocondri alla miofibrilla miosinica

� Sistema creatina/fosfocreatina: fattore importante di controllo per la produzione e utilizzazione di E

ANT CKm

P-creatinaADP

CKf

ADP

Isoenzimi della creatina chinasi

ANT CKm

creatina

ATP

Mitocondri sarcoplasma

contrazione

CKf

ATP

Acidi grassi

� Gli acidi grassi a lunga catena sono i preferiti.

� Gli acidi grassi provengono dal tessuto � Gli acidi grassi provengono dal tessuto adiposo, ma anche da chilomicroni e VLDL.

� Una specifica proteina citoplasmatica (FABP) lega gli acidi grassi.

La carnitina nel miocardio

Presente in conc. superiore rispetto al sangue e al fegato

Proteina metilata Proteina metilata

Sangue

Fegato cuore

N-trimetillisina

deossicarnitina

carnitina carnitina carnitina

deossicarnitina deossicarnitina

N-trimetillisinaSangue

Infarto del miocardio: diagnosi Infarto del miocardio: diagnosi biochimicabiochimica

mioglobinamioglobina

CKCK--MBMB

1515

2020

2525

Multipli livelli Multipli livelli normalinormali

CKCK LDHLDH

11 22 33 44 55

55

1010

1515

Giorni dall’insorgenza del dolore toracicoGiorni dall’insorgenza del dolore toracico

D3. TESSUTO MUSCOLARE LISCIO� Il muscolo liscio a differenza di quello striato non contiene

troponine ; le fibrocellule sono fusiformi.� Il muscolo liscio contiene meno miosina ma molta pi ù

actina del muscolo scheletrico;

� La contrazione avviene grazie alla fosforilazione delle catene leggere della miosina ed è regolata dal Calcio attraverso l’attivazione della chinasi ad opera del attraverso l’attivazione della chinasi ad opera del complesso Ca 2+-calmodulina ed è realizzata da neurotrasmettitori e potenziali d’azione spontanei;

� Un ruolo importante nella contraz. del m. liscio è s volto anche dalla proteina caldesmone , che regola l’attività dell’actina.

� Nella contrazione della m. liscia sarebbero importan ti i filamenti intermedi e le strutture fibrose chiamate corpi densi .

CALMODULINA

� E’ una proteina capace di legare il Ca 2+ (PM 17 kda) facente parte della superfamiglia delle proteine leganti il calcio, a cui appartiene la troponina C.appartiene la troponina C.

� La calmodulina assomiglia molto, sia strutturalmente che funzionalmente alla troponina C. Possiede un’alta affinità per il calcio; legando 4 Ca 2+ (CAM) si attiva ed è così in grado di attivare un gran numero di enzimi.

Ca2+ Ca2+Ca2+

Ca2+

SR

Depolarizzazione Depolarizzazione Depolarizzazione

Esterno

Membrana

Citoplasma

SR

Ca2+ Ca2+

Ormone

Ricettore

Ca2+

SR

M. scheletrico M. cardiaco M. liscio

Actomiosina Actomiosina Actomiosina

Ca Ca

Modello di rilassamento e contrazione della cellula muscolare liscia. I filamenti intermedi congiungono, tramite i corpi densi citopl asmatici, i miofilamenti contrattili. Questi sono ancorati al sarcolemma in corrispondenza dei corpi densi di membrana

Ca2+

Ca2+

CITOPLASMA

Differenti sistemi di trasporto del Ca 2+

nel muscolo liscio

Ca2+

Ca2+

IP3OrmoneSarcolemma

Reticolosarcoplasmatico

Attivazione della contrazione da parte del Ca 2+ nel muscolo liscio e striato .

MUSCOLO LISCIO MUSCOLO STRIATO