MASTOCYTOSE et

ANAP ANAP ANAP ANAP

Alger 20111Alger 20111Alger 20111Alger 20111

et ALLERGIE

Martine MORISSET, MD, PhDMédecine Interne, Immunologie Clinique et Allergologie

CHU NANCY

DéfinitionMastocytose

• Prolifération de mastocytes– Mastocytoses cutanées pures: uniquement cutanée

– Mastocytoses systémiques: dans un ou plusieurs organes différents de la peau (+/- cutanées)

– 1 à 2/ 300.000 patients/an

Le mastocyte

• Cellule du tissu conjonctif

• Granulations cytoplasmiques métachromatiques (violet au bleu de toluidine)– Histamine

– Héparine, sérotonine…

1877, Paul Ehlirch, coloration bleu d’aniline

– Héparine, sérotonine…

– Enzymes: chymase, carboxypeptidase, tryptase(marquage tissulaire)

– Prostaglandines, leucotriènes…

– Neurotrophines: SP, VIP, Somatostatine, calcitonine, CGRP

Maintz et al. Neuropeptide blood levels correlate with mast cell load in patients with mastocytosis. Allergy2011

– Cytokines: IL1, IL3, IL4, IL5, IL6, TNFα, GM-CSF, INFγ

• Cellule ubiquitaire: • derme, foie, tube digestif, péritoine, moelle

osseuse, ganglions, rate….

• MC normal: cellule ronde, noyau central • MC normal: cellule ronde, noyau central

• Mastocytose: – MC allongé (fusiforme), hypogranulé, noyau

excentré +/- encoché ou bilobé

– Expression anormale CD2, CD25

Prolifération et différenciation mastocytaire

• SchémaCD117 (=Kit): récepteur SCF

Kit: CD117

• Récepteur du SCF (Stem Cell Factor)

• Produit du proto-oncogènec-Kitsur le chromosome 4 (4q12)

• Récepteur famille des tyrosines kinases• Récepteur famille des tyrosines kinases

• Activation par SCF

→ déclenchement voie Ras-Map kinases

→ prolifération et activation mastocytaire

ex: SCFCascade transduction des Ras-MAP kinases

PTK:récepteurs tyrosine kinase

Ras

Map: mitogen activating protein

Activation et activationmastocytaire

Altération génétique

Rc C-Kit

Autoactivation du Rc C-Kit indépendante du SCF

Mastocytose

Structure simplifiée du récepteur du SCF (Kit) ,représenté sous forme dimérique, après fixation du Stem Cell Factor

Données génétiques actuelles

• Mutation cKit V816+: non corrélée gravité• Implication Ras: mutation 3 gènes impliqués

dans contrôle protéines type RasHRAS,KRAS,etNRAS.(mutation approx 20% tumeurs humaines )(mutation approx 20% tumeurs humaines )

• MC NRAS muté +/V816+

facteur péjoratif ?• Wilson Haet al. Hematologica. 2011

Manifestations cliniques de la mastocytose

• Liées à l’infiltration des tissus par MC et libération de leurs médiateurs

• Organes atteints si mastocytose systémique:• Organes atteints si mastocytose systémique:– Peau: 90% cas– Os: 70%– Tube digestif: 80%– Plus rare: foie, rate, ganglions, poumon et coeur

Manifestations cliniques

Symptomes liés aux médiateurs MC

Symptomes liés à l’envahissement MC

Syncopes Urticaire pigmentaire

Choc anaphylactoïde Insuffisance medullaire

Diarrhée, doul. abdominales Diarrhée, malabsorption, dénutritiondénutrition

Ulcère gastro-duodénal Hépatomégalie, ascite, HTP

Céphalées Insuffisance hépato-cellulaire

Flushs Splénomégalie

Douleurs osseuses

Troubles psychiatriques ?

Lacunes osseuses

Cystites intersticielles (rare)

Signes cutanés

• Mastocytose cutanée pure ?– Biopsie osseuse (adulte ++)– Enfant : MC cutanée le plus fréquemment: doser tryptase avant …

• Mastocytose systémique avec atteinte cutanée ?– Si Mastocytose systémique, absencesignes cutanés:facteur de gravité– Si Mastocytose systémique, absencesignes cutanés:facteur de gravité

– Urticaire pigmentée++– Prurit isolé, dermographisme, urticaire– Telangiectasia maculars eruptiva perstans, lichenification diffuse

erythromdermique, pachydermie lichenoïde– Lésions bulleuses

Urticaire pigmentaireLésions en spots

Signe de Darier

Flushs

• Paroxystiques, durée: 15 à 30 mn• Autres signes parfois associés:

– Prurit– nausées, vomissements, crampes ado. , +/- diarrhée– Céphalées, malaise, syncopes, convulsions– Céphalées, malaise, syncopes, convulsions– HypoTA, choc anaphylactoïde– dyspnée asthmatiforme, rhinorrhée– Palpitations, ACFA– Irritation vésicale (↑nbe miction)

• Facteurs déclenchants variés

Atteinte osseuse

• Très fréquente• Douleurs rachidiennes (tassement vertébral ++)• Radiographie:

– ostéopénie 28%– Lésions condensantes 19%– Lésions condensantes 19%– Mixtes 10%

• Os atteints: – rachis, bassin, os longs, crâne, côtes ++

• Calcémie et phosphorémie souvent normaux• Scintigraphie osseuse: hyperfixation si formes

condensantes

Atteinte thoraco-pulmonaire

• Appareil Respiratoire:– Asthme aigu lors crises ++

– Infiltration mastocytaire parenchyme pulmonaire: rare

• Atteinte cardiaque: rare– Tachycardie, ACFA

– Insuffisance cardiaque par infiltration 3 tuniques du cœur

– Perte de connaissance, souvent liée réaction anaphylactoïde

Atteinte HGE

• Hépatomégalie et/ou SMG– 40-70%

• Biopsie hépatique: infiltration MC des espaces portesportes

• Doul abdo, diarrhée, vo

• Malabsorption, trouble motilité digestive

Examens complémentaires• NFS:

• Hyperéosinophilie:10 à 40% cas

• Rarement: mastocytes circulants (leucémie à mastocytes, mastocytoses agressives)

• Si hyperéosinophilie, rechercher mutation FIP1-L1-• Si hyperéosinophilie, rechercher mutation FIP1-L1-PDGFRα

• SHE ? Mastocytose associée AHNMD

• Sensibilité imatinib (Glivec®)

• Allongement TCA parfois…

Diagnostic biologique

• Dosage histamine: difficile

• Dosage tryptase sérique:– CA– CA– Mastocytose > 20 ng/l– Si > 75 mastocytose dans 100% des cas

– cKit soluble– CD25soluble reflet de la prolifération

mastocytaire

Critères Dc Mastocytose Systémique, OMS 2008

Critères Majeurs• Infiltrats multifocaux (≥ 15 MC/agrégats) à la BOM ou autre

organe(s) extracutané(s)

Critères Mineurs• 1. >25% MC infiltrat (BOM) aspect fusiforme ou atypique ou • 1. >25% MC infiltrat (BOM) aspect fusiforme ou atypique ou

>25% MC (myelogramme) immatures ou atypiques

• 2. Mutation cKit V816 MO, sang ou organe extra-cutané

• 3. MC BOM, sang ou extra-cutané CD2+ et/ou CD25+

• 4. Tryptasemiebasale > 20 ng/mL

• a MS: critère majeur et1 mineur ou≥ 3 critères mineurs

• b Tryptase: non valide si myélopysplasie clonale associée

Critéres de sévérité B et C (OMS 2008)

Critères B• 1. >30% MC infiltration (BOM) et/ou tryptase >20 ng/mL

• 2. Myelodysplasie or myeloproliferation et NFS quasi normale (critères insuffisants AHNMD (associated clonal hematologic non mastcell lineage disease))hematologic non mastcell lineage disease))

• 3. Organomégalie: hépatomegalie palpable sans ascite ou dysfonction hépatique ou adp radiologique (>2 cm), ou splénomegalie palpable sans hypersplenisme

• MS indolente: MS avec ≥ 1 critère B

• MS smouldering (“qui couve”) ≥ 2 critères B

• Agents cytoréducteurs non prescrits si MSI ou SSM

Critères C• 1. Dysfonction MO: Hb < 10 g/dL ou PNN < 1000 ou

plaquettes < 100 3/mm3

• 2. Insf hépatique, hépatomégalie, ascite et/ou HTP

• 3. Atteinte squelette: larges foyers ostéolyse ou fractures pathologiques

• 4. Dysfonct Rate: splénomégalie avec hypersplenisme• 4. Dysfonct Rate: splénomégalie avec hypersplenisme

• 5. Dysfunction GI: malabsorption, amaigrissement, hypoalbuminémie

• ≥ 1 Critère C : MS aggressive • Agents cytoréducteurs prescrits

MS aggressive (ASM) ou leucémie à Mastocytes (MCL)

Tefferi et al. Curr Opin Hematol2004; 11: 58-64

Schéma thérapeutique des mastocytoses systémiques

Prise en charge globale, symptomatique

• Traitement symptomatique:– Anti-H1– Cromoglycate de sodium per os : prévention de la dégranulation des

mastocytes digestifs– Biphosphonates : si ostéoporose– Puvathérapie : sédation lésions cutanées prurigineuses

• Trousse d’urgence et rédaction d’un protocole de soins et d’urgence– Adrénaline IM si détresse cardio-circulatoire (choc anaphylactoïde).

en stylo auto-injectable, Anapen®, dans toutes les pharmacies.– Beta2 mimétique(salbutamol ou terbutaline) en spray avec chambre

d’inhalation– Corticoïdesper os

Mesures hygiéno-diététiques

• Limiter les stimuli déclenchants: frictions, chocs thermiques (bains), voire exercice physique ou émotions intenses

• Eviter les piqûres d’insecteset en particulier les hyménoptères (abeille, guêpe), le contact de méduses, raie, chenilles processionnaires, les morsures de serpents, etc…

• Eviter les aliments histamino-libérateurs

Type d’aliment Aliments à éviter

Végétaux Choucroute, fraises, tomates (sauce tomate ++), épinards Viandes Charcuterie (saucisson ++), gibier faisandé, abats Poissons Fruits de mer

Fruits de mer, poissons fumés, poisson à chair rouge (thon, maquereau, saumon …), anchois, sauce nuoc man

Autres produits d’origine animale

Fromages à pâte cuite : gruyère, beaufort, gouda. Blanc d`œuf en quantité importante

Boisson

Vins (alcool)

Autres

Chocolat, aliments très épicés, abus de caféine ou thé

Médicaments classiquement contre-indiqués

• Aspirine, AINS• Codéine et dérivés morphiniques• Dextromethorphane bromhydrate (anti-tussifs sédatifs ++) • Amphétamines

• Antibiotiques histaminolibérateurs non spécifiques: Vancomycine++, polymyxine B +/- colistine, Quinolones ?polymyxine B +/- colistine, Quinolones ?

• Anti-hypertenseurs : bétabloquants ++, inhibiteurs de l’enzyme de conversion

réserpine ?, hydralazine ?

• Divers : Protamine, amphotéricine B iv, Scopolamine (soins palliatif essentiellement), pilocarpine (collyre)thiamine injectable ? quinine ?, néomycine?

• Examen avec produits de contraste iodés(PCI):• Utiliser un PCI normo-osmolaire avec

prémédicationpar hydroxyzine la veille et 1 heure avant l’examen et corticothérapie ½ mg/kg j à débuter 3 jours avant l’examen.3 jours avant l’examen.

• En cas d’anesthésie locale,• Utiliser de préférence un anesthésiant de

type lidocaïne, sans conservateur ni vasoconstricteur.

Anesthésie générale et intervention chirurgicale

• Rassurer le patient et si possible, intervention «programmée»

• Prémédicationpar anti-H1 (hydroxyzine) • Température bloc, matériel (table ++) et solutés de

remplissage pas trop basse (avis spé. si CEC…) • Limiter facteurs d’irritation cutanée (adhésifs)• Intubation douce (éviter trauma ORL)• Intubation douce (éviter trauma ORL)• Protéger les points d’appui• Monitoring invasif à éviter sauf si impératif chirurgical• Antalgiques post op: éviter morphine (Sufenta ok)• Si curare, inj lente (1 mn), plutôt qu’en bolus(éviter

Atracurium et Mivacurium, histaminolibérateurs).• Si gaz narcotique, préférer parmi halogénés: Isoflurane• Adrénaline et aérosol broncho-dilatateur (prêts à l'emploi)

MASTOCYTOSE MASTOCYTOSE etHYPERSENSIBILITE MEDICAMENTEUSE

Cas clinique N°1

• Patiente, 35 ans• Adressée pour bilan de choc anaphylactique

• Février 2003: automédication par Surgam® et Augmentin® pour suspicion d’angine (3 semaines avant, angine traitée par même (3 semaines avant, angine traitée par même association)– 1er cp, 30 mn plus tard: palpitations, érythème

généralisé, urticaire, vomissements, diarrhée, malaise avec perte de connaissance.TA: 6/… SAMU

– Sortie avec l’ordonnance: Zyrtec®, Solupred® et… Augmentin® !!! Tout ira bien….

Cas clinique N°1

• Mastocytose cutanée diagnostiquée à 17 ans

• 31 ans: Urticaire aigue après prise Aspirine• 31 ans: Urticaire aigue après prise Aspirine– TPO ASA serait positif à H10

• A consommé ibuprofène depuis sans réaction…

Cas clinique N°1

• ANTCD:

• Chirurgicaux:– 2 césariennes 1998 et 2002– 2 césariennes 1998 et 2002

Bouffées de chaleur, palpitations, nausées après administration Pro-dafalgan®

Cas clinique N°1

• Prick-tests pneumallergènes négatifs• PT, IDR, patch-tests

– Pénicilline G, V, A, M – Pénicilline G, V, A, M – Paracétamol– Tous les AINS négatifs

• IgE Amoxicilline, Pénicilline G négatifs

Cas clinique N°1

• Examen clinique:– Mastocytose cutanée

– Douleurs abdominales fréquentes, nocturnes, à type – Douleurs abdominales fréquentes, nocturnes, à type de crampes (environ 1 x /mois)

– ↑intensité et fréquence migraines depuis 4 ans

• Alimentation déséquilibrée (riche féculents et amines biogènes)

Cas clinique N°1

• Vidéocapsule:– Lésions aphtoides jéjunum et iléon, peu

évocatrices de mastocytose évocatrices de mastocytose (plutôt type lésions associées aux AINS ou Crohn…)

Cas clinique N°1

• Examen biologiques:– NFS, PCR normales

– Blan fonctionnel rénal, hépatique, – Blan fonctionnel rénal, hépatique, amylasémie…. RAS

– Tryptase: 120 µg/l

Cas clinique N°1

• Radiographie pulmonaire

• Echographie abdominale

• Myelogramme: RAS• Myelogramme: RAS

• BOM: non réalisée

• Etude mutation du c-Kit: V816 +

A.SzczeklikA.Szczeklik et al. et al. JACIJACI 19991999

Cas clinique N°2

• Patiente 37 ans

• 1994: Césarienne. Administration Apacef®(Cefotetan)(Cefotetan)

• Choc anaphylactique grave avec arrêt cardiaque

• 1er bilan à Dijon conclu à une allergie aux Pénicillines…

Cas clinique N°2 ANTCD

• ANTCD médicaux– HTA– Insuffance rénale sur reflux vésico-utéral– 1995: traitement par Bactrim: eruption érythémateuse et

prurit des mains justifiant l’arrêt ATB.

• ANTCD chirurgicaux:– Amygdalectomie– Implant tympanique droit sur otites à répétition– Appendicecomie– Tt orthopedique sur genoux– 3 cesariennes (1er hématome retro-placentaire, 2ème

CA)

Cas clinique N°2

• Traitement actuel: – Furosemide, Flodil LP 5 mg, Sectral 200, Nisis

160 mg, Endothelon, Luteran, Alprazolam

• Prise d’aspirine: flush du visage, palpitations à la prise d’aspirine. Bouffées de chaleur lors d’émotions intenses…

• Examen clinique: RAS

Cas clinique N°2

• Prick-tests pneumallergènes négatifs• Codéine 3 mm, témoin neg: 0 mm.

• Prick-tests 3 latex et bilan curares négatifs

• PT, IDR et patch Pénicillines G, V, A, M négatifs

• PT, IDR CCéphalosporines:– Prick-test Apacef® (Cefotetan) positive 2 mm– PT Axepim® (Cefepim) douteuse– Autres Cephalosporines: négatives

Cas clinique N°2

• IgE Pénicilline G, V, Amoxicilline, ampicilline négatifs

• Tryptase basale 55,9 µg/l(N< 13,5)

Cas clinique N°2

• Biopsie peau• ↑ MC >15 MC/champ en MO, fort

grossissementgrossissement

• Myelogramme non contributif

• Histamine normale

Cas clinique N°2

• Problème de prise en charge:• IEC et Betabloquants non interrompus en

raison de l’HTA et Insuffisance rénale….raison de l’HTA et Insuffisance rénale….

• CI Céphalosporines

• Pénicillines: si nécessité de prescription, à revoir pour éventuelle accoutumance au médicament souhaité…

Cas BE. O., 44 ans

• Choc anaphylactique grade 3 avec perte de connaissance après piqûre de guêpe

• Réanimation compliquée d’une pneumopathie d’inhalation

Antécédents:Antécédents:

• Malaises avec bouffées de chaleur, douleurs abdominales à l’ingestion de quantités très modérées d’alcool

• Examen clinique: – Mastocytose cutanée évoluant depuis 15 ans

– Alopécie

Cas BE. O., 44 ans

• Tryptase basale: 2,89 µg/l

• Myélogrammeet echo. Abdo. normaux

• Etude cKit: mutation codon V816

• IDR venin guêpe et abeille négatives à 0,1 µg/ml • IDR venin guêpe et abeille négatives à 0,1 µg/ml (+15 j/choc)

• IgE guêpe 1,83 KU/l

• TAB positif au venin de guêpe

• Rush venin Guêpe bien toléré sous Anti-H1

• Aucun incident avec 2 ans de recul

Hymenoptères et Mastocytose

• Intérêt TAB

• Anaphylaxie hyménoptères et mastocytose systémique, si IgE venin négatifs.systémique, si IgE venin négatifs.

• Indication désensibilisation si TAB +– González-de-Olano et al. Cytometry B Clin Cytom. 2010

• Homme 45 ans, anaphylaxie pre-léthale après piqûre abeille

• Mastocytose systémique : ↑ tryptasémie

K. Kontou-Fili, Allergy 2008: 63:376-8

• Mastocytose systémique : ↑ tryptasémie basale, infiltration mastocytaire médullaire

• Réactions allergiques répétées en cours désensibilisation

K. Kontou-Fili* et al. Allergy

MASTOCYTOSE ET ALLERGIE ALIMENTAIRE

Mr GI. Y, 29 ans,Ile de la Réunion

Histoire de la maladie :

• 1996-97: 1er AO visage et • 1996-97: 1er AO visage et laryngé après consommation d’un nid de larves de guêpe.

• Réactions aux piqûres de guêpe locorégionales, sans particularité

• 1999: 1er UA généralisée, 30 mn après pain et fromage

• 2000: Rhinite par allergie aux acariens.– Désensibilisation SC mal tolérée (Quincke).

– Relai par voie sublinguale arrêtée en 2004.

• 2002, urticaire généralisée après consommation pain suivie d’effortpain suivie d’effort

• 2004 : UA, malaise, tbles visuels et bradycardie. 30 mn après macatia et crème à la vanille .– Traitement: Adrénaline et corticoïde

• Depuis 2004: plusieurs épisodes urticaire après consommation de croissant, pain, biscuits… suivie d’effort (ex. marche rapide)

• Mars 2007 : premières lésions cutanées

• Diagnostic Mastocytose cutanée en 2009

• 1er bilan à Nice:

• IgE totales à 4000kU/L.

• Biopsie OM: pas de signe en faveur MS

• Avril 2010, choc anaphylactique 30 min après panini jambon-fromage + cocktail (Red Bull, rhum, jus de citron, sirop grenadine et menthe), en boîte de nuit.

• Urticaire généralisée, hypoTA, PDC.• Urticaire généralisée, hypoTA, PDC.

• Tt: Adrénaline, Solumédrol, remplissage IV

• Tryptase sérique: 66,6 µg/L.

• Examen clinique : • Urticaire pigmentée fixe tronc et cuisses

• EFR : normale• TDM thoraco-abdomino-pelviensans particularité.

• Ostéodensitométrienormale

• Myelogramme: rares mastocytes hypogranulés et fusiformes

• BOM: absence infiltration tumorale

• Tryptase sérique à 18,2 µg/L• Etude C-kit : mutation V816 positive

• NFS, hémostase, CH50, C3 et C4 normaux

• ionogramme, bilan hépatique et rénal normaux

Bilan allergologique

• Prick tests D. Pté3; Blomia Tropicalis 3; blatte 3,5 mm ;

• IgE D. Pte etB.Tropicalis. > 100 kU/L• IgE Der p1 27,20 kU/L et Der p 2 18 kU/L

• Der p10 : 3,44 kU/L ; crevette rPen a1 0,40 kU/L

• IDR nég. venins guêpe Vespula et abeille

• PT extrait commercial farine blé négatif

• PT farine blé native 3 ; gluten 3,5 mm

• Fruits de mer : crevette 4; crabe et huître 2 mm

• Céréales cuites :

• Avoine, épeautre 4 mm ; blé et seigle 5; orge 3 mm ; riz et maïs 1,5 mm

• Isolats Hyproca6 ; Gemtec4,5 mm + PS• Isolats Hyproca6 ; Gemtec4,5 mm + PS

• PT Red Bull Energy & Shot, orange négatif.

• IgE blé 0,2 kU/L, IgE gluten 0,66 kU/L

• IgE rTri a19 (ω5 gliadine) 4,29 kU/L

• IgE totales augmentées à 3170 UI/mL

Diagnostic

• Anaphylaxie farine de blé induite par l’effort

• Anaphylaxie larve de guêpe par allergie • Anaphylaxie larve de guêpe par allergie croisée acariens via tropomyosine

• Mastocytose systémique indolente ?

• Régime d’éviction du gluten (sauf repos).

• Eviction fruits de mer si effort

• Eviction alcool, AINS et ASA +++• Eviction alcool, AINS et ASA +++

• Trousse d’urgence avec stylo auto-inj. Adrenaline et protocole de soins

• Plus conseils habituels pour la mastocytose