5 - Antibacterianos II MED e VET 2015 GL

Principais Classes de Antibacterianos

Graça Lobo ICBAS - UP 2015

ICBAS – Farmacologia – Anti-bacterianos II

Mestrado Integrado em Medicina Mestrado Integrado em Medicina Veterinária

Agentes antibacterianos – mecanismo de acção

Agentes que interferem na síntese ou na acção do folato

Sulfonamidas

Pirimidínicos: ex. Trimetoprim

Agentes que interferem na síntese da parede celular

Penicilinas

Cefalosporinas

Agentes que afectam a síntese de proteínas bacterianas

Tetraciclinas

Cloranfenicol

Aminoglicosídeos

Macrólidos

Lincosamidas

Ácido fusídico

Agentes que afectam a topoisomerase II ou DNA girase

Fluoroquinolonas

Principais classes de Antibacterianos


SULFONAMIDAS


Acção indirecta na síntese de DNA, RNA e proteica


CARACTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICAS

• Pó cristalino branco

• Relativamente insolúvel em água

• Comportamento anfotérico (formação de sais em soluções

fortemente ácidas ou básicas)

Amina básico Amina ácido

• São mais solúveis em meio alcalino

• Formulações com sais de Na+

• pH das soluções contendo sulfonamidas variam entre 9-10


CARACTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICAS

Amina básico Amina ácido

Lei da solubilidade independente

Meio ácido ⇒Precipitação ⇒CRISTALÚRIA

Sobredosagem Desidratação

Acidose

Combinação de sulfonamidas


Sulfonamidas combinadas

Aumento da eficácia

Sulfadiazina + Sulfamerazina + Sulfametazina

Sem um aumento significativo dos efeitos adversos (cristalúria)

• Absorção

• A maioria das sulfonamidas são rapidamente

absorvidas no tracto GI, atingindo concentrações

máximas plasmáticas entre 4-6 horas.

Excepções: FTALILSULFATIAZOL – tratamento de

infecções entéricas por não ser absorvido.

• Sulfonamidas de acção:

• Curta

• Média

• Longa


CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS

Têm rápida absorção e excreção ⇒ intervalos entre doses q4-6h

São utilizadas principalmente na terapêutica de infecções entéricas e sistémicas

Não devem ser usadas isoladamente, pois podem causar cristalúria

Como têm actividade anti-bacteriana fraca, devem ser associadas entre si


SULFONAMIDAS DE ACÇÃO CURTA

Sulfametazina Sulfamerazina Sulfaquinoxalina Sulfacloropiridazina

Sulfadiazina Sulfanilamida Sulfatiazol Sulfisoxazol

Sulfametizol Sulfacetamida

São rapidamente absorvidas e têm eliminação mais lenta que as

anteriores, podendo ser administradas q8-24h, dependendo da base

São indicadas para o tratamento de infecções urinárias, entéricas e

sistémicas, sobretudo aquelas que exigem tratamento mais longo

O seu tempo de eliminação prolongado não favorece o aparecimento

de cristalúria


SULFONAMIDAS DE ACÇÃO INTERMÉDIA

Sulfametoxazol

Sulfafenazol

Sulfamoxol

Sulfametoxina

Sulfametonidina

Têm eliminação ultralenta, com t½ plasmática variando entre 17-

150h

Estas sulfonamidas determinam níveis plasmáticos baixos, não

penetram no líquido cefalorraquidiano e, na presença de

insuficiência renal, podem determinar quadros de intoxicação grave


SULFONAMIDAS DE ACÇÃO PROLONGADA

Sulfadoxina

Sulfametoxipirazina

Sulfadimetoxina

Distribuição

As sulfonamidas sistémicas de acção curta ou intermédia apresentam

uma distribuição, por difusão passiva, por todo o organismo, incluindo

LCR, líquido sinovial, placenta e leite

As demais sulfonamidas têm distribuição restrita no organismo

Ligação às p.p. (albumina) é variável:

-60-80% para a SULFADIMIDINA

-22-55% para a SULFADIAZINA

-25% para o SULFAFURAZOL

- A SULFADIAZINA distribui-se por toda a água corporal

-SULFAFURAZOL mantém-se na água extracelular


3. Metabolismo Principalmente no fígado, sendo o principal metabolito um derivado acetilado sem propriedades antibacterianas. Alguns autores responsabilizam os metabolitos por determinadas reacções tóxicas das sulfonamidas, como lesões cutâneas e fenómenos de hipersensibilização

4. Eliminação

São eliminadas na urina, nas fezes, bile, leite, suor e lágrimas, mas a via renal é a principal


4. Efeitos indesejáveis

• As sulfonamidas são fármacos potencialmente perigosos. As

principais alterações observadas são:

Vias urinárias: Sulfonamidas pouco solúveis podem cristalizar-se no

interior dos túbulos renais, determinando:

Cristalúria

Hematúria

Obstruções tubulares

Renais


Sobretudo quando pH urinário baixo e redução no consumo de água

5. Toxicidade

• Sistema hematopoiético:

anemia hemolítica aguda

• agranulocitose

• anemia aplástica

• trombocitopenia, com ocorrência de hemorragias generalizadas

• Intoxicação aguda: ocorre principalmente com doses elevadas

ou injecções endovenosas rápidas


excitação

fraqueza muscular

ataxia

rigidez espástica dos membros

sialorreia

cegueira

diarreia

hiperpneia

6. Uso clínico

. Quando não há resistência, além de serem eficazes têm a

vantagem de não perturbar a flora intestinal, o que pode ocorrer

com antibacterianos de largo espectro.

. As sulfonamidas mais hidrossolúveis são escolhidas para infecções

agudas do tracto urinário, além de que são compostos de 1ª escolha

numa série de infecções.

O SULFAMETOXAZOL é muitas vezes associado ao TRIMETOPRIM

– COTRIMOXAZOL (sulfonamida potenciada)


Preparações e usos terapêuticos (VET)

.Sulfametazina –

Usada no gado bovino, ovino e porcos para profilaxia e

tratamento de infecções gastrointestinais e para promover o

crescimento em porcos. De excreção lenta e com níveis

plasmáticos de 24 h com uma única toma.

.Sulfadimetoxina –

De acção longa usada em todas as espécies para tratamento de

infecções sistémicas e dos tecidos moles assim como coccidioses.

É mais solúvel e menos tóxica que a Sulfametazina.

t ½ 10-15h.


Preparações e usos terapêuticos (cont.)

3. Sulfatiazol –

De excreção rápida, usada nos porcos e nos potros como aditivos da

comida ou da água de beber para tratamento de doenças

respiratórias e entéricas. Em associação com a sulfametazina e com

a sulfapiridina, é usada no tratamento de infecções agudas em

animais de corte.

4. Sulfaclorpiridazina –

De absorção e excreção rápida, usada no gado bovino e suíno para a

terapia de infecções respiratórias e entéricas, especialmente

colibaciloses. Eficaz contra E. coli nos frangos de engorda. A sua

associação com trimetoprim é eficaz contra protozoários

(coccidioses).


5. Sulfisoxazol e sulfametoxazol –

Tratamento de infecções do tracto urinário em pequenos

animais. São sulfonamidas rapidamente excretadas e muito

solúveis, favorecendo níveis elevados na urina, sem risco de

cristalúria.

6. Sulfacetamida –

Única sulfonamida que pode ser preparada na forma de sal sódico

a pH neutro, para preparações oftálmicas.


7. Sulfasalazina –

Terapia de doenças entéricas (colite e doenças inflamatórias

intestinais) do cão e do gato. No intestino é hidrolizada pela

flora intestinal em sulfapiridina e ácido 5-aminosalicílico, com

acção antibacteriana e anti-inflamatória, respectivamente.

8. Sulfonamidas potenciadas –

Combinações de sulfonamidas com trimetoprim ou ormetoprim,

com espectro de acção mais largo e menor risco de

desenvolvimento de resistência.


Semi-vida de absorção de sulfonamidas administradas

“per os” a bovinos, ovinos e suínos

Espécies

Fármaco Ovinos Bovinos

(h)

Suínos

Sulfatiazol 10.3 26.0 0.8

Sulfadiazina 10.1 0.8 0.1

Sulfamerazina 6.7 1.6 0.4

Sulfametazina 6.1 ... 0.5

Sulfapiridina ... 2.2 1.0

Sulfadimetoxina 9,1 1.9 0.2

Sulfaetoxipiridazina 2.0 1.2 ...


Administração

1. Oral – geralmente administradas por esta via, devido à sua rápida absorção. Bolos de libertação lenta estão disponíveis para ruminantes – t ½ de 48-72h.

2. Intravenosa – infecções agudas e severas.

Efeitos adversos

1. Cristalúria – precipitação na urina neutra ou ácida com doses elevadas ou tratamentos prolongados, ingestão deficiente de água - sulfonamidas menos solúveis. Os tratamentos não devem exceder 5 dias.

2. Queratoconjuntivite seca – em cães tratados com sulfadiazina, que contém um anel pirimidina.

3. Hipoprotrombinémia, trombocitopénia e anemia – raras e de origem auto-imune. Não devem ser administradas a animais com história prévia de hemorragias.


Outras situações:

- Alterações da flora ruminal em bovinos e ovinos

- Deficiência em vit. K – hemorragias

- Diminuição da digestão de celulose e da fermentação da glucose

- Diminuição da produção de ovos

- Redução no aumento de peso em frangos

- Ovos de casca fina e enrugada

Resíduos tecidulares:

Usadas em rações de suínos para aumentar a eficiência

alimentar e reduzir a incidência de rinite atrófica, devem retirar-se

da alimentação durante um período de 15 dias antes do abate (a

semi-vida nos tecidos em bovinos e ovinos é muito mais curta).


TRIMETOPRIM, OMETOPRIM, ADITOPRIM Principais classes de Antibacterianos

• Associação com diaminopiridinas • Bloqueio sequencial da via

metabólica bacteriana

↓ MIC

↑ Espectro de acção Efeito bactericida

Trimetoprim Ormetoprim

Aditoprim

TRIMETOPRIM (cont.)

1.É activo contra os patogénios comuns, sendo

bacteriostático.

2. É associado ao SULFAMETOXAZOL

(COTRIMOXAZOL), resultando a sua associação numa

forte potenciação do TRIMETOPRIM, de modo que a

dose diminui cerca de 10 vezes o que diminui os efeitos

indesejáveis de cada um deles.

3.Quando associado ao SULFAMETOXAZOL, cerca de 2/3

liga-se às proteínas plasmáticas e o tempo de semi-vida

chega às 24 horas.

4.Sendo uma base fraca, há aumento da sua eliminação

renal por acidificação da urina.


TRIMETOPRIM (cont.)

Efeitos indesejáveis

Náuseas, vómitos e rash da pele.

Anemia megaloblástica (deficiência ao folato):

prevenida com administração de ácido fólico.

Uso clínico

Infecções do tracto urinário (isoladamente)

Em associação: eficaz numa grande variedade de

infecções, sendo activo particularmente contra muitos

tipos de infecções com organismos gram -.


PENICILINAS

Constituídas por um núcleo ácido 6-aminopenicilânico, que

consiste num anel tiazolidina ligado a um anel -

lactâmico. Este último transporta uma amina secundária.

Nas diferentes penicilinas, diferentes grupos acil

estão ligados ao grupo aminado por uma ligação de tipo

amida. As penicilinas semi-sintéticas são produzidas pela

adição de cadeias laterais especiais às moléculas

naturais.

As penicilinas podem ser destruídas por enzimas:

-amidases – atacam a ligação amida das cadeias laterais

--lactamases – cortam o anel -lactâmico.


Mecanismo de acção

1. As penicilinas interferem com a síntese de

peptidoglicão.

2. Após ligação à bactéria, as penicilinas impedem a

transpeptidação por inibição da enzima que cruza as

cadeias peptídicas ligadas ao esqueleto do

peptidoglicão. O efeito final é a lise da bactéria.

2. Também inibem outras peptidases (penicilin-binding

proteins - PBPs) envolvidas na síntese da parede assim

como inibem as autolisinas.


Farmacocinética

1. Absorção

. Quando administradas “per os” as diferentes penicilinas são absorvidas em diferentes graus, dependendo da sua estabilidade aos ácidos e a sua ligação às proteínas plasmáticas.

. A administração parentérica pode ser intramuscular, intravenosa ou subcutânea. A intratecal é desaconselhada devido à possibilidade de geração de convulsões.

a) Penicilina G, Meticilina, Ticarcilina são destruídas pelo suco gástrico – administração parentérica

b) Penicilinas resistentes aos ácidos – Penicilina V, ampicilina, amoxicilina, hetacilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina e o sal indanilo da carbenicilina – são bem absorvidas per os


2. Distribuição – A sua distribuição é boa nos fluidos corporais,

passando as junções para as cavidades pleurais, pericárdicas, bílis,

saliva, leite e através da placenta. Não atravessam a barreira

hemato-encefálica, excepto quando há inflamação das meninges, em

que podem atingir concentrações eficazes no LCR.

3. Excreção – A eliminação é feita fundamentalmente pelo rim e

ocorre rapidamente, 90% da qual por secreção tubular. O restante é

metabolizado no fígado com formação de derivados do ácido

penicilinóico que podem actuar como determinantes antigénicos nas

reacções de hipersensibilidade.

Farmacocinética (cont.) Principais classes de Antibacterianos

- O seu tempo de semi-vida curto (cerca de 1 hora) é um dos

problemas do uso clínico das penicilinas, devendo ser ultrapassadas

quer por dosagem frequente, quer por preparações de libertação

lenta, tais como a penicilina procaínica.

- Alternativamente a secreção tubular pode ser parcialmente

bloqueada pelo PROBENICIDE que eleva as concentrações

plasmáticas assim como aumenta o tempo de semi-vida.

Farmacocinética (cont.) Principais classes de Antibacterianos

Tipos de penicilinas e sua actividade antimicrobiana

Benzilpenicilina (Penicilina G) e congéneres

1.Benzilpenicilina – Única natural ainda em uso clínico. É destruída

pelas -lactamases;

composto de 1ª escolha para infecções por estreptococos,

pneumococos, meningococos, gonococos e estafilococos não

produtores de -lactamases.

Também de 1ª linha no tratamento da difeteria, sífilis, tétano,

gangrena gasosa e actinomicose.

A sua absorção por via oral é baixa e irregular:

-inactivação pelo pH baixo do estômago

-adsorção aos alimentos

É administrada por via injectável e os seus efeitos duram de 4 a 6 horas.


Tipos de penicilinas e sua actividade antimicrobiana

(cont.)

2.Penicilina procaínica – sal de benzilpenicilina com baixa

solubilidade e portanto lentamente absorvida. É usada em depósitos

intramusculares que resultam em concentrações terapêuticas no

espaço de 2 horas e os seus efeitos duram 24 horas.


Tipos de penicilinas e sua actividade antimicrobiana (cont.)

3.Penicilina benzatínica e penicilina benetamina – sais da

benzilpenicilina muito pouco solúveis cuja acção vai até 10 dias

embora as suas concentrações plasmáticas sejam baixas.

Têm indicações muito limitadas e específicas, sendo

particularmente usadas na prevenção de alguns tipos de infecções

estreptocócicas.

4.Fenoximetilpenicilina – (Penicilina V) – estreitamente relacionada

à benzilpenicilina com um espectro de actividade antimicrobiana

semelhante mas menos potente.


5.Penicilinas resistentes às -lactamases

Isoxazolpenicilinas e Meticilina

São relativamente resistentes às -

lactamases, embora menos potentes que a

Penicilina G.

Têm um espectro estreito, sendo eficazes

praticamente apenas sobre gram +, daí

serem usadas contra infecções causadas

por estafilococos produtores de -

lactamases.


5.Penicilinas resistentes às -lactamases (cont.)

- Todas são suficientemente ácido-resistentes para serem

administradas por via oral.

- São rápida mas insuficientemente absorvidas e as suas

concentrações máximas são atingidas numa hora.

- Podem também ser administradas por via parentérica, tendo um

tempo de semi-vida entre 30 a 60 minutos.

- A METICILINA não é resistente aos ácidos, daí ser

administrada por via parentérica.


6.Penicilinas de largo espectro

Actividade sobre gram -, susceptíveis às -lactamases - menos eficazes que a penicilina G contra muitos cocos gram +.

1.Ampicilina – resistente aos ácidos, pode ser administrada por via oral assim como parentérica, sendo um dos anti-bacterianos mais usados.

2.Talampicilina e amoxicilina – compostos relacionados com boa absorção gastro-intestinal.

3.Carbenicilina – usada contra pseudomonas. Tem que ser administrada por via injectável.

4. Piperacilina muito activa sobre várias estirpes de Pseudomonas (incluindo a aeruginosa), desde que não sejam produtoras de β lactamases.

5.Mecilinam – espectro antibacteriano invertido, sendo muito mais eficaz contra gram – do que contra gram + (ligação à PBP2). É útil na febre tifóide.


Ampicillin

Pivampicillin

N

SH

O

N H

O

O OH

NH2

N

SH

O

N H

O

O O

NH2

O O

Amoxicillin

N

SH

O

N H

O

O OH

NH2

HO

Piperacillin

N

SH

O

N H

O

O OH

H NN

O

NO

O

Semisynthetic, increased acid stability

Semisynthetic, Broad spectrum, Imines

Meticillinam Pivmeticillinam

N

SH

O

NN

O OH

N

SH

O

NN

O O

O O


Efeitos adversos

Reacções alérgicas – Reacções de hipersensibilidade - produtos

de degradação da penicilina se combinarem com proteínas da

bactéria e se tornarem antigénicas.

Há reacções cruzadas entre vários tipos de penicilinas e

caracterizam-se por rash cutâneo, vários tipos de febre até ao

choque anafilático agudo, muito raro.


Efeitos adversos (cont.)

- Doença do soro - 1-2 semanas de tratamento (febre, erupções

cutâneas até edema generalizado - aumento dos gânglios linfáticos)

- Outras reacções de hipersensibilidade: vasculites, nefrite

intersticial e vários tipos de distúrbios hematológicos.

- Alteração da flora intestinal (sobretudo nas penicilinas de largo

espectro administradas por via oral) - perturbações gastro-

intestinais e em alguns casos com supra-infecção com organismos

resistentes à penicilina.


(VET)

Preparações e usos terapêuticos

A penicilina suprime o metabolismo bacteriano no sistema

digestivo dos herbívoros, não sendo vulgarmente usada como rotina

de usos terapêuticos excepto quando se pretende suprimir a

fermentação bacteriana ou em animais muito jovens.


1. Penicilinas naturais

a. Penicilina G (benzilpenicilina) usada em todas as espécies

para tratamento de infecções causadas por microrganismos

Gram + não produtores de - lactamases.

b. Penicilina V por via oral para tratamentos prolongados de

infecções por microrganismos Gram + em cães, gatos e cavalos


2. Penicilinas resistentes às -lactamases

(e.g. oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina):

-Pouca actividade sobre gram –

-Não são activas contra anaeróbios

- são reservadas para infecções graves por estafilococos

produtores de -lactamases.


3. Penicilinas de largo espectro

a. Ampicilina, amoxicilina e hetacilina – activas contra muitos Gram – aeróbios (e.g. E. coli, Proteus, Haemophilus) assim como Gram +. Usadas em todas as espécies para tratamento de infecções susceptíveis. São estáveis aos ácidos (V. oral) mas não são resistentes às -lactamases.

b. Carbenecilina e ticarcilina – só ou em associação com gentamicina ou tobramicina no tratamento de infecções causadas por Pseudomonas.

c. Azlocilina, Mezlocilina e Piperacilina – têm um espectro de acção alargado a Gram -, incluindo Pseudomonas, Enterobacter e Klebsiella. O seu custo elevado limita o seu uso às infecções severas com Gram – em cães e gatos.

4. Penicilinas potenciadas (espectro de acção alargado)

Usadas em pequenos animais.


Efeitos adversos

1. Reacções alérgicas – podem ocorrer nos animais, especialmente

bovinos – erupções cutâneas, angio-edema e anafilaxia. Os sais de

penicilina com procaína não devem ser administrados a aves, cobras,

tartarugas, cobaios ou chinchilas por serem sensíveis à procaína.

2. Hipercalémia e arritmias cardíacas podem ocorrer após

administração de sais potássicos de penicilina.

3. Infusão intramamária ou I.V. - mastite bovina, os seus resíduos

causam problemas na saúde pública (humanos susceptíveis a reacções

alérgicas – pode ocorrer sensibilização inicial através do leite) e no

processamento do queijo.

- As pomadas em veículo oleoso mantêm-se mais tempo no úbere.

- A penicilina administrada sistemicamente é eliminada no leite.


CEFALOSPORINAS e CEFAMICINAS

Inicialmente isoladas do cefalosporium fungus foram separadas três

moléculas diferentes, duas parecidas, as N e as C, quimicamente

relacionadas com a penicilina, e a cefalosporina P – um

antibacteriano esteróide que se assemelha ao ácido fusídico.

O núcleo das cefalosporinas C foi isolado e um largo nº de

cefalosporinas semi-sintéticas de largo espectro de acção foram

produzidas com diferentes cadeias laterais.

Cefalosporin C from Cephalosporium acremonium 1945

N

S

OCO2H

HH

HN

HO

ONH2

O O

O


CEFALOSPORINAS (cont.)

- São solúveis em água e relativamente resistentes aos ácidos.

- Variam na susceptibilidade às -lactamases. - As cefalosporinas em uso clínico são (e.g.):

1ª Geração CEFRADINE

CEFAZOLINA

2ª Geração

CEFUROXIMA

CEFAMANDOL

CEFACLOR

3ª Geração

CEFOPERAZONA

CEFOTAXIMA

4ª Geração

CEFEPIMA 3ª geração mas + resistente às β lactamases cromossómicas e certas ESBL que inactivam as cefalosporinas de 3ª geração


1. generation: Relatively broad spectrum (G+, some G-)

Cleaved by -Lactamase

Cephalexin N

S

OCO2H

HH

HN

O

H2N

Realtively diff. to hydrolyzeOnly oral Ceph.

N

S

OCO2H

HH

HN

O

O

O

S

Cefalotin

2. generation: More broad spectrum

Not cleaved by -Lactamase

Cefoxitin Cefuroxim

N

S

OCO2H

HO

HN

O

O

O

NH2

S

Increased stabilitycompared to cephalotin

Steric hindrance -L

N

S

OCO2H

HH

HN

O

O

O

NH2

O

NO

Syn isomer, steric hindrance -LAnti cleaved by-L


3. generation: Very broad spectrum, also Pseudomonas sp

Not cleaved by -Lactamase

Acid labile

Cefotaxima Ceftazidina

Ceftriaxon

Good leaving groupSteric hindranceG-

N

S

OCO2H

HH

HN

O

O

O

N

S

N

H2N

O

N

S

OCO2H

HH

HN

O

S

N

S

N

H2NN

N

N

OH

O

O

Oral 3. gen (not in N):

N

S

OCO2

HH

HN

O

N

N

S

N

H2N

O

HO2C

N

S

OCO2H

HH

HN

R

ON

S

N

H2N

O

R'

R: -H, -CH=CH2, -CH2OCH3


CEFALOSPORINAS e CEFAMICINAS (cont.)

As cefamicinas (e.g. CEFOXITINA):

São antibacterianos produzidos por organismos streptomices,

-lactâmicos e estreitamente relacionadas com as cefalosporinas,

diferindo apenas num grupo metoxi (CH3O-), ligado ao anel -

lactâmico.

A LATAMOXEF é uma cefamicina sintética.


Resistência

Ocorre resistência se o microrganismo desenvolver enzimas

que quebrem o anel -lactâmico (embora estafilococos produtores de

penicilinases sejam susceptíveis às cefalosporinas), ou se possuir uma

membrana exterior que previna a penetração do composto.

A cefotaxima e as cefalosporinas não são rapidamente

atacadas pelas -lactamases, mas há relatos de resistência por

mutação, envolvendo as proteínas de ligação da parede bacteriana.



Actuam como as penicilinas na síntese do peptidoglicão.

1. São de largo espectro e semelhantes entre si. Isto inclui uma

variedade de cocos gram + (alguns resistentes às penicilinas) e

vários gram -.

1. A cefotaxima, cefuroxima e o latamofex são de espectro mais

largo do que os desenvolvidos inicialmente mas menos eficazes

contra gram +.


Farmacocinética

Alguns tais como o cefradine podem ser administrados P.O. mas a

maioria só por via parentérica.

Após absorção, são largamente distribuídas pelo organismo,

disseminando-se pelos fluidos e alguns, como o latamofex e a

cefoperazona também atravessam a barreira hemato-encefálica.

A eliminação é principalmente renal por filtração glomerular

e secreção tubular mas também se encontram elevadas

concentrações na bílis.


Efeitos adversos

1. Hipersensibilidade e reacções alérgicas podem ocorrer,

semelhantes à penicilina e cerca de 10% de indivíduos sensíveis

à penicilina fazem reacções alérgicas às cefalosporinas.

2. Nefrotoxicidade em casos de tratamentos prolongados


Uso clínico

Cefalosporinas de 1ª geração

– Cefalexina, cefadroxil, cefapirina, cefalotina, cefazolina

foram a 1ª alternativa às penicilinas para tratar infecções por

Gram + aeróbios.

a. Usadas para tratamento de infecções do osso e tecidos moles

b. São usadas frequentemente para profilaxia antibiótica

nomeadamente antes da cirurgia, devido à sua capacidade de

penetração nos tecidos e fluidos corporais.


Uso clínico (cont.)

a) Cefalosporinas de 2ª geração – Cefaclor, cefoxitina – espectro de

acção mais largo, cobrindo alguns Gram -.

b) Cefalosporinas de 3ª geração – Ceftiofur, moxalatam – espectro

de acção alargado a microrganismos Gram -, são resistentes às

-lactamases (cefalosporinases) e penetram a barreira hemato-

encefálica.

b) São usadas no tratamento de meningites por Gram -


Preparações e usos terapêuticos (VET)

Cefalosporinas de 1ª geração

– Cefalexina, cefadroxil, cefapirina, cefalotina, cefazolina

- Infecções por Gram + aeróbios.

a. Usadas em todas as espécies para tratamento de

infecções do osso e tecidos moles

b. São usadas frequentemente para profilaxia antibiótica

nomeadamente antes da cirurgia, devido à sua capacidade de

penetração nos tecidos e fluidos corporais.



As cefalosporinas de 2ª geração não são muito usadas em

Medicina Veterinária.

Cefalosporinas de 3ª geração – Ceftiofur, moxalatam,

cefovecina (nova):

Espectro de acção alargado a microrganismos Gram -, são

resistentes às -lactamases (cefalosporinases) e penetram a

barreira hemato-encefálica.

a. Usadas no tratamento de meningites por Gram – em

pequenos animais

b. O Ceftiofur é usado no tratamento da doença respiratória

nos bovinos


c. A cefovecina tem uma fármacocinética diferente:

- uma única injecção intramuscular dura 14 dias no cão e no gato

Uso clínico:

- Infecções da pele e tecidos moles (feridas abcessos e pioderma)

do cão e do gato (+ de 8 semanas de idade)

- Infecções urinárias em cães

(Contra-indicada em cobaios e coelhos)

Efeitos adversos:

1. Nefrotoxicidade em casos de tratamentos prolongados

2. Hipersensibilidade e reacções alérgicas podem ocorrer

3. Intervalos de segurança:

• O leite dos animais tratados - 96h após o último tratamento

• O abate - 4 dias após o último tratamento.


AZTREONAM e IMIPENEM

AZTREONAM – É um monobactâmico sintético. Os monobactâmicos

são produzidos na natureza por várias bactérias do solo, são

muito resistentes às β-lactamases e têm fraca actividade

antibacteriana.

N

O

H N

SO3H

H

N

O

N

S

NH2

OHO

O

Mer stabil enn Sulfacetin Bare effekt på G-

Aztreonam

N

O

H

HN

SO3H

O

NH

HO

O

O

NH2

O

From Sulfacetin; weak antibacterialNot substrate forr -lactamase

N

O

R'' R'''

NR

R' SO3H

Only 4 membered ring


AZTREONAM (cont.)

1. O aztreonam tem um grupo de ácido sulfónico no azoto da

posição 1 no núcleo aminomonobactâmico (3-AMA) que activa o anel

-lactâmico;

2. Uma cadeia lateral aminotiazolil oxima na posição 3 do núcleo

3-AMA que confere excelente actividade contra bactérias gram -;

3. Um grupo carboxilo na cadeia lateral que resulta numa

actividade aumentada contra a Pseudomonas aeruginosa;

4. Um grupo -metil na posição 4 do núcleo 3-AMA que resulta

numa estabilidade contra hidrólise por muitas -lactamases, mesmo

as produzidas por gram -.


AZTREONAM (cont.)

- O aztreonam inibe a síntese de peptidoglicão, ligando-se

preferencialmente a proteínas de ligação à penicilina (PBP3) das

bactérias gram -. É bactericida.

- O aztreonam não se liga às proteínas PBP5 dos gram + e tem

baixa afinidade para as proteínas PBP de bactérias anaeróbicas

gram -, incluindo a maior parte das enterobactérias e a maior parte

das pseudomonas aeruginosas.


Resistência

1. Não é hidrolizado pelas -lactamases mediadas cromossomicamente

e por plasmídeos comuns. É mais estável do que a cefoperazona ou

penicilinas anti-pseudomonas e não é hidrolizado pelas -lactamases

estafilocócicas e a maior parte das -lactamases produzidas por

bacteróides, o que lhe permite não ser destruído nos abcessos

causados por infecções mistas.

2. É hidrolizado em pequeno grau por uma enzima mediada

cromossomicamente, produzida por algumas estirpes de Klebsiela

oxitoca que lhe são resistentes.

3. Não induz a produção de -lactamases por pseudomonas,

citrobactérias, enterobactérias e serrácias.


Farmacocinética

1. Não é absorvido do tracto gastro-intestinal. É administrada por via

I.M.

2. Distribui-se bem pelos tecidos e fluidos, atingindo-se concentrações

terapêuticas no tecido adiposo, osso, vesícula biliar, fígado, pulmões,

rim, coração, tecido intestinal e prostático. Também na saliva,

espectoração, secreções brônquicas, bílis, pleura pericárdica,

peritoneal e fluidos sinoviais. Entra no LCR após administração I.V..

3. É eliminado por filtração e secreção tubular (58-74% intacto). Tem

um tempo de semi-vida de 0,2 a 0,7 horas, variando de 1,3 a 2,2

horas.


Uso clínico

• Tratamento de infecções urinárias, respiratórias, intra-

abdominais, ginecológicas e septicémia da pele.

• Uma vez que o seu espectro está limitado a bactérias gram-

aeróbicas, não deve ser usado isoladamente em infecções graves

em que se suspeite de infecções mistas gram + e gram –, daí

que se tem associado à clindamicina, eritromicina, metronidazol,

penicilinas e vancomicina.



• Semelhantes aos -lactâmicos.

• Em indivíduos alérgicos às penicilinas e cefalosporinas apenas 1%

reage com hipersensibilidade ao aztreonam.

• Estudos feitos demonstraram que este composto é fracamente

imunogénico, comparado com as penicilinas e cefalosporinas.


Tienamicinas (CARBAPENEMOS – IMIPENEM)

1. Obtido a partir da tienamicina, muito semelhante à estrutura

comum -lactâmica, diferindo no facto de um carbono ter sido

substituído por um enxofre na posição 1 do anel pentano e de uma

dupla ligação nesse anel.

2. O imipenem difere na conformação da sua cadeia lateral em que

as penicilinas convencionais têm uma cadeia lateral acilamino e o

imipenem tem uma cadeia hidroxietil além de que está na posição

trans em vez de estar na posição cis, conferindo-lhe estabilidade às

-lactamases.


Espectro de acção

• Gram + e gram – aeróbicos e anaeróbicos – bactericida e muito

estável às -lactamases.

• IMIPENEM: Staphylococcos aureus, estreptococos do grupo D,

Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiellas, Proteus,

Haemophilus vaginalis, Enterobacter, Streptococcus pneumoniae.

Como é fortemente metabolizado por uma dihidropeptidase I, enzima

da bordadura das células tubulares renais, sintetizou-se um composto

inibidor dessa enzima que é adicionada ao imipenem – CILASTATINA.


Espectro de acção (cont.)

MEROPENEM: O espectro de acção é similar ao do imipenem, com as

seguintes particularidades:

1) é mais activo sobre as enterobactérias (2 a 32 vezes), sobre o

Haemophilus influenzae (4 a 8 vezes), sobre Pseudomonas aeruginosa

(2 a 4 vezes) e sobre outras Pseudomonas (2 a 4 vezes) ;

2) é menos activo sobre os estafilococos e sobre os enterococos

(2 a 4 vezes);

3) a actividade sobre os anaeróbios é similar em ambos os fármacos.

Os estafilococos meticilino-resistentes não são afectados pelo

meropenem


N

OCO2H

HH R'

S

HO

NH

NO

Meropenem 2. Gen.

Not cleaved by

DHP-1

Imipenem + cilastatina

N

OCO2H

H

R

H R'

S

R''

No S in 5-membered ring

N

OCO2H

HH R'

S

HO

NH2Tienamycin fromStreptomyces cattleya1976

Broad spectrum

Not substr. for lactamase

Labile, acidic and basic media

Cleaved in vivo av DHP-I(dehydropeptidase I)

N

OCO2H

HH R'

S

HO

HN

NH

Not nucleophilicm

Imipenem

HO S OH

O

NH2

O

HN O

CilastatinDHP-I inhib.



O IMIPENEM pertence aos carbapenêmicos (subclasse dos

betalactâmicos);

sua acção bactericida é produzida por sua união às proteínas que

ligam penicilina 1A, 1B, 2, 4, 5 e 6 nas membranas citoplasmáticas

de Escherichia coli e a PBP 1A, 1B, 2, 4 e 5 de Pseudomonas

aeruginosa, o que origina a inibição da síntese da parede da célula

bacteriana.

O MEROPENEM inibe a síntese da parede celular, requer que os

microrganismos se encontrem na etapa de crescimento para poder

agir.


Farmacocinética

1. Não é absorvido por via oral, devendo ser administrado

parentericamente.

2. Tempo de semi-vida de 1 hora, baixa ligação às proteínas

plasmáticas, com boa distribuição pelos compartimentos do

organismo. Não altera a flora fecal porque não tem recirculação

entero-hepática.

3. É eliminado por via renal por vias diferentes das penicilinas, uma

vez que o probenicide não modifica a sua excreção.


Efeitos adversos

Poucos, semelhantes aos -lactâmicos e de um modo geral menores.

A hipersensibilidade mediada por IgE às penicilinas é manifestada com o

imipenem.

A resistência adquirida é baixa

IMIPENEM: Mais frequentes: erupção cutânea, urticária, prurido,

sibilâncias, confusão.

Mais raramente: tonturas, náuseas, vómitos, cãibras, diarreias e cansaço

ou debilidade não habituais.

MEROPENEM: Mais frequentes: Diarreia, erupção cutânea, náuseas,

vómitos, flebite, prurido, reacções no local de aplicação da injecção,

parestesia e cefaleia.

Mais raramente: trombocitopenia, eosinofilia, alterações das enzimas

hepáticas.

A administração de meropenem pode favorecer a candidíase oral e vaginal.

A colite pseudomembranosa é um risco a ser considerado na

administração prolongada de meropenem.


Uso clínico do IMIPENEM:

Largo espectro de acção com óptimos efeitos no osso e tecidos moles:

- Infecções ósseas provocadas por:

Staphylococcos aureus, Estreptococos do grupo D e Pseudomonas aeruginosa

- Infecções obstétricas e ginecológicas, infecções urinárias complicadas: S.

aureus, Escherichia coli, Klebsiellas, Proteus, Haemophilus vaginalis.,

sepsia intra-abdominal provocada por S. aureus, Escherichia coli,

Klebsiellas, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter, Streptococcus

pneumoniae

- Pneumonia por Stafilococus aureus

- Infecções cutâneas e de tecidos moles provocadas por S. aureus, E.

coli, Klebsiellas, espécies de Enterobacter.

- Endocardite bacteriana por Staphylococcus aureus

Deve ser restrito a infecções por enterobactérias resistentes às

cefalosporinas e outras espécies de enterobactérias, devido ao

desenvolvimento de resistência por parte da P. Aeruginosa.



MEROPENEM:

Infecções causadas por microrganismos susceptíveis ao fármaco nas

seguintes localizações:

infecções do trato respiratório inferior,

infecções do trato urinário,

infecções intra-abdominais,

infecções ginecológicas,

infecções da pele e órgãos anexos

Meningite

Septicemia.


FOSFOMICINA

Análogo do ác. fosfoenolpirúvico – compete com a

piruviltransferase – bloqueio da síntese do ác. Murâmico –

bactericida.

Bactericida de largo espectro (Staphylococcus aureus,

Streptococcus faecalis, Haemophylus spp, Enterobacter spp,

Salmonella spp, Shiguella spp, Serratia marcescens y Pseudomona

aeuriginosa)

Farmacocinética:

- Absorção oral e parentérica

- Amplamente distribuida nos tecidos e fluidos (LCR,

secreções, exsudados purulentos)

- Rapidamente excretada por via renal, não se acumulando

nos tecidos

Uso clínico: Infecções do trato urinário


FOSFOMICINA (VET)

-Absorção oral (bebida e ração) e parentérica

-Amplamente distribuida nos tecidos e fluidos (LCR, secreções,

exsudados purulentos)

-Rapidamente excretada por via renal, não se acumulando nos

tecidos (pode usar-se em animais de corte)

-Infecções do tracto urinário


CARBACEFENS (LORACARCEF):

MECANISMO DE AÇÃO

Nova classe de antibióticos sintéticos, tem sua origem na alteração

da forma estrutural do cefaclor, conferindo-lhe maior estabilidade

antibiótica.

USO CLÍNICO

Boa alternativa para o tratamento de infecções respiratórias altas e

baixas, sinusites, infecções de pele e anexos não complicadas, e

infecções não complicadas do trato urinário.

ESPECTRO DE ACÇÃO

Activo contra grande variedade de bactérias Gram + e Gram -

EFEITOS COLATERAIS

Pode causar efeitos colaterais leves e deve ser evitado em

pacientes com história de fenómenos alérgicos a outros beta-

lactâmicos.


NOCARDINAS A E G

Novo grupo de antibióticos beta-lactâmicos extraído de uma estirpe

de Nocárdia

A Nocardina A é a mais activa e possui actividade significativa

apenas contra bactérias Gram -.


Inibidores das β lactamases

Ácido clavulânico, Sulbactam e Tazobactam

Têm boa eficácia contra β lactamases plasmídicas mas fraca

actividade contra as β lactamases cromossómicas induzíveis pelas

Enterobacteriaceae.

1. Ácido clavulânico:

+ Amoxicilina – (via oral) restitui-lhe actividade sobre as estirpes

estafilocócicas, H. influenzae, E. coli e gonococos produtores de β

lactamases.

+ Ticarcilina – (via parentérica) O seu espectro passa a incluir

bacilos gram – aeróbios, o Stafilococus aureus e algumas espécies de

Bacteroides.

2. Sulbactam + Ampicilina

3. Tazobactam + Piperacilina

N

OH

O

O OH

OH

N

SH

O

O OH

N

N NO O

Clavulanic acid Tazobaktam


TETRACICLINAS

Antibióticos de largo espectro, obtidos a partir de culturas de

Streptomices.

a) As primeiras CLORTETRACICLINA, OXITETRACICLINA e

DEMECLOCICLINA foram derivadas das culturas.

b) Desenvolveram-se compostos sintéticos e semi-sintéticos como:

TETRACICLINA, METACICLINA, DOXICICLINA e MINOCICLINA.



Inibição da síntese proteica após penetração por transporte activo

- Bacteriostáticas

- Espectro de acção muito largo e inclui:

- Gram + e Gram -, Micoplasmas, Riquétsias, Cólera, Clamídeas,

Brucelas.

- Gonorreia

- Infecções do tracto urinário

- Acne

- Protozoários (amibas).

- A MINOCICLINA é activa também sobre Neisseria Meningitidis.

- Tratamento da doença de Lyme, causada pela Borrelia burgdorferi.


Farmacocinética

São usualmente administradas “per os” e também por via

parentérica.

A absorção a nível intestinal é irregular e incompleta,

melhorando na ausência de alimentos. A doxiciclina e a minociclina

são bem absorvidas. As TETRAS formam quelatos com iões

metálicos (Ca2+, Mg2+, Fe3+, Al3+) não absorvíveis - a ingestão de

leite, certos anti-ácidos e preparados de ferro diminuem a sua

absorção.

O

HO

R2HN

O

N

OHOH O OH

R6HH

R5

Metn+

O

HO

R2HN

O

N

OH

O OOH

R6HH

R5

2 Metn+

- 2 H

O

OH

NHR2

O

N

OH

OOOH

R6

H HR5

Chelate: Chelos = Claw, Klo (greek)

Metn+Ca2+ (milk)

Fen+ (iron prep.)

Al3+ (antacida.)

Quelato


Farmacocinética (cont.)

• Boa distribuição pelos vários compartimentos corporais e

atravessam a placenta até ao feto e são eliminadas no leite

materno. A minociclina é encontrada em elevadas concentrações

nas lágrimas e na saliva.

• A sua excreção dá-se principalmente por duas vias: bílis e rim

(filtração glomerular).

• A maior parte das TETRAS acumula-se se há insuficiência renal

e exacerbam-na.

• A doxiciclina é uma excepção, sendo excretada largamente

para o tracto gastro-intestinal.

• A minociclina é parcialmente metabolizada.



1. Distúrbios gastro-intestinais, inicialmente por irritação directa,

podendo ocorrer supra-infecção.

2. Por serem quelantes do Ca2+, depositam-se nos ossos em

crescimento e nos dentes, modificando a cor do esmalte e por vezes

causam hipoplasia dental e deformações dos ossos. Não devem ser

dadas a crianças, mulheres grávidas ou em aleitação.


Efeitos indesejáveis (cont.)

3. Fototoxicidade, sobretudo com a demeclociclina.

4. Distúrbios vestibulares (náuseas e enjoos) com a minociclina,

sendo a frequência destas reacções relacionada com a dose.

Doses elevadas de TETRAS podem diminuir a síntese proteica na

maior parte das células e uma terapêutica prolongada pode dar

perturbações da medula óssea.


Resistência

- Basicamente a resistência é do tipo “proteína de resistência”, que

faz o transporte no sentido oposto das TETRAS.

Uso clínico

• 1ª escolha: riquétsias, micoplasmas e clamídeas

• 2ª escolha nas infecções com muitos microrganismos e são úteis

nas infecções mistas do tracto respiratório.


TETRACICLINAS (VET)

a) Absorção

- Por via oral cerca de 60-90% (clortetraciclina apenas 35%).

- Os catiões divalentes impedem a sua absorção – evitar a

ingestão de leite, anti-ácidos ou sais de ferro 3h antes e

depois da sua administração.

- A fermentação bacteriana normal de fibras vegetais em

herbívoros é inicialmente suprimida


b) Distribuição por todos os tecidos excepto SNC. A Doxiciclina,

mais lipossolúvel, penetra SNC, olho e próstata em concentrações

terapêuticas

c) O metabolismo é mínimo em animais domésticos. t ½ de 6-12h

d) Excreção principalmente renal, mas parte pelas fezes. A

Doxiciclina é a única cuja excreção pelas fezes é a sua principal via

de eliminação (75%)

Espectro de acção:

Gram +, Gram – aeróbios e anaeróbios, riquétsias, espiroquetas,

clamídeas, micoplasmas e alguns protozoários como Anaplasma e

Haemobartonella.



1. Tetraciclina, Clortetraciclina e oxitetraciclina – tratamento local

e sistémico de infecções por bactérias, clamídias, riquétsias e

protozoários nos bovinos, ovinos, cavalos e suínos.

São também usados como aditivos alimentares e promotores de

crescimento em bovinos e suínos.

2. Doxiciclina e tetraciclina:

– Tratamento de infecções do tracto respiratório e urinário de cães

e gatos

- Terapia específica para infecções causadas por Borrelia (doença

de Lyme), Brucella, Haemobartonella e Ehrlichia.

Estes agentes também são eficazes no tratamento da psitacose em

aves.


Administração

1. Administradas por via oral ou I.V. a cada 8-12 h. Dosagens

orais devem ser evitadas em ruminantes adultos e com precaução em

cavalos.

2. Por I.M. deve-se usar soluções tamponadas para evitar dor e

irritação locais.

3. Infusões intramamárias rotineiramente no tratamento de

mastites em vacas, cabras e ovelhas

4. Bolos de oxitetraciclina intra-uterinos em vacas com endometrite

puerperal ou placenta retida

5. Administrada sistemicamente pode controlar a salmonelose em

humanos bem como a mosca tsé-tsé.


Efeitos adversos

1.São potencialmente nefrotóxicas (excepto Doxiciclina), devendo

evitar-se em insuficientes renais. O uso com metoxiflurano (anestésico

geral) deve ser evitado – risco de insuficiência renal aguda.

2.Coloração da dentição definitiva em animais jovens – formação de

um complexo tetra-cálcio-fosfato

3. Supra-infecções com fungos ou bactérias resistentes no tracto G.

I. com administração prolongada com antibióticos de largo espectro,

como as tetraciclinas

4.Fototoxicidade e hepatotoxicidade são efeitos raros em animais

5.Doses terapêuticas por via oral podem alterar a microflora ruminal

de ruminantes adultos ou a microflora colónica em cavalos.


Tiamulina

Antibiótico diterpénico, derivado da pleuromutilina.

-Inibe a síntese protéica, ao nível da subunidade 50s do ribossoma

-Eficaz contra micoplasmas:

- Mycoplasma gallisepticum, M. sinoviae, M. meleagridis y M.

Hyoneumoniae.

- Activa contra:

- Treponema hyodisenteriae, Actinobacillus pleuroneumoniae,

Streptococcus suis, S. zooepidémicus, S. equi, espécies de

leptospira e E. coli, assim como contra outros aeróbios.

-Administração por via oral na ração

-Intervalo de segurança de 5 a 14 dias antes do abate.


CLORANFENICOL

Originalmente isolado de culturas de Streptomices, é obtido

presentemente por síntese.

Os seus sais são muito solúveis em água e quando

hidrolizados nos tecidos, libertam o cloranfenicol com uma

relativamente alta lipossolubilidade.

O2N

H

H

OH

NHOH

O

Cl

Cl



Inibe a síntese proteica por ligação à subunidade 50S, no

mesmo local que se liga a ERITROMICINA e a CLINDAMICINA,

podendo competir entre eles, diminuindo a eficácia.

Espectro de acção

Equivalente ao das TETRAS, incluindo gram +, gram - e

riquétsias.

É bacteriostático para a maioria dos microrganismos e

bactericida no Haemofilus Influenzae.


Resistência

- Pode ocorrer por mutação sendo os mutantes apenas um pouco

mais resistentes que os parentes e a resistência desenvolve-se

lentamente durante o tratamento.

- Plasmídeos R contendo múltiplas resistências ao cloranfenicol,

estreptomicina, TETRAS, etc., podem ser transferidos de uma

espécie para outra por transdução.

- A resistência consiste na produção pela bactéria de uma enzima

acetiltransferase para o cloranfenicol.

- Derivados do cloranfenicol em que o OH da cadeia lateral foi

substituído por um grupo fluor são insensíveis à acetilação,

mantendo actividade antibacteriana.


Farmacocinética

Administrado “per os” é rápida e completamente absorvido e

atinge níveis plasmáticos máximos em 2 horas. Pode ser administrado

parentericamente.

Devido à sua elevada lipossolubilidade é largamente distribuído,

incluindo LCR, no qual a sua concentração pode igualar a do sangue.

Liga-se às proteínas 30-50%;

T ½ 1,5-3,5 h. Doses terapêuticas são encontradas no plasma após 6

horas de uma administração oral.

Cerca de 10% é eliminado intacto pela urina e o restante

inactivado no fígado, quer por conjugação quer por redução e

posterior eliminação renal.



• Depressão da medula óssea !!!, mesmo com doses baixas em alguns

indivíduos.

• Perturbações da maturação do eritrócito !!!, por vezes associado

com algum grau de leucopenia e/ou trombocitopenia, ocorrem num

nº elevado de indivíduos com 2 semanas de tratamento ou mais.

Desaparecem com a cessação do tratamento.

• Em pequena proporção, a anemia aplástica pode ocorrer com uma

incidência de 1 para 30 000. Se a aplasia for severa é provável a

morte e a recuperação tem uma elevada incidência para leucemia.

• Com os novos derivados não ocorre aplasia da medula óssea.



Não deve ser administrado a bebés devido à incapacidade

destes para metabolização e excreção do composto, podendo dar o

síndrome do “bebé cinzento”, com vómitos, diarreia, flacidez,

hipotermia e cor acinzentada, levando a uma mortalidade de 40%.

Podem ocorrer reacções de hiperssensibilidade assim como

perturbações gastro-intestinais e alterações da flora intestinal.


Uso clínico

Deve ser guardado para infecções severas em que o risco da

doença é maior do que da toxicidade:

- Febre tifóide

- Meningite por Haemofilus influenzae, Bacteroides fragilis e

meningites em que a penicilina não pode ser usada.

- Infecções por anaeróbios, no caso de abcesso cerebral, devido à

sua lipofilia com níveis satisfatórios no LCR.

Usado topicamente no tratamento de infecções bacterianas:

- Conjuntivites (olho)

- Dermatites cutâneas.


CLORANFENICOL (VET)

a) Farmacocinética

1. Absorção boa por via oral

2. Distribuição – todos os tecidos, incluindo SNC e olho

3. Metabolização hepática, nos gatos cerca de 75% e nos cães de

90%

4. Excreção 1-1.5 h em cães e cavalos e de 4-5h em gatos

b) Espectro de acção – Largo espectro, eficaz contra a maioria das

bactérias anaeróbias

c) Usos terapêuticos – gatos, cães, cavalos e aves para infecções

locais ou sistémicas, incluindo infecções respiratórias, do SNC e

oculares, e infecções causadas por anaeróbios e Salmonella.

d) Administração – oral a cada 6-8h em cães, aves e cavalos e cada

12h em gatos


Efeitos adversos

1.Anemia

a) Anemia relacionada com a dose – pode ocorrer em animais e

humanos. O cloranfenicol impede a captação de ferro pelos

eritrócitos e abranda o seu ritmo de maturação na medula óssea

b) Anemia não relacionada com a dose – pode ocorrer em

humanos, rara mas resultando em anemia aplástica,

frequentemente fatal. Devido aos potenciais resíduos poderem

causar anemia aplástica em humanos, o uso de cloranfenicol foi

banido nos animais de corte.


Florfenicol

Contém modificações em relação ao cloranfenicol:

- Modificação do grupo nitro por um grupo metil-sulfonil que diminui o risco de aplasia medular;

- Troca de um grupo hidroxilo por um átomo de fluor, tornando o florfenicol insensível às cloranfenicol- acetil-transferases, enzimas de resistência bacteriana ao cloranfenicol

- Espectro: Corynebacterium pyogenes, Bacillus anthracis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Salmonella sp., Listeria monocytogenes, Streptococcus sp., Staphylococcus sp., Clostridium sp., Escherichia coli, Pasteurella hemolitica, Pasteurella multocida, Avibacterium sp. (antes Haemophillus sp) Mycoplasma sp.,Actinobacillus sp.

- Uso exclusivo em Medicina Veterinária, no tratamento de aves e porcos, na água de bebida e/ou na ração.

- Intervalo de segurança: aves – 5 dias; porcos – 8 dias.


AMINOGLICOSÍDEOS

Estrutura química, actividade antimicrobiana, características

farmacocinéticas e toxicidade muito semelhantes:

ESTREPTOMICINA, GENTAMICINA, AMICACINA, KANAMICINA,

TOBRAMICINA, NETILMICINA, PARAMOMICINA, NEOMICINA e

FRAMICETINA.


O

OHO

OO

HN

OHOHHO

NH

H2NNH

H2N

NH

HO

O

NH

HO

HOStreptomycin

N-Metylglucosamin

L-Streptose

Streptidin (sykloheksander.)


Neomycin

Streptomyces fradia (1949).

Maxitrol®, eyedrops

Less tox. than streptomycin

Tobramycin

Nebcina® Tobi®, Tobrex

Streptomyces tenebrarius.

Netilmicin

Netilyn® injek.

Semisynth from Sisomicin

(Micromonospora inyoensis)

O

OHO

OHO

O

OH

NH2

NH2

HO

O

HO

NH2

NH2

OH

O

OH

NH2

H2N

Neomycin C

HO

O

O

NH2

NH2

O

NH2

NHR

R'

O

OHHN

HO

R = R' = -CH3: Gentamicin C1R = CH3, R' = -H: Gentamicin C2R = R' = -H: Gentamicin C1a

HO

O

O

NH2

NH2

O

NH2

NH2

O

OHH2N

HO

HO

HO

Tobramycin

HO

O

O

NH2

N H

O

OHHN

HO

O

NH2

OH

R

R = -Et: Netilmicin(R = -H: Sisomicin)

Gentamicin

Garamycin®

From Micromonospora purpurea.



Ligam-se ao local não enzimático da sub-unidade 30S do

ribossoma, causando a leitura incorrecta do mRNA, produzindo

proteínas anormais - bactericida.

1. A captação do aminoglicosídeo pela bactéria requer um

transporte activo dependente de O2. Deste modo a captação é

inibida num ambiente anaeróbio e/ou acídico.

2. Os aminoglicosídeos são bactericidas, sendo potenciados por

agentes que interfiram com a síntese da parede celular.


Resistência

Variadas, sendo a mais importante aquela em que há produção

de enzimas que inactivam o composto e é transportada por

plasmídeos.

Há 9 ou mais enzimas inactivantes que se localizam na

membrana plasmática na região dos transportadores para os

compostos. Deste modo, o composto inactivado não é reconhecido pelo

transportador (a netilmicina e a amicacina não são inactivadas).

Outros mecanismos incluem dificuldades de penetração que

podem ser ultrapassadas pelas penicilinas; a ausência de ligação ao

ribossoma por mutação, o que altera a ligação à subunidade 30S.

Esta última afecta principalmente a estreptomicina e é rara.


Espectro de acção

São activos contra a maior parte das bactérias gram - e alguns

gram +. A estreptomicina, amikacina e a kanamicina são activas

sobre o Mycobacterium Tuberculosis. Rapidamente bactericidas e

tanto mais quanto mais elevada for a concentração. Possuem

efeito pós-antibiótico, que também depende da dose (eficácia da

toma diária única).


Farmacocinética

1. São policatiões altamente polares não absorvidos “per os”;

2. Rapidamente absorvidos por via intramuscular e subcutânea.

3. Também podem ser administrados por via I.M. e intratecal.

4. Possuem baixa ligação às proteínas plasmáticas (10%).

5. Não atravessam as células nem a barreira hemato-encefálica;

6. Não penetram o olho nem atingem concentrações elevadas nas

secreções e fluidos corporais.



7. Atravessam a placenta.

8. Níveis tecidulares baixos, excepto no córtex renal.

9. Tempo de semi-vida de 2-3 horas.

10. Eliminação por filtração glomerular e 50-60% são

eliminados inalterados em 24 horas.

11.Se a função renal está alterada há acumulação com

aumento consequente dos efeitos tóxicos que são dose-

dependentes.



Ototoxicidade e nefrotoxicidade limitam o seu uso. A

ototoxicidade ocorre por dano progressivo e destruição das células

sensoriais no cócleo e no órgão vestibular (VIII par craneano).

Pode surgir vertigo, ataxia e perda de equilíbrio, assim como

distúrbios auditivos que podem levar à surdez.

Há maior incidência destes casos com a estreptomicina e

com a gentamicina, enquanto que com a kanamicina, neomicina e

amikacina é maior a incidência de surdez.



A incidência quando há terapia de curto prazo é de 3% para a

amikacina, 2% para a gentamicina e de 1% para a kanamicina e

tobramicina. A incidência é muito mais elevada com terapias

prolongadas.

A nefrotoxicidade – destruição dos túbulos renais – pode

reverter com paragem do tratamento mas é agravada nos

insuficientes renais.

Uma reacção tóxica rara é a paralisia devido ao bloqueio

neuromuscular, usualmente só observado se associado a agentes que

induzam bloqueio neuromuscular por inibição da captação de Ca2+

necessário à libertação de acetilcolina na junção neuromuscular.


Uso clínico

Usados largamente contra gram - aeróbios. Também se associam à

penicilina em infecções por estreptococos, pseudomonas e listéria.

1. A gentamicina é o aminoglicosídeo mais usado (Enterobactérias –

Pseudomonas aeruginosa)

2. A tobramicina e a netilmicina são semelhantes no efeito à

gentamicina e são menos tóxicas (>actividade anti-Pseudomonas)

3. A amikacina é um aminoglicosídeo semi-sintético resistente à maior

parte das enzimas eficaz contra várias enterobactérias resistentes

à gentamicina e tobramicina .



4. A neomicina e a framicetina são muito tóxicas para uso parentérico, reduzidas por isso infecções superficiais da pele, conjuntivite bacteriana ou então para reduzir a flora intestinal no pré-operatório.

5. A estreptomicina está reservada à tuberculose mas pode ser associada às TETRAS no tratamento da pelagra ou brucelose assim como nas infecções incomuns (Peste e tularemia)

ESPECTINOMICINA

Relacionada com os aminoglicosídeos em estrutura. O seu uso é feito na gonorreia em doentes alérgicos à penicilina ou em infecções causadas por gonococos resistentes à penicilina.



Gentamicina e Amikacina – eficazes contra Pseudomonas,

Proteus, Estafilococus e Corynebacterium assim como

aeróbios Gram -.

Tobramicina – semelhante à Gentamicina mas com melhor

actividade antipseudomonas

Kanamicina – espectro de acção semelhante à Gentamicina mas

sem acção contra pseudomonas. Usada em tratamento de

infecções por Gram - da pele e de tecidos moles, tracto

respiratório e urinário.


Farmacocinética (VET)

1. Não são absorvidos a partir do tracto G.I.

2. Distribuem-se pelos fluidos extracelulares e transcelulares (líquidos

pleural e peritoneal)

a) Penetram mal no SNC e no olho

b) Tendem a acumular-se no córtex renal e no aparelho

auditivo, predispondo à toxicidade destes órgãos

3. Excreção – praticamente sem alteração na urina por filtração

glomerular

4. T ½ de 1-3 h na maioria das espécies

Espectro de acção:

Tratamento de Gram – aeróbios em todas as espécies



3. Aminoglicosídeos de espectro alargado

a) Gentamicina e Amikacina – eficazes contra Pseudomonas, Proteus,

Estafilococus e Corynebacterium assim como aeróbios Gram -.

O banho dos ovos de perua em gentamicina diminui o nº de isolados de

Salmonella. Infusão intra-uterina na endometrite equina

a) Tobramicina – semelhante à Gentamicina mas com melhor actividade

antipseudomonas



3. Aminoglicosídeos de espectro alargado (cont.)

c) Kanamicina – espectro de acção semelhante à Gentamicina mas

sem acção contra pseudomonas.

- Usada em cães e gatos, para tratamento de infecções por

Gram - da pele e de tecidos moles, tracto respiratório e

urinário.

Administração

1. Infecções sistémicas – I.M. ou subcutânea, cada 8-12 h

2. Infecções entéricas – via oral, 1-2xs dia


Efeitos adversos

1. Ototoxicidade – lesão progressiva das células sensoriais

cocleares (surdez), das células vestibulares (ataxia) ou de ambas.

Visualiza-se facilmente no cão ou no gato, fazendo-os caminhar

sobre uma tábua estreita.

2. Nefrotoxicidade – lesão das membranas celulares das células

tubulares renais com perda das enzimas da bordadura em escova,

diminuição da absorção, proteinúria e diminuição do grau de

filtração glomerular. As doses devem ser ajustadas em animais com

função renal comprometida


Efeitos adversos (cont.)

3. Bloqueio neuromuscular – Efeito raro com aminoglicosídeos, e

é devido ao bloqueio pré-juncional da libertação de acetilcolina,

resultando em paralisia muscular e apneia

Resíduos alimentares

A neomicina não deve ser administrada por via sistémica em

animais de corte devido à persistência prolongada nos tecidos.


LINCOSAMIDAS

(LINCOMICINA, CLINDAMICINA)

Obtida a partir de Streptomices, a lincomicina foi modificada

obtendo-se aquela que se usa actualmente – CLINDAMICINA.


Efeito semelhante ao cloranfenicol e eritromicina (Ligam-se à

sub-unidade 50S, inibindo a síntese proteica – bacteriostáticas)

O seu espectro de acção inclui gram + e mesmo estafilococos

resistentes à penicilina e bactérias gram – anaeróbicas

NH

R'R

O

SOH

HOOH

N

O

R= H, R'=Cl: Klindamycin

R=OH, R'=H: Linkomycin,


Klindamycin

Dalactin® Dalactin® Clindamycin®.

Semisynth from linkomycin

NH

R'R

O

SOH

HOOH

N

O

R= H, R'=Cl: Klindamycin

R=OH, R'=H: Linkomycin,


Farmacocinética

1. Absorção oral de 50% para a Lincomicina e de 90% para a

Clindamicina

2. Boa distribuição com excelente penetração no osso e tecidos

moles, incluindo tendões. Atravessa a placenta mas não a barreira

hemato-encefálica

3. Ligação às proteínas plasmáticas de 90% e t ½ de 2,5 h.

4. Metabolismo hepático (60% para a Lincomicina e 90% para a

Clindamicina)

5. Excreção na urina, bile.



Perturbações gastrointestinais com uma incidência que varia de

2 a 20%:

- pode ocorrer um quadro de colite pseudomembranosa

Uso clínico

Organismos bacteróides (Bacteroides fragilis) e estafilococos

produtores de β lactamases ou meticilino-resistentes.


LINCOSAMIDAS (VET)

(LINCOMICINA, CLINDAMICINA)

Farmacocinética

1. Absorção oral de 50% para a Lincomicina e de 90% para a Clindamicina

2. Boa distribuição com excelente penetração no osso e tecidos moles, incluindo tendões. Os níveis no SNC são baixos excepto se há inflamação das meninges

3. Metabolismo hepático (60% para a Lincomicina e 90% para a Clindamicina)

4. Excreção na urina, bile e fezes. T ½ 3-5h em cães e gatos.

Espectro de acção – Aeróbios e anaeróbios Gram + , Toxoplasma e

Mycoplasma. A actividade antibacteriana da Clindamicina é superior à

Lincomicina, sobretudo em anaeróbios.


Usos terapêuticos

1. Lincomicina em suínos para controlar e tratar a disenteria suína assim como infecções por estafilococos, estreptococos e micoplasmas.

I.M. ou na água de beber nos suínos

2.Clindamicina em cães para tratar a doença periodontal, osteomielite, dermatites, e infecções dos tecidos moles profundas, causadas por Gram +. Usa-se para tratar a toxoplasmose em cães e gatos.

Por via oral ou I.M. em cães e gatos

Efeitos adversos

1. As lincosamidas estão contra-indicadas em cavalos, coelhos e cobaios por causar diarreia severa, muitas vezes fatal – alteração da flora intestinal

2. Efeitos laterais raros em cães, gatos e suínos, podendo ocorrer bloqueio neuromuscular em doses elevadas ou se forem administradas na presença de anestésicos gerais.


ESPECTINOMICINA, APRAMICINA

Relacionadas com os aminoglicosídeos.

Ligam-se à sub-unidade 30S, inibindo a síntese proteica –bacteriostáticas.

Má absorção oral, distribuem-se pelos fluidos extracelulares e são eliminadas inalteradas pelo rim.

Espectro de acção – Gram + aeróbios e Mycoplasma.

Preparações e Uso terapêutico

1. Espectinomicina usada em cães, gatos, cavalos, suínos e potros para tratamento da doença entérica e respiratória.

2. Apramicina usada em suínos e vitelos para o tratamento de doenças entéricas, especialmente colibaciloses.


Quinupristina/dalfopristina

- Antibióticos conhecidos como estreptograminas.

- A associação de quinupristina e dalfopristina dá um efeito

bacteriostático sinérgico, ao actuar de forma irreversível no ribosoma

bacteriano – subunidade 50s. A combinação é capaz de actuar tanto

sobre as fases iniciais como sobre as tardias da síntese protéica

bacteriana.

-Activa em organismos Gram-positivos, incluindo estafilococos

resistentes à meticilina e estreptococos resistentes a penicilina e

eritromicina. Também é activa em estirpes de Enterococcus faecium

resistentes à vancomicina, mas sem actividade no Enterococcus

faecalis. Pouco eficaz em microorganismos Gram-negativos e

anaerobios.

-infeccões produzidas por estirpes de Enterococcus faecium

resistentes à vancomicina constitui uma das indicações mais

características da quinupristina/dalfopristina.


ÁCIDO FUSÍDICO

Estreito espectro de acção. É um anti-bacteriano esteróide activo contra bactérias gram + mas antagoniza o efeito da penicilina contra estafilococos. Inibe a síntese proteica.

Farmacocinética

O fusidato de sódio é bem absorvido por via intestinal e bem distribuído nos tecidos. Não atravessa a barreira hemato-encefálica. Parte é excretado pela bílis e parte metabolizado.


Distúrbios gastro-intestinais comuns,

assim como erupções cutâneas.

Uso clínico

Estafilococos resistentes à penicilina, especialmente na osteomielite uma vez que este composto se acumula no osso. Deve associar-se a outro agente com acção estafilocócica.

CO2H

OCOMe

HHO

H

HHO

Stereoid


FLUOROQUINOLONAS

1. Inibidores da DNA girase (topoisomerase II), são bactericidas.

2. Sintetizadas a partir das quinolonas que por sua vez foram sintetizadas a partir do ácido nalidíxico.

1ª Geração - Quinolonas (espectro de acção menor):

- ácido oxínico

- Cinoxacina

2ª Geração - Fluoroquinolonas (largo espectro de acção):

- ciprofloxacina

- ofloxacina

- norfloxacina

- acrosoxacina e pefloxacina

3ª Geração – difluorquinolonas (> actividade contra anaeróbios e Gram +)

- Sparfloxacina

- Lomefloxacina


N N

CO2H

O

Parent comp.Nalidixic acid

Urinary tract infect. earliereffect on Gram-negative bacteria (ex. E. coli)

Moderne quinolones

N

O

CO2H

R

F

R

R

R

F increase activity

Essentialt

Preferably H

Must have aromatic ringcondenced with the pyridine

must be oxo


N

O

CO2H

R

F

R

R

R

N

CO2H

O

N

F

HN

N

CO2H

O

N

F

N O

N

CO2H

O

N

F

N O

Levofloxacin, 2x active

N

CO2H

O

N

F

HN

Sparfloxacin

N

CO2H

O

N

F

F F F

F

NH2

H2N

Trovafloxacin

Better effect on G+

(±)

Ciprofloxacina Ofloxacina


CIPROFLOXACINA

A mais usada, de largo espectro, eficaz contra gram + e

sobretudo gram -, enterobactérias, inclusivamente contra

microrganismos resistentes às penicilinas, cefalosporinas e

aminoglicosídicos.

1. Eficaz contra H. influenzae, a N. Gonorrhoeae produtora de

penicilinase, o Campylobacter e as pseudomonas.

2. Deve ser evitada em infecções por estafilococos resistentes à

meticilina.

3. Pouco eficaz contra microrganismos intracelulares e actividade

fraca em anaeróbicos


Farmacocinética

Administradas “per os” com boa absorção. Os anti-ácidos à

base de alumínio e magnésio interferem com a sua absorção.

Tempo de semi-vida:

- Ciprofloxacina – 3,3 horas

- Norfloxacina – 3,3 horas

- Oxofloxacina – 5 horas

- Perfloxacina – 10,5 horas



1. Concentram-se nos tecidos, em especial no rim, próstata e

pulmão.

2. Todas as quinolonas são concentradas em fagócitos.

3. A maioria não atravessa a barreira hemato-encefálica com

excepção da oxofloxacina e da perfloxacina que atingem 40-90%

das concentrações plasmáticas.

4. São parcialmente metabolizadas e excretadas por via renal

(parte inalterada).



Pouco frequentes, desaparecendo com a suspensão do tratamento.

1. Distúrbios gastro-intestinais e erupções cutâneas.

2. Sintomas no SNC, como cefaleias, tonturas e com menor incidência convulsões (inibem a ligação do GABA ao seu receptor).

3. Fotossensibilidade e hiperssensibilidade e distúrbios renais.

4. Erosão das cartilagens. Contraindicação em crianças e grávidas!!

Uso clínico

Infecções das vias urinárias, infecções respiratórias e do

ouvido por P. Aeruginosa, osteomielite e em doentes alérgicos à

penicilina.


FLUOROQUINOLONAS (VET)

-(ENROFLOXACINA, CIPROFLOXACINA)

a) Farmacocinética

1. Absorção – rápida por via oral; os cães atingem picos plasmáticos 1 h após administração

2. Distribuição – difusa, incluindo SNC, osso e próstata.

T ½ de 3 h em cães e 4 h em gatos

3. Parcialmente metabolizado no fígado

4. Eliminação – renal e biliar

b) Espectro de acção – largo espectro, com resistência pelos anaeróbios


c) Preparações e usos terapêuticos

Enrofloxacina e a Ciprofloxacina são usadas nos tratamento de

infecções da pele, respiratórias e do tracto urinário (incluindo

prostatites) em cães e gatos

São muito solúveis em água sendo ideais para tratamento na água de

bebida.

d) Administração oral 2xs dia. A via I.M. é aceite em cães mas não

em gatos.

e) Efeitos adversos:

Erosão da cartilagem articular de cães jovens – a evitar nos

cachorros pequenos e médios até aos 8 meses e nos cachorros

grandes durante os 1ºs 18 meses. Contra-indicada nas fêmeas

gestantes.


Peptídeos

Vancomicina, Teicoplanina, Daptomicina

Glicopeptídeos que inibem a síntese da parede celular, sendo

bactericidas. São efectivos contra bactérias gram + incluindo os

estafilococos resistentes à meticilina.

Resistência

Não há resistência cruzada com outros microrganismos. Tem

efeito sinérgico com alguns antibacterianos aminoglicosídicos cujo

efeito não é bactericida em Gram +.


Vancomycin Teicoplanin

O

O O

Cl

Cl

OHHO

O

HO OH

OHO

O

NH2

HO

NHO

HN

NH

O

OHOHHO

O

HN

HO2C

OHN

NH

O

O

H2N

O HN

heptapeptide fragment

O

O O

Cl

ClO

O

HO OH

NHO

HN

NH

O

OHOHO

O

HN

HO2C

OHN

NH

O

O

NH2

heptapeptide fragment

HO NH

R

O

HO O

O

OHHOOH

OH

OHOHO

NH

OH

O

R:


Farmacocinética

Não é absorvida “per os”, e só se utiliza esta via quando se

pretende tratar infecções gastro-intestinais.

É administrada por I.V. e tem boa distribuição pelos fluidos e

pelo LCR se as meninges estiverem inflamadas.

A ligação às proteínas é de 10% e a sua eliminação é feita por

filtração glomerular o que pode dar acumulação se a função renal

estiver alterada.

T ½ de 6 horas.



Arrepios e febre assim como flebite no local de injecção.

Tem sido relatada ototoxicidade associada com níveis muito elevados

plasmáticos deste composto.

Algumas reacções de hiperssensibilidade – raras.

Uso clínico

Limitada à situação de colite pseudomembranosa e no

tratamento de infecções estafilocócicas resistentes à meticilina, ou

em doentes alérgicos às penicilinas e cefalosporinas.

- Activa contra Gram +, é um antibiótico potente para tratar

infecções com Estaficococos meticilino-resistentes dos ossos e

tecidos moles de cães e gatos.


Oxazolidones

Linesolid

Zyvoxid®

O N N

O

O

FNH

O

Reg. Norge 2002,

1. antibact. drug with new mechaanism of action in 35 years

Inhib. protein synthesis early

No cross resist.. G+ and some G-.

Resistant strains

ON

O

H N

'R

R

O

(S)-Konfig.

Essencial

R: H, CH3, OCH3, CHCl2

'R: H, F

CH3O, CH3SO, Aryl, Hetroaryl, Mettet Hetrosykel

ON

O

H N

N

PNU 177553 (Pharmacia&Upjohn)

F

S

SO

ON

O

OAZD 2563 (AstraZeneca)

F

NO

FNHO

O

OH

New drugs?


NHCHO

3'

NH3+

5'

CO2-

mRNA

50S

O-fMet

30S

AA-OO-AA-FMet

Protein

AA'-O

70S

Other

antibiotics


MACRÓLIDOS

a) “antigos” - ERITROMICINA, ESPIRAMICINA

b) “mais recentes” – ROXITROMICINA, CLARITROMICINA

c) Azálidos – AZITROMICINA

d) Cetólidos – ROQUITAMICINA, TELITROMICINA

Mecanismo de acção:

1. Inibição da síntese proteica por acção na translocação.

2. Pode ser bactericida ou bacteriostático, dependendo da

concentração e do tipo de microrganismo.

3. O local de ligação na fracção 50S do ribossoma é aparentemente

o mesmo que o cloranfenicol e clindamicina, podendo estes três

agentes competir entre si se administrados em conjunto

(antagonismo).

O

O

O

HOO

O

N

HO

Erytromycin

HO

HO

O

O

O

OH

O

O

O

HOO

O

N

O

HO

HO

O

O

O

OH

Erytromycin ethylsuksinatePro-drug (masks bad tast)

O

O

O

Ester hydrol. in vivo


A eritromicina e os novos macrólidos ganharam nova

importância terapêutica com o aumento da incidência das doenças

sexualmente transmitidas causadas por Chlamydia e de infecções do

tracto respiratório causadas pelo Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia

pneumoniae, Kampylobacter e pelo género Legionella.

Espectro de acção

Semelhante à penicilina:

- gram + e espiroquetas mas não contra gram -, com excepção dos

gonococos e em menor extensão o Haemofilus Influenzae.

-Também os micoplasmas, legionela e algumas clamídeas são

susceptíveis.

Resistência

Mediada por plasmídeos em que há alteração do receptor da

ERITROMICINA no local de ligação.


Farmacocinética

1. Administrada “per os” ou por via parentérica. É inactivada no suco

gástrico se não for administrada em comprimidos com revestimento

gastro-resistente.

2. É razoavelmente bem absorvida no intestino. A injecção

intramuscular pode causar dor e a administração por via endovenosa

pode causar tromboflebite local.

3. Difunde bem para os vários fluidos, incluindo fluido prostático e

placenta mas não atravessa a barreira hemato-encefálica. A ligação

às proteínas plasmáticas é de 70% ou mais e o seu tempo de semi-

vida de 90 min.

4. Está concentrada no fígado onde parte é inactivada e alguma

excretada, na forma activa pela bílis.



Raros. Pode causar hepatite colestática se administrada mais

de 14 dias na forma eritromicina estolato.

Hipersensibilidade com vermelhidões e febre podem ocorrer

assim com perturbações gastro-intestinais.


Uso clínico

Fármaco de 1ª escolha nas infecções com Corinebacteria e

algumas com clamídeas, micoplasmas e legionelas. Pode ser usada em

alternativa à penicilina em doentes com alergia a esta:


Klaritromycin

Azitromycin

Increased stabil., bioavai l.

More active G- less active G+

In N. 2002. Ketolide.

Telitromycin

Spiramycin

O

O

O

MeOO

O

N

HO

HO

HO

O

O

O

OHIncreased stability acidic mediaNo intramolec. hemikatalisation

Increased stability acidic mediaNo intramolec. hemikatalisation

O

N

O

HOO

O

N

HO

HO

HO

O

O

O

OH

O

O

O O

O

OOH

N

OO

HOHO

O

OHOH

O

R

R= H: Spiramycin I

R=COCH3: Spiramycin II

R=COCH2CH3: Spiramycin III

No ketone

Increased stability acidic mediaNo intramolec. hemikatalisationImproved ribosome binding, less resistansIncreased ribosome affinity

O

O

N

O

O

N

NN

O

MeOO

O

O

N

HO

O

O

O

HOO

HO

HO

O

R

R'

H

Erythromycin

Increased stabil., bioavai lability,

less side effects

Somewhat more broad spectrum


CLARITROMICINA

Mais activa que a eritromicina sobre determinados agentes

patogénicos, mais bem tolerada.

1. Associada à rifampicina e ao etambutol é usada na

profilaxia, em doentes com SIDA, ou tratamento de infecções por

Mycobacterium avium complex (boa penetração intracelular);

2. Associada à amoxicilina ou ao metronidazol e a um inibidor

da bomba de protões é usada na irradicação do Helicobacter pylori.


AZITROMICINA

Propriedades fármacocinéticas únicas:

Estabilidade em meio ácido, boa disponibilidade e rápida absorção

oral;

atinge concentrações tecidulares elevadas após ser libertada pelas

células fagocíticas e tem semi-vida plasmática longa (semi-vida

tecidular média de 2-4 dias). É o macrólido com maior acumulação

intracelular.

Eliminação predominantemente intestinal (sem inconvenientes nos

insuficientes renais).

Administração muito cómoda:

Toma única diária e apenas durante 3-5 dias.


ROQUITAMICINA

Cetólido derivado dos macrólidos com propriedades

farmacológicas similares.

Eficácia superior à eritromicina sobre a Chlamydia trachomatis,

Helicobacter pylori, Streptococus pneumoniae e Haemophilus

influenzae. É activa contra bactérias resistentes à eritromicina.

Uso clínico

Infecções por Mycoplasma pneumoniae, estreptococos e

estafilococos, acne e gastroenterite causada por estirpes de

Campylobacter.



1. Eritromicina

a) Alternativa à penicilina para tratamento de Gram + aeróbios e anaeróbios em cães, gatos e cavalos

b) Fármaco de escolha na enterite causada por Campyobacter jejuni em cães e potros e na pneumonia por Rhodococcus equi em potros

2. Tilosina

a) Usada em bovinos, ovinos e suínos no tratamento de infecções locais e sistémicas por micoplasmas, bactérias Gram + e alguns Gram – (Pasteurella, Haemophilus). Também é usado como promotor de crescimento nestas espécies.

b) Usada em cães e gatos para o tratamento da colite crónica

3. Tilmicosina – apenas usada no gado bovino para o tratamento da doença respiratória causada por Pasteurella.


Efeitos adversos

1. Eritromicina e a Tilosina têm poucos efeitos laterais:

a) Perturbações gastro-intestinais

b) Dor e irritação no local de injecção I.M.

c) Edema da mucosa rectal com prolapso anal em suínos

d) Diarreia severa se for administrada eritromicina por via oral a

ruminantes adultos ou se for administrada Tilosina por via oral ou

I.M. a cavalos adultos

2. A Tilomicosina causa toxicidade cardiovascular em todas as

espécies excepto no gado bovino


RIFAMPICINA

Inibe a DNA e a RNA polimerase – bactericida.

• Absorvida por via oral,

• é distribuída aos tecidos, com localização intracelular – infecções

intracelulares.

• Metabolizada no fígado

• e excretada primariamente na bílis. Os metabolitos coram de

vermelho a urina, fezes e saliva.

• Espectro de acção – Bactericida contra micobactérias e Gram +.

Uso terapêutico:

- Em combinação com a eritromicina no tratamento de Rhodococcus

equi em potros

- Hepatotoxicidade em animais com doença hepática prévia.


POLIMIXINAS

Isoladas do Bacillus Polimixa. Os agentes em uso são a

POLIMIXINA B e a COLISTINA (POLIMIXINA E).

Quimicamente são peptídeos básicos ligados a cadeias de

ácidos gordos, tendo por isso propriedades detergentes.


Interacção com os fosfolípidos da membrana celular e

desorganização da sua estrutura. São selectivos contra bacilos gram

-, especialmente pseudomonas e organismos coliformes. São potentes

bactericidas e a resistência a eles é rara.


HN CO

CH

NH

CH2CH2NH2

CO

HC

CH2

H N

CH2

NH

CO

CH

NH

CHOHCH3

C O

CH

NH

H2NH2CH2C

CO

CHH2NH2CH2C

NH

OC

CH(H3C)2HCH2C

NH

CO

CHR-H2C

O C C

H

CH2CH2NH2

N H

C O

CH

CHOHCH3

N H

C O

C H

N H

O C

CH2CH2NH2

C H2

C H2

C H2

C H2

C H

CH2CH3

CH3

R=-CH(CH3)2: Colisin A / Polymyxin E1R=Ph: Polymyxin B1

Colistin (Polymyxin E1)

Polymixin B


Farmacocinética

1. Não são absorvidas “per os”, sendo apenas administradas por esta

via quando se pretende tratar infecções gastro-intestinais assim

como infecções tópicas.

2. A injecção I.M. é dolorosa, devendo ser evitada.

3. O sulfato de polimixina B pode ser dado em infusão endovenosa

lenta ou no caso de meningite por pseudomonas, por injecção

intratecal.



Graves – neurotoxicidade e nefrotoxicidade.

Reacções de hipersensibilidade são raras.

Uso clínico

Muito limitado, pela sua toxicidade, a infecções graves por

pseudomonas e organismos gram – resistentes aos outros anti-

bacterianos. São usados sistemicamente, associados ao trimetoprim e

topicamente com a neomicina ou bacitracina, no tratamento do ouvido,

olho ou pele


POLIMIXINA B (VET)

Uso terapêutico:

a. Usada no tratamento tópico de infecções com Gram – na pele,

olhos e orelhas em todas as espécies.

b. Administrada por via oral a bovinos e suínos para tratamento

de infecções entéricas por Gram –.

Não produz toxicidade sistémica se for administrada por via tópica ou

entérica.


BACITRACINA e GRAMICIDINA

Isolada do Bacillus subtilis. Polipeptídeo com espectro

semelhante à penicilina, sendo activa contra gram +, incluindo os

produtores de -lactamases. Actua sobre a parede bacteriana e é

menos susceptível de produzir resistências do que a penicilina, bem

como a resistência cruzada ser rara.

Bacitracin

Isol. Baccilus subtilis.

Mixt of struct

(Bacitracin A, A1, B, C, D, E, F1, F2, F3 and G)

Bacitracin A main comp. Bacimycin.

Mainly G+.

Inhib. Synth. mukopeptide in cell wall.

Requires Zn2+ for activity

His

D-Phe

Ile

N H

HN

N H

HN

NH

HN

4Lys

O

Asp

D-Asp

OHN

NH2

O

HO2C

O NH

N

O

HN

O

O

NH2

Orn

O

O

NHO

Ile

NHHO2C

D-Glu

H N

O

LeuO

N

S

NH2

Cys / Ile

O

HO NH2

Cys

NH2

SH

O

OH

Ile


Farmacocinética

Lentamente absorvido “per os”, pele e mucosas.

Uso clínico

É fortemente nefrotóxica, estando limitado o seu uso tópico na

boca, nariz, olho e pele, causando menos reacções de

hipersensibilidade que a penicilina.

Como terapêutica de recurso na diarreia por Clostridium

difficile quando não se pode usar vancomicina


NITROIMIDAZÓIS – METRONIDAZOL

(Ornidazol, Secnidazol, Tinidazol – mais recentes)

- Captado activamente por bactérias anaeróbias e protozoários (tricomonicida), inactivando o seu DNA – bactericida.

- Absorção oral, boa distribuição, incluindo o SNC, parcialmente metabolizada no fígado e eliminada parcialmente inalterado na urina e nas fezes.

-Actua exclusivamente sobre microorganismos em meio anaeróbio

-Em meio anaeróbio o metronidazol ao ser absorvido pela bactéria metaboliza-se (metabolitos tóxicos para a bactéria) no seu interior, criando um gradiente de concentração que favorece a penetração de mais composto.


NITROIMIDAZÓIS – METRONIDAZOL (cont.)

Espectro de acção

Bactericida contra a maioria dos anaeróbios obrigatórios

(Bacteroides, Clostridium e alguns Estreptococus) e activo contra

protozoários, incluindo Giardíases, amebíases e Tricomoníases.

Uso terapêutico

Infecções graves por bactérias anaeróbias: Abcessos

cerebrais com Bacteroides fragillis; em associação com compostos

de Bismuto e Tetraciclinas na irradicação do Helicobacterium Pillori.


METRONIDAZOL (VET)

Uso terapêutico

Cães, gatos e cavalos para tratar infecções graves por anaeróbios, especialmente pélvicas, genito-urinárias e respiratórias além de abcessos cerebrais.

Efeitos adversos causados por doses elevadas ou tratamentos prolongados, causando neurotoxicidade (nistagmo, ataxia, convulsões)


NITROFURANTOÍNA

Composto sintético activo contra gram + e gram -. O

desenvolvimento de resistência é raro e não há resistência cruzada.

O seu mecanismo não é conhecido mas é mais activo com a urina

ácida.

Administrado “per os” é rápida e totalmente absorvida e

rapidamente excretada pelo rim, quer por filtração quer por

secreção. Deste modo, atinge concentrações eficazes na urina mas

não no plasma. Com insuficiência renal, níveis plasmáticos tóxicos

podem ser atingidos.


Perturbações gastro-intestinais muito comuns e reacções de

hipersensibilidade, envolvendo pele e medula óssea, podem ocorrer

(leucemia). Também se registaram hepatotoxicidade e neuropatia

periférica.

Uso clínico

Restrito a infecções do tracto urinário


NITROFURANTOÍNA, NITROFURAZONA, FURAZOLIDONA (VET)

Inibem a sintese de proteínas e de carbohidratos – bacteriostáticos.

Concentram-se rapidamente e em concentrações elevadas no rim.

1. Nitrofurantoína e furazolidona, usada no tratamento de infecções urinárias em cães e gatos – eficaz em pH ácido

2. Nitrofurazona usada topicamente em unguentos, pós e para as camas de todas as espécies

Efeitos adversos

1. Náuseas, vómitos e diarreia em cães e gatos após administração oral

2. Contra-indicados em animais de corte por ter sido demonstrado efeito carcinogénico em animais de laboratório.


ÁCIDO NALIDÍXICO

1. Composto sintético activo contra gram – do tracto urinário.

2. Inibe a síntese do DNA e também baixa o pH da urina.

3. Resistência por mutantes pode ocorrer rapidamente durante o tratamento, mas a resistência não é transmissível.

Farmacocinética

Bem absorvido “per os”, parcialmente metabolizado e eliminado na urina parcialmente intacto. T ½ 8 horas.


Perturbações gastro-intestinais e reacções alérgicas da pele, por

vezes associadas a fotossensibilidade. Também foram observados

efeitos no SNC com alucinações e perturbações visuais.

Uso clínico

Tratamento de infecções urinárias por organismos coliformes.

CINOXACINA

Relacionada com o ácido nalidíxico e com usos semelhantes.


MUPIROCINA

Produzido pela Pseudomonas fluorescens.

Liga-se à sintetase do RNAt da isoleucina – inibe a síntese

bacteriana.

Uso terapêutico

Topicamente no tratamento de infecções cutâneas primárias e

secundárias (eliminação de estafilococos meticilino-resistentes).


5 - Antibacterianos II MED e VET 2015 GL

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