33 centres investigateurs Groupe de travail « … · (15,2% après transplantation pulmonaire)...
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6 décembre 2007
Résistance du cytomégalovirus aux antiviraux après transplantation d’organe et greffe de
moelle, à l’ère de la prophylaxie :Mise en place d’un Observatoire National
en partenariat avec le CNR des cytomegalovirus
PHRC INTER-REGIONAL 200633 centres investigateurs
Groupe de travail « Observatoire CMV » : Virologues et Cliniciens
6 décembre 2007
Contexte : Infection à CMV et greffes
Greffe d’organeGreffe de cellules souches hématopoiétiques
Fréquence des infections symptomatiques hors tt
8-50% PoumonRein-pancréas 39-50%Rein : 30%
38% Pneumopathie mortelle30-50%
Patients à risque D+/R- 46% R+ 60-70%
(Razonable 2005, Sia and Patel 2000, Meijer and Boland 2003)
6 décembre 2007
Traitement de l’infection à CMV en 2007
Ganciclovir ValganciclovirCidofovirFoscarnet
ValaciclovirAciclovir
MaribavirEsters de cidofovir
Traitement curatif/entretien Prophylaxie
6 décembre 2007
Modalités thérapeutiquesSOT D+/R- ; CSH R+Traitement préventif3-6 mois 1/2 dose
SOT R+ ; CSH R+/-Traitement « préemptif »15 j-3 sem pleine dose
Maladie à CMVTraitement curatif3 sem pleine dose
ImmunosuppressionsévèreTraitement d’entretien 1/2 dose semaines,mois
Qu’entend-t-on par résistance?• La persistance d ’une réplication virale sous traitement bien conduit
définit la résistance clinique– Causes pharmacologiques/immunologiques/virologiques
• La mise en évidence d ’une souche résistante par l ’étude du phénotype ou du génotype définit la résistance virologique
Virus
Résistance
Antiviral
Patient
6 décembre 2007
Résistance UL97/UL54•SOT :
• 9,5% chez les patients présentant une infection active à CMV (15,2% après transplantation pulmonaire) avant l’ère du valganciclovir
• Chez les patients ayant reçu une prophylaxie : par GCV oral : 1,9 - 6,1% par Valganciclovir :
2,5% à 6 mois et 1 an en greffe pulmonaire0% à 1 an en per-protocole (SOT)
par Valaciclovir : 4% (1/25 rein)
•CSH : Aucune donnée de cohorte
Lurain, 2001 ; Alain, 2003 ; Limaye, 2000 ; Boivin, 2004 ; Humar, 2005 ; Gruber, 2005
6 décembre 2007
Observatoire CMV :Objectif principal
• Etude de l’incidence de la résistance du cytomégalovirus aux antiviraux après transplantation d’organe et greffe de cellules souches hématopoïétiques chez les patients présentant une infection active à CMV.
• Dans la « vraie vie »• Dans la cohorte des greffés français
6 décembre 2007
surveillance virologique en France : Etat des lieux
– Variabilité dans les modalités de prise en charge virologique:
– 22 réponses à l ’enquête sur la prise en charge• Méthodes utilisées :Antigénémie : 5centres/22 ; ADNémie : 17/22
– ADNémie plasmatique : 1centre, cellulaire 1, Sang total : 9, non précisé : 5. Au moins trois techniques artisanales différentes et une trousse (Argène).
• Surveillance : – SOT : Pas de surveillance (rein) sous prophylaxie : 1 centre ; – pour les autres centres :1/sem/3mois ou 1/sem puis 1/15j ou 2/sem.
Après prophylaxie : 1/mois ou /6mois et si épisode infectieux– CSH : 1/sem pendant 90 à 100 jours puis variable, le plus souvent si
épisode infectieux
6 décembre 2007
Seuils thérapeutiques ?• Antigénémie :
– SOT : 1 à 50-100 noyaux selon le statut sérologique et le type de greffe
– CSH : 100% dès 1ère antigénémie ou virémie (1 labo).
• ADNémie : – SOT : 3 à 4 log selon centre et statut
sérologique– CSH : 1ère PCR positive, 1000 copies,
3,5log
6 décembre 2007
Objectifs secondairesMise en place, au niveau national, d’un réseau de recueil prospectif de données de souches et d’échantillons. (Utilisable ultérieurement pour l’étude de la résistance à de nouvelles molécules antivirales en développement) Etude de la diversité des souches lors de l’épisode initial et au moment de la résistance clinique ou avéréeFréquence des différentes mutations de résistance et étude de leur retentissement clinique.Etude du rôle dans la résistance au traitement des nouvelles mutations éventuellement détectées.
6 décembre 2007
Critères d’inclusion• Patient receveur d’allogreffe de moelle ou de
cellules souches hématopoïétiques ou patient receveur d’organe solide
• Greffé après le 1er janvier 2006• Majeur ou mineur• Bénéficiant ou non d’une prophylaxie spécifique
anti-CMV• Présentant ou ayant présenté une infection active à
CMV (les patients rentrent dans la cohorte à partir du premier épisode d’infection active)
6 décembre 2007
Bilan initial
• Bilan initial de sélection (bilan d’inclusion) : Diagnostic d’infection active et conservation des prélèvements et de la souche initiale
• Isolement de la souche virale :• sang (tube hépariné 7 ml)• autre prélèvement (urine, liquides biopsie)
• Prélèvement pour génotype de résistance de la souche initiale
• sang (tube EDTA 7 ml)• autre prélèvement (urine, liquides biopsie)
6 décembre 2007
Bilan de surveillance durée initiale de suivi : 18 mois
• ADNémie ou antigénémie en routine• En cas de résistance clinique : PCR ou
antigénémie > 3 semaines ou augmentation de la CV– Isolement de souche virale pour phénotype de
résistance (au laboratoire du centre ou envoi au laboratoire de référence)
– Prélèvements pour génotype de résistance • Sang (tube EDTA 7 ml)• Autre prélèvement (urine, liquides biopsie)• Envoi au laboratoire de référence avec les prélèvements
antérieurs– Prélèvements pour dosage des antiviraux (1 tube EDTA
7 ml)
6 décembre 2007
Déroulement de l’étude
Phéno type et géno type derésistance effectués par lelaboratoire de référence
Résultats rendus en temps réel aulaboratoire de virologie du centre
Première Infection active à CMV
PRELEVE MENTSA effectuer par le laboratoire investigateur
DECLA RATION SA adresser par le virologue investigateur aulaboratoire de référence
Conservation de s souche sou échan tillons cliniques
par le laboratoire devirologie du centre
investigateur
InclusionFiche de signalement depremier épisode à CMV,adressée au l abora toire
de référence(cf. fiche)
Surveillance et traitement éventuelselon l es modalités du centre
Envoi de souche s et/ouéchantillons cliniques aulaboratoire de référence
+ ou – résultats de larecherche de résistance par le
laboratoire de virologie ducentre inves tigateur si
pratiquée
Résistance cliniqu e
Déclaration fiche« recherche de
résistance » adresséepar Fax au laboratoire
de référence(cf. fiche)
Adaptationthérapeutiqu e si
nécessaire
Durée de suivijusqu ’à 2 ans après la greffe
etc.…
En fin de période de suiviEnvoi de souche s ou
d’échan tillons supplémentairessi nécessaire
Recueil final des donnéesmanquan tes (par l’ARC del’étude) : efficacité dutraitement et facteurs derisque de résistance
Résultat adressé aulaboratoire du centre
et au clinicien
Retour d’information(ARC de l’étude)
6 décembre 2007
Centres participants
Edouard HerriotCroix Rousse
Nice
St Denis de la Réunion
Pointe à Pitre
Fort de France
Hôpital Foch
AP-HP - Saint-Louis
AP-HP - B ichat
AP-HP - P itié Salpétrière
AP-HP - Hôpital Necker
AP-HP - Paul Brousse
AP-HP - Avicenne
Ouverts qui n’incluent pas
Pas ouverts
Ouverts qui incluent
Récemment ouverts
6 décembre 2007
InclusionsNombre de patients inclus dans le PHRC CMV
en 2006 et 2007
0
22
44
66
88
110
132
154
176
198
220
242
264
286
15/08
/06
15/10
/06
15/12
/06
15/02
/07
15/04
/07
15/06
/07
15/08
/07
15/10
/07
15/12
/07
15/02
/08
15/04
/08
15/06
/08
15/08
/08
Date d'inclusion
Th�orique R�elle
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Inclusions / centre 149 Inclusions : répartition par centre le 30/11/07
0
5
10
15
20
25
30
Limog
esGren
oble
Caen
Nancy
Tours
Saint-E
tienneLyo
nPoitie
rsBes
anço
nAmien
sNîm
esNan
tes
Fort de
Franc
eToulo
use D
ijon
Bordea
uxLille
Clermond-F
errandRoue
nHôpit
al Foch
Angers
Rennes
AP-HP - L
ariboisi
ère
AP-HP - S
aint-L
ouis
AP-HP - B
ichat
AP-HP - P
itié S
alpétr
ière
AP-HP - H
ôpital
Necker
AP-HP - P
aul B
rouss
e
AP-HP -
Avicen
neStra
sbourg
Brest
37 centres du PHRC CMV classés par ordre d'ouverture
Nom
bre
d'in
clus
ions
6 décembre 2007
Types de greffesTypes de greffes et nombres d'inclusions par centres (15/32 ouverts)
05
101520253035
AP-HP - P
aul Brou
sse
AP-HP - P
itié Salpétriè
reBorde
auxClerm
ond-Ferra
ndGrenob
le Lille
Limoges Lyon
Nancy
Nantes
Rennes
Saint-Etie
nneStra
sbou
rgToulouse
Tours
Centres qui incluent
Nom
bre
d'in
clus
ions
cœur - cœurpoumons
foie foierein
-poumons
rein csp
6 décembre 2007
Profils sérologiques des patients inclusSérologies par organes
05
10152025303540
D + R + D + R - D - R + D - R -
Nom
bre
de g
reff
és
cœur - cœurpoumons
foie foierein
-poumons
rein csp
Profils sérologiques sur l'ensemble des inclusions
0
10
20
30
40
50
60
D + R + D + R - D - R + D - R -
Sérologie
Nom
bre
de g
reff
és
Profils sérologiques en fonction des centres
02468
10121416
Paris
Borde
aux
Clermon
d -F
erra
ndGre
noble Lille
Limog
es
Lyon
Nancy
Nantes
Renne
sSt-E
tienn
eStra
sbou
rgTo
ulous
e
Tour
sN
ombr
e de
gre
ffes
+D + R -D + R +D - R -D - R ?
6 décembre 2007
Prévention de la maladie à CMVProphylaxie par organe
0
10
20
30
40
50
60
cœur
cœur
- poumons foi
efoi
e - re
inpoum
ons
rein
csp
Nom
bre
de g
reff
és
oui non
Traitement par organe après le 1er épisode d'infection active
0
10
20
30
40
50
60
cœur
cœur
- poum
onsfoi
e
foie - r
ein
poumons rei
n cs
p
Nom
bre
de g
reff
és
oui non
Prophylaxie en fonction de la sérologie
0
10
20
30
40
D + R + D + R - D - R + D - R -
Nom
bre
de g
reffe
s
non oui
6 décembre 2007
Types d’analyses à l’inclusionType d'analyses des prélèvements
0
20
40
60
80
100
Anti-génémie(C / 2.105)
Charge virale(copies / ml)
Autres(log/
106 cellules)
Nom
bre
de g
reffe
s
Antigénémie(C/2.105)
Chargevirale
(copies/ml)
ChargeVirale
(logcopies/ml)
Autres(log/106
celules)
Nombre 40 92 17
Moyenne 32 4 071 979 4 3
Médiane 6 3 770 4 3
Écart Type 82 27 751 917 1 1
Max 504 231 600 600 8 6
Min 1 200 2 2
6 décembre 2007
Délai entre la greffe et le 1er prélèvement positif
Nombre moyen (en mois) entre la greffe et 1er prélèvement positif, par organe
0
2
4
6
8
10
cœ urcœ ur -
poumon foiefoie - r
e inpoumons rein csp
Nom
bre
moy
en e
n m
ois
cœurcœur -poumons
foie foie -rein
Poumons rein csp
Nbre moyen de mois entre la greffe et 1er
prlvt +
3,67 6,43 4,67 1,87 9,90 3,20 1,63
Nbre moyen de jours entre la greffe et 1er
prlvt +
110 193 140 56 297 96 49
Nombre 16 1 12 1 3 94 22
Médiane 67 105 297 57 41
Écart Type 109 113 238 90 34
Max 377 340 465 379 150
Min 9 26 129 3 14
6 décembre 2007
Suspicion de résistance chez les patients inclus
• 12/149 : 17,88%• Mutations : 1 / 149 = 1,49 %• Délai post greffe : 215 • Durée tt : variable• Tt : valganciclovir >>>>valaciclovir• Pentes de charge virales : à définir • L’idéal serait de disposer de sang total sur EDTA
pour chaque plvt de façon à pouvoir reconstituer les pentes de charge virale par une même méthode
6 décembre 2007
Détail des résistancesn� inclus� Centre greffe Statut sˇrologique DATE GREFFE Dˇlai post_greffe SAL tt re¨us Durˇe tt mutations
24 Grenoble cĻur D+/R+ 27/01/11 54 0 GCV pas prophylaxie 0
83 Nantes csp D-/R+ 20/12/10 ? 0 VGCV puis GCV 243j ?
41 Toulouse foie D+/R- 29/03/10 293 0 GCV Porp 0
66 St Etienne moelle D+/R+ 04/04/11 132 0 GCV 3sem 0
22 Grenoble poumon ? 16/01/10 472 0 VGCV +GCV 14mois? 0
95 Grenoble poumon D+/R- 3/12/10 147 0 VGCV 236 j 0
23 Grenoble rein D+/R- 242 0 VGCV 106j 0
97 Clermont Ferrand rein D+/R- 25/05/11 191 1 VCV >69j 0
12 Lille rein D+/R+ ? 1 ? pas prophylaxie 0
38 Toulouse rein D+/R- 05/02/10 328 0 VGCV >144j 0
114 lyon rein D+/R- 01/05/11 215 1 GCV pas prphylaxie A594P
3 Lyon CSP D+/R- 03/10/10 400 0 GCV pas prophylaxie 0
Mˇdiane : 215
6 décembre 2007
Résistances adressées au CNR hors protocole
Greffe UL97 UL54 Dˇlai post greffe phˇnotype1 Poumon L595S GCV R, CDV S2 A 594VP522S NA3 A594V ec NA4 Moelle L595D* NA5 C603W greffe 2005 GCVR, CDVR6 Rein C603W GCVR, CDVS7 M460V NA8 N510S/C607Y NA9 L595F NA9 C603W 2¸greffe GCVR, CDVS, PFAS9 M460V
10 Visage G598R GCVS CDVS11 Foie C603W
6 décembre 2007
Que pouvons-nous faire àprésent?
• Penser aux prélèvements pour les dosages• Poursuivre les inclusions• Prolonger la durée de surveillance au delà de
18 mois• Publier nos premiers résultats? (ATC, puis
publication courte ?)• Analyser :
– Nombre d’épisodes de suspicion de résistance – Nombre de molécules reçues et de changement
de doses