3. ANTINEOPLÁSICOS

ANTINEOPLÁSICOS

FARMACOLOGIA III

CONTENIDO

INTRODUCCIÓN.................................................................................................................................................4

BIOLOGÍA DEL CÁNCER....................................................................................................................................4

FACTORES DE RIESGOS...................................................................................................................................2

CRECIMIENTO CELULAR Y TUMORAL.............................................................................................................2

RESULTADOS DE LAS ALTERACIONES GENÉTICAS/EPIGÉNETICAS...........................................................3

ONCOGENES....................................................................................................................................................3

GENES SUPRESORES DE TUMOR.....................................................................................................................3

MUTACIONES DE P53.......................................................................................................................................4

VÍAS DE SEÑALIZACIÓN DE LA CÉLULA TUMORAL......................................................................................4

ESTADIFICACIÓN SEGÚN TNM........................................................................................................................5

CICLO CELULAR.................................................................................................................................................6

EFECTOS DE LOS ANTINEOPLÁSICOS...........................................................................................................8

TIPOS DE CÁNCER............................................................................................................................................8

TRATAMIENTO...................................................................................................................................................9

CIRUGÍA...........................................................................................................................................................9

RADIOTERAPIA.................................................................................................................................................9

QUIMIOTERAPIA...............................................................................................................................................9

FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS....................................................................................................................12

CONCEPTOS BÁSICOS DE LA QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA...................................................................12

TOXICIDAD.................................................................................................................................................12

ÍNDICE TERAPÉUTICO.................................................................................................................................12

USO DE FÁRMACO ANTINEOPLÁSICOS.......................................................................................................12

RESISTENCIA..............................................................................................................................................12

CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS...........................................................................................13

AGENTES ALQUILANTES.................................................................................................................................13

CARACTERÍSTICAS.....................................................................................................................................14

MECANISMO DE ACCIÓN............................................................................................................................14

RESISTENCIA..............................................................................................................................................14

TOXICIDAD.................................................................................................................................................14

FÁRMACOS.................................................................................................................................................15

1

ANTIMETABOLITOS........................................................................................................................................16

METOTREXATO...........................................................................................................................................16

5-FLUOROURACILO (5-FU)..........................................................................................................................17

PRODUCTOS NATURALES...............................................................................................................................18

ANTRACICLINAS.........................................................................................................................................18

BLEOMICINA...............................................................................................................................................18

ALCALOIDES DE LA VINCA.........................................................................................................................19

TAXANOS...................................................................................................................................................19

INHIBIDORES DE LA TOPOISOMERASA.......................................................................................................21

TERAPIA HORMONAL......................................................................................................................................22

GLUCOCORTICOIDES..................................................................................................................................22

HORMONAS SEXUALES..............................................................................................................................22

AGENTES MISCELÁNEOS................................................................................................................................22

L-ASPARRAGINASA.....................................................................................................................................22

HIDROXIUREA............................................................................................................................................23

BORTEZOMIB.............................................................................................................................................23

INHIBIDORES DE TIROSIN KINASA..............................................................................................................23

ANTICUERPOS MONOCLONALES O TERAPIAS DIRIGIDAS...........................................................................24

INHIBIDORES DE m-TOR............................................................................................................................26

OTROS MODIFICADORES DE LA RESPUESTA BIOLÓGICA...............................................................................27

AGENTES DIFERENCIADORES........................................................................................................................27

INHIBIDORES DE LA HISTONA DEACETILASA.................................................................................................28

BIBLIOGRAFÍA.................................................................................................................................................29

2

INTRODUCCIÓN

Cáncer o tumores malignos se definen como un crecimiento incontrolado de células

con el potencial de producir invasión local o metástasis distantes.

Cancer is a disease in which normal cells are transformed into neoplastic cells

through alteration of their genetic material, leading to expression of oncogenes,

inhibition of tumor suppressor genes, and uncontrolled growth. (1)

Las células cancerosas pueden diseminarse a otras partes del cuerpo por el sistema

sanguíneo y por el sistema linfático.

El cáncer es la principal causa de muerte a escala mundial.

Los principales tipos de cáncer son los siguientes:

֍ Mama

֍ Pulmonar

֍ Hepático

֍ Gástrico

֍ Colonrectal

֍ Esófago

֍ Cervicouterino

Los que más muertes causan cada año son los cánceres de pulmón, hígado,

estómago, colon y mama.

Los cánceres causados por infecciones víricas (hepatitis B (VHB) y C (VHC) o por el

Virus de Papiloma Humano (VPH)), son responsables de hasta un 20% de las

muertes por cáncer en los países de ingresos bajos y medios.

Más del 60% de los nuevos casos anuales totales del mundo se producen en África,

Asia, América Central y Sudamérica → representan el 70% de las muertes por

cáncer en el mundo.

BIOLOGÍA DEL CÁNCER

Durante la transformación de las células de normales a cancerosas, las células

tumorales atraviesan una gran cantidad de cambios.

Cuando se transforman en tumorales, adquieren una variedad de características que

las ayudan a sobrevivir, proliferar, invadir y crecer.

Estos cambios incluyen :

֍ Producción de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) para aportar los

nutrientes necesarios para el crecimiento continúo del tumor.

֍ Acciones fisiológicas que bloquean los intentos del cuerpo de deshacerse de las

células cancerosas por medio de respuestas inmunológicas.

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֍ Células cancerosas aprenden a moverse de su lugar inicial a un nuevo sitio, a

veces distante, en el cuerpo. (metástasis).

Una serie de pasos complejos, interdependientes, e interactivos debe tener lugar

antes de que una única célula tumoral desarrolle metástasis.

Después de la transformación neoplásica, la proliferación de células de cáncer de

primera debe ser soportada por el órgano huésped.

Para que la masa del tumor a exceda de 1 a 2 mm de diámetro, la angiogénesis

debe tener lugar.

Algunas células tumorales desarrollan motilidad y son capaces de invadir el estroma

del huésped, con el aumento típico de entrada al sistema de circulación a través de

los capilares y vénulas de paredes delgadas (por ejemplo, los canales linfáticos)

Mientras que la gran mayoría de las células circulantes mueren, el desprendimiento

y la embolización de células tumorales individuales o agregados multicelulares se

produce, y la detención células supervivientes en las células capilares de órganos

distantes, donde se adhieren a cualquiera de las células endoteliales capilares o a

las membranas endoteliales expuestas.

Esto es seguido por la extravasación de células tumorales en el parénquima del

órgano, donde los receptores de células tumorales responden a factores de

crecimiento paracrinos y proliferan.

4

Para que la metástasis progrese, las células tumorales deben seguir evadiendo las

defensas del huésped y la angiogénesis debe volver a ocurrir.

FACTORES DE RIESGOS

Aproximadamente un 30% de las muertes por cáncer son debidas a cinco factores

de riesgo conductuales y dietéticos:

֍ Índice de masa corporal elevado

֍ Ingesta reducida de frutas y verduras

֍ Falta de actividad física

֍ Consumo de tabaco

֍ Consumo de alcohol

CRECIMIENTO CELULAR Y TUMORAL

5

RESULTADOS DE LAS ALTERACIONES GENÉTICAS/EPIGÉNETICAS

ONCOGENES

Proliferación de las células normales → estricta

verificación y es regulada por mecanismos de

señalización intrínsecos y por el microambiente

extrínseco.

Falla en estos mecanismos regulatorios → base

para proliferación celular descontrolada y la

tumorogénesis.

Son versiones alteradas de los genes normales

(protooncogenes) → adquirido la función de mutaciones puntuales, amplificación

para copiar genes o translocarse.

Los resultados son proliferación celular, crecimiento, sobrevida, invasión y

angiogénesis

Existen varias categorías de oncogenes :

֍ Factores de Crecimiento: sis, trk

֍ Receptores de FC: ERFR, HER/2neu, c-kit, PDGFR, VEGFR invasión y

angiogénesis

֍ Tirosin Kinasas: bcr, Syk-ZAP-70, BTK

֍ Serina-treonina kinasas: Raf, Akt, MAPK, ciclinas dependientes de kinasas,

Aurora Kinasas.

֍ GTP asas: K-Ras, N-Ras, H-Ras, Cdc-42, Rac, Ral

6

֍ Proteínas citoplasmicas: Bcl-2, survivin

֍ Factores de transcripción: c-myc, jun, fos, Nf-kB

GENES SUPRESORES DE TUMOR

Son genes vigilantes de entrada que funcionan para frenar la proliferación celular y

mantener la homeostasis celular.

Los ejemplos clásicos incluyen:

֍ PTEN, NF1, NF2, y APC: reguladores negativos de proliferación.

֍ INK4a-ARF: Controla el ciclo celular.

֍ P-53: Es el interruptor maestro de apostosis.

֍ BRCA1/BRCA2: Juegan un papel importante en la respuesta al daño del ADN.

֍ VHJ: Regula negativamente la angiogénesis.

MUTACIONES DE P53

El supresor tumoral p53 es el gen más mutado en los canceres humanos.

P53 → activado en respuesta al estrés como daño del ADN, hipoxia y activación de

oncogenes.

Codifica un factor de transcripción que primariamente activa genes responsables de

la detención del ciclo celular y la apoptosis.

VÍAS DE SEÑALIZACIÓN DE LA CÉLULA TUMORAL

Células cancerígenas adquieren varios rasgos

patológicos intrínsecos → las liberan desde la

señalización homeostasica de las células vecinas →

dotan a las células con la capacidad de destruir los

tejidos circundantes y proliferarse.

Vías de señalización adquiridas por la célula tumoral:

֍ Las células tumorales pueden generar su propio

factor de crecimiento:

Estimulando la liberación de factores de

crecimiento que se unen a la matriz extracelular, aumentando su

sensibilidad a las señales de crecimiento por la sobreexpresión de

receptores o porque proliferan independientemente de las señales de

crecimiento por la activación de las vías de señalización.

֍ Insensibilidad a las señales anti-crecimiento:

7

Una proliferación celular aberrante está restringida por inhibidores del

crecimiento como el Factor de Crecimiento de transformación Beta

(TGF beta) → secretado por otras células

en el microambiente.

֍ Evasión de la apoptosis

֍ Potencial de replicación ilimitado

֍ Angiogénesis

֍ Invasión a los tejidos y metástasis

֍ Evasión del Sistema inmune

֍ Reprogramación del metabolismo

ESTADIFICACIÓN SEGÚN TNM

El sistema TNM es uno de los sistemas de estadificación de mayor uso.

Este sistema ha sido aceptado por la International Union Against Cancer, UICC, y por

el American Joint Committee on Cancer, AJCC.

La etapa o estadio describe la extensión o gravedad del cáncer que aqueja a una

persona.

El conocer la etapa de la enfermedad ayuda al médico a planear el tratamiento y a

calcular el pronóstico de la persona.

El sistema de estadificación TNM está basado en la extensión del tumor (T), si las

células del cáncer se han diseminado a los ganglios linfáticos (N) cercanos

(regionales), y si ha ocurrido una metástasis (M) distante a otras partes del cuerpo.

La mayoría de los tumores se pueden describir como de estadio 0, estadio I, estadio

II, estadio III o estadio IV.

Exámenes físicos, estudios de imágenes, pruebas de laboratorio, informes de

patología e informes de cirugía proporcionan información para determinar la etapa

del cáncer.

La letra T, seguida por un número que va del 0 al 4, indica el tamaño del

tumor y la propagación.

La letra N, seguida por un número que va del 0 al 3, indica si el cáncer se

ha propagado a los ganglios linfáticos cercanos.

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La letra M, seguida por un 0 o un 1, expresa si el cáncer se ha extendido a

otros órganos distan.

CICLO CELULAR

El ciclo celular es un modelo para explicar las funciones celulares, entre ellas la

división celular.

Es necesario conocer el ciclo celular para una adecuada utilización de los

antineoplásicos, ya que algunos actúan dañando el ADN.

Interfase → período de tiempo que transcurre entre dos mitosis, y que comprende

los períodos G1, S, y G2.

֍ Durante la interfase Se produce la duplicación de todos los componentes

fundamentales de la célula → DNA, RNA y proteínas

֍ Síntesis de lípidos, enzimas, membranas que se requieren para la división.

Fase M → donde se culmina la mitosis.

Período entre las fases M y S, se le conoce como G1 y al período entre S y M se le

conoce como G2.

Periodo G1, llamado primera fase de crecimiento, se inicia con una célula hija que

proviene de la división de la célula madre.

La célula aumenta de tamaño, se sintetiza nuevo material citoplasmático, sobre

todo proteínas y ARN.

Después de la mitosis y antes de replicación del ADN, las células bien diferenciadas

entran en una fase de reposo aparente, a veces permanente, llamada G0.

9

En el período G0, la célula se encuentra en estado quiescente, cumpliendo con su

función correspondiente, aunque en esta fase la célula no está preparándose para la

división, llegan las señales para la producción de proteínas para la siguiente fase del

ciclo.

El período S o de síntesis, en el que tiene lugar la duplicación del ADN.

Cuando acaba este período, el núcleo contiene el doble de proteínas nucleares y de

ADN que al principio y hay síntesis de proteínas.

En el período G2, se sigue sintetizando ADN, RNA y proteínas.

El final de este período queda marcado por la aparición de cambios en la estructura

celular, que se hacen visibles con el microscopio y que nos indican el principio de la

mitosis o división celular.

Se realizan reparaciones en el DNA.

Muchas de los antineoplásicos actúan por medio del bloqueo de una o más etapas

del ciclo celular.

10

EFECTOS DE LOS ANTINEOPLÁSICOS

TIPOS DE CÁNCER

Carcinoma: Es el tumor maligno que se origina en la capa que recubre (células

epiteliales) los órganos. Aproximadamente el 80% de los tumores cancerosos son

carcinomas.

Sarcoma: Se trata de un tumor maligno que se origina en los tejidos conectivos,

tales como los cartílagos, la grasa, los músculos o los huesos.

Leucemia: Cáncer de la médula ósea o hematológico. Las personas con leucemia

presentan un aumento notable en los niveles de glóbulos blancos o leucocitos

11

Linfoma: Se denomina así al cáncer del sistema linfático. El sistema linfático es una

red de ganglios y vasos finos que existe en todo el cuerpo.

TRATAMIENTO

El objetivo del tratamiento es:

֍ Curar a los pacientes

֍ Prolongarles la vida

֍ Mejorar la calidad de vida

Algunos de los tipos más frecuentes de cáncer, como los de mama, cuello del útero

y de colon-recto, arrojan tasas elevadas de curación si son detectados precozmente

y tratados adecuadamente.

Los principales métodos de tratamiento incluyen:

CIRUGÍA

Método más empleado para aquellos tumores pequeños y localizados en un lugar

concreto.

Para que sea completamente eficaz se precisa extirpar parte del tejido que rodea el

tumor para asegurar así que todas las células cancerosas han sido extirpadas.

Si el cáncer se ha extendido a otras zonas, a través de la sangre o de la linfa, habrá

que realizar otros tratamientos, bien sean añadidos a la cirugía o únicos y distintos a

ella.

RADIOTERAPIA

Utiliza partículas de alta energía capaces de penetrar al cuerpo.

A través de una máquina, llamada acelerador lineal, se genera y dirigen esas

partículas hacia el lugar concreto donde se tengan que aplicar.

Las demás zonas del cuerpo se protegen para no recibir la radiación.

Puede utilizarse como tratamiento único en aquellos casos en que los tumores sean

especialmente sensibles a la radiación y no haya señales de que se haya extendido

hacia ningún otro lugar.

Puede emplearse como tratamiento supletorio a la cirugía, para aplicarlo

previamente a ésta, y disminuir así el tamaño del tumor y que sea más fácil su

extirpación.

QUIMIOTERAPIA

12

Actúa sobre las células que se dividen con gran rapidez, que es lo que suelen hacer

las cancerosas.

Algunos medicamentos quimioterápicos actúan interrumpiendo la fase donde la

célula cancerosa se divide y esto hace que el tiempo de crecimiento sea mayor y

que la célula muera.

Otros medicamentos intervienen en todas las fases de la célula.

Como las células cancerosas son más frágiles que las normales, resultan más

afectadas que las normales, por lo que la acción de los medicamentos recae sobre

todo en ellas.

Otros fármacos cambian las condiciones externas del organismo para que les sean

desfavorables a esas células.

֍ Éste sería el caso de las hormonas que pueden bloquear la acción de

determinadas sustancias y con ello no favorecer el crecimiento de las células

malignas.

En los últimos años, se están empleando combinaciones de quimioterápicos porque

se ha comprobado que su acción conjunta es más eficaz para destruir el cáncer.

Se suelen combinar medicamentos anticancerígenos con modos de acción distintos

y capacidad para producir efectos diferentes.

Hay tratamientos que contienen un medicamento que interviene en una fase de la

célula, otro que interviene en otra fase y una hormona que cambia las condiciones

externas a las células.

Estas combinaciones pretenden ser más eficaces sobre las células cancerosas y

menos dañinas para las células normales.

Los medicamentos quimioterápicos pueden administrarse de diferentes formas:

֍ A través de un comprimido por vía oral

֍ Mediante un suero o inyección intravenosa

֍ Por inyección intramuscular o mediante una inyección a través de una punción

en la médula ósea.

El trasplante de médula ósea se realiza cuando se ha producido un daño en la

médula ósea que le impida realizar las funciones que, antes de la quimioterapia,

estaba realizando.

Estas funciones consisten en la formación de las células sanguíneas, papel

fundamental para la vida humana.

La quimioterapia se administra para destruir las células cancerosas pero, al mismo

tiempo, puede dañar la médula ósea y otros órganos.

13

֍ Por esto generalmente no se suelen utilizar dosis muy elevadas.

Cuando el cáncer no desaparece con una dosis moderada de quimioterapia y se

requiere, para la curación, administrar otra mucha mayor, junto con el empleo en

ocasiones de radioterapia, será necesario realizar un trasplante de médula ósea

porque ésta va a ser destruida por la quimioterapia.

A la administración de quimioterapia previa al trasplante, se le denomina

acondicionamiento.

Con este trasplante se administra células madre que son productoras de las células

que forman la sangre.

Las células madre se pueden conseguir directamente de la médula ósea o de la

sangre periférica.

Si se extraen de la médula, habrá que realizar múltiples aspiraciones en los huesos

de la cadera (crestas iliacas) bajo anestesia general.

En la médula ósea existe una célula madre por cada 2.000 células, para conseguir

un número suficiente de células madre hay que extraer casi un litro de médula, por

este motivo hay que realizar múltiples pinchazos y el paciente tiene que estar

anestesiado.

Otro método consiste en emplear citoquinas, que son una especie de "hormonas de

la médula ósea" que hacen salir las células madre a la sangre periférica y son

recogidas con unos separadores celulares mediante un procedimiento denominado

aféresis o leucoféresis, a través de una máquina similar a la de diálisis.

Una vez extraídas, se colocan en una bolsa de transfusión para administrarlas por

vía intravenosa al paciente compatible o bien se congela a -200º C, en el caso de

trasplante autólogo.

Cuando la médula se introduce en el interior del torrente sanguíneo a través de un

catéter central, estas células madre se dirigen hacia las cavidades de los huesos

donde implantan, maduran y se multiplican, así el paciente puede producir de nuevo

células sanguíneas sanas.

En ocasiones, este procedimiento supone la única posibilidad de curación para

algunos pacientes con leucemia u otras enfermedades como aplasia medular,

mieloma múltiple, linfoma maligno, talasemia mayor, etc...

Existen dos tipos de trasplante de células madre, el alogénico y el autológico.

Trasplante alogénico → células que se trasplantan, sean de médula ósea o de

sangre periférica, son de un donante, familiar o no, cuyo tipo tisular es casi idéntico

al del paciente.

14

Trasplante autólogo → obtener médula ósea del propio paciente, mientras la

enfermedad está en remisión, para mantenerla congelada y realizar el trasplante

después de aplicarle al paciente una dosis alta de quimioterapia.

֍ Este tipo de trasplante se realiza cuando no existe un posible donante o se

considera que el riesgo es muy elevado con el trasplante alogénico, por el

posible rechazo que pueda sufrir el paciente.

Si no tiene un hermano gemelo, las posibilidades de conseguir un donante

compatible no son superiores al 35%.

El trasplante autólogo tiene menos riesgos que el alogénico al no existir el rechazo.

Sin embargo, hay mayor índice de recidivas porque es posible que al extraer la

médula del propio paciente quede alguna célula cancerosa que produzca después

del trasplante que la enfermedad reaparezca.

Una vez que se ha realizado el trasplante, la médula tarda en reconstituirse unas 3-

4 semanas.

Durante este período, denominado aplasia, el paciente no posee un número de

células sanguíneas suficiente como para mantenerse con vida.

Debido a esto, el riesgo de sufrir infecciones o hemorragias es elevado, por lo que

debe permanecer en el hospital, para recibir transfusiones, antibióticos o

tratamientos para estimular el crecimiento de los granulocitos.

FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS

CONCEPTOS BÁSICOS DE LA QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA

TOXICIDAD

Los fármacos antineoplásicos afectan tanto a las células normales como a las

células tumorales.

De forma especial a aquéllas con mayor tasa de replicación como: epitelio, médula

ósea y células germinales.

ÍNDICE TERAPÉUTICO

I T= DL50DE50

=1

USO DE FÁRMACO ANTINEOPLÁSICOS

15

Reducir en lo posible la masa tumoral inicial (cirugía, radioterapia).

Comenzar el tratamiento lo más precozmente posible.

Administrar la máxima dosis tolerada por el paciente.

֍ Esto se ve limitado al aparecer los efectos adversos.

RESISTENCIA

Las células cancerosas pueden tener resistencia natural a los fármacos.

Desarrollan mecanismos complejos de resistencia contra los antineoplásicos

(resistencia adquirida) y se da a través de los siguientes mecanismos:

֍ Modificación de las características de la proteína blanco

֍ Aumento del proceso de inactivación farmacológica (biotransformación)

֍ Disminución de los mecanismos de penetración del fármaco

֍ Incremento de los mecanismos de salida o expulsión

֍ Aumento en la velocidad de reparación del ADN alterado por el medicamento

֍ Resistencia múltiple a varios fármacos: expresión excesiva de una bomba de

salida general de fármacos (glucoproteína P).

La resistencia a gran cantidad de medicamentos se ha relacionado con una mayor

expresión de un gen normal, que codifica para un transportador activo dependiente

de ATP, llamado glicoproteina P.

Este transportador se encarga de expulsar de las células sustancias extrañas, como

fármacos, entre estos algunos antineoplásicos.

Se ha observado experimentalmente que esta resistencia se puede revertir con la

utilización de bloqueadores de canales de calcio como verapamilo, que se sabe

bloquea a la glicoproteína P, lo que está dando lugar a la búsqueda nuevos fármacos

que inhiban este transportador, para disminuir la resistencia.

La resistencia a los antineoplásicos se minimiza usando terapias de corto plazo,

intermitentes, intensivas y el uso de combinaciones de fármacos.

La quimioterapia combinada no solo disminuye la resistencia sino que hace la

terapia más eficaz.

Estos protocolos dependen del tipo de cáncer, de su estado de avance y del

paciente.

16

CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS

AGENTES ALQUILANTES

Los agentes alquilantes dañan directamente el ADN evitando la reproducción de las

células cancerosas.

Como clase de medicamentos, estos agentes no son específicos de la fase; en otras

palabras, actúan en todas las fases del ciclo celular.

Los agentes alquilantes se usan para tratar muchas clases diferentes de cánceres,

incluso la leucemia, el linfoma, la enfermedad de Hodgkin, el mieloma múltiple y el

sarcoma, al igual que cánceres de pulmón, de seno y de ovarios.

En este grupo se incluyen:

֍ Bendamustina , Busulfan, Carmustina, Clorambucil, Ciclofosfamida,

Dacarbazina, Ifosfamida, Melfalan, Tiotepa.

Estos fármacos provocan importante mielosupresión y alteraciones

gastrointestinales y el uso prolongado puede deprimir la gametogénesis, sobre

todo en hombres, además son teratogénicos en el primer trimestre de embarazo.

CARACTERÍSTICAS

Son compuestos muy reactivos.

Forman de enlaces covalentes entre grupos alquilo y moléculas nucleófilas.

MECANISMO DE ACCIÓN

Producen entrecruzamientos ADN-ADN.

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No son ciclo específicas, aunque se postula que tienen mayor eficacia al final de la

fase S y G1.

Forman enlaces covalentes con grupos nucleofílicos del ADN, impidiendo su

replicación y la división celular, no distinguen entre las células de ciclo activo y

las que están en reposo.

El principal sitio de alquilación es el N7 de guanina, pero pueden ser alquiladas

otras bases nitrogenadas.

La mayoría de los agentes alquilantes son bifuncionales, es decir que transfieren

dos grupos alquilos al ADN.

RESISTENCIA

Aumenta la reparación ADN

Disminuye transporte

Inactivación de agentes alquilantes

TOXICIDAD

Toxicidad de médula ósea

֍ Producen mielosupresión aguda con disminución del conteo de granulocitos

periféricos

֍ Pueden causar leucemia aguda.

֍ El riesgo de leucemia debido a los agentes alquilantes depende de la dosis.

Riesgo es menor con dosis más bajas, pero que aumenta conforme se

incrementa la cantidad total del medicamento usado.

El riesgo de leucemia después de la administración de agentes

alquilantes es el mayor aproximadamente de cinco a 10 años después

del tratamiento.

Toxicidad de la mucosa

֍ Dividen las células de la mucosa y los folículos del cabello

Neurotoxicidad

֍ IfIosfamida es el agente más neurotóxico de esta clase.

֍ Produce alteración del estado mental, epilepsia generalizada, ataxia cerebelar.

FÁRMACOS

18

MOSTAZAS NITROGENADAS

Ciclofosfamida y Ifosfamida

֍ Son pro-fármacos

֍ Vía de administración oral

֍ Se usan en el tratamiento de cistitis hemorrágica y carcinoma de vejiga

Mecloteramina

֍ Muy irritante

֍ Vía de administración I.V.

֍ Se usa en el tratamiento de linfomas

Melfalán


֍ Se usa para cáncer de ovario, mieloma

Clorambucilo:


֍ Se usa en el tratamiento de linfomas

NITROSUREAS

Carmustina (I.V.), Lomustina (oral)

֍ Muy liposolubles. Atraviesan BHE

֍ Actúan incluso en fase de reposo (G0)

֍ Se usan en el tratamiento de Linfomas (Hodgkin y otros); mielomas, tumores

cerebrales.

ALQUILSULFONATOS

Busulfán

֍ Acción especiada sobre médula ósea

֍ Se usa en el tratamiento de Leucemia mielocítica crónica.

ALQUILANTES ATÍPICOS

Procarbazina

֍ Metabolismo por P450 → acción alquilante y generación de radicales libres.

֍ Acción esterilizante, mutagénica, carcinogénica.

֍ Se usa en el tratamiento de Linfomas (Hodgkin)

COMPLEJOS DE PLATINO

Cisplatino , Carboplatino, Oxaliplatino


Acción similar a agentes alquilantes

Inhibición de replicación y transcripción

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Mayor actividad en fase S

INDICACIONES

Carcinoma de testículo y ovario, otros carcinomas

EFECTOS ADVERSOS:

Actividad mutágenica, carcinógenica y teratógenica

Cisplatino: nefrotoxicidad, ototoxicidad

Carboplatino: menor nefrotoxicidad

ANTIMETABOLITOS

Actúan sobre la fase S del ciclo celular.

Análogos estructurales de metabolitos.

Disminuye biodisponibilidad de precursores de nucleótidos de purina y pirimidina, ya

que interfieren con la síntesis de ARN y ADN.

Fármacos que pertenecen a esta familia:

֍ Metotrexato , 5-Fluorouracilo, Citarabina, 6-mercaptopurina, 6-

tioguanina.

METOTREXATO

INDICACIONES

Leucemia linfocítica aguda

Carcinomas (mama, cabeza y cuello, pulmón de células pequeñas)


VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

Oral, I.M., I.V., intratecal.

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No atraviesa la BHE

MECANISMOS DE RESISTENCIA

Mecanismos activos de entrada a la célula

Síntesis de dihidrofolato reductasa

Producción de una enzima con menor afinidad por el fármaco

EFECTOS ADVERSOS

Mielosupresión

Toxicidad pulmonar en niños

Alteración de las pruebas de función hepática

Estomatitis

Diarrea

Neurotoxicidad (vía intratecal)

A altas dosis: nefrotoxicidad

Antídoto: Leucovorina

5-FLUOROURACILO (5-FU)

Otros análogos del Fuorouracilo: Floxuridina, Capecitabina, Tegafur

INDICACIONES

Adenocarcinomas del aparato digestivo (colon, páncreas)

Adenocarcinoma de mama


Inhibe Timidilato sintetasa

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

Vía I.V.

Atraviesa la BHE

EFECTOS ADVERSOS

Mielosuopresión

Neurotoxicidad

Mucositis

Eritrodisestesia palmar y plantar (Síndrome Mano-pie)

Diarrea

La administración previa de Metotrexato aumenta su actividad

PRODUCTOS NATURALES

ANTRACICLINAS

21

Antibiótico

Daunorubicina (S. peucetius)

Doxorubicina (derivado 14-OH)


Inhibición topoisomerasa II, ya que se intercala en el ADN.

Producción de radicales libres al intercalarse en el ADN.

RESISTENCIA

Proteína transportadora P170

Modificaciones de topoisomerasa-II

USOS

Amplio espectro antitumoral

EFECTOS ADVERSOS

Daunorubicina

֍ Mielosupresión, alopecia, cardiotoxicidad, mucositis

Doxorubicina

֍ Mielosupresión, cardiotoxicidad, mucositis, diarrea, alopecia.

֍ Otros: epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona

BLEOMICINA

Antibiótico

Familia de glucopéptidos (S. verticillis)


Inhibe la síntesis de ADN, específicamente sobre la fase S y G2

Al intercalarse en el ADN, se produce:

֍ Generación radicales libres

֍ Ruptura específica de ADN y no de ARN ni proteínas

VÍA DE ADMINISTRACIÓN

I.V. (infusión continua)

INDICACIONES

Carcinoma testicular y de ovario; linfomas de Hodgkin; otros carcinomas

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EFECTOS ADVERSOS

Lesiones cutáneas, fibrosis pulmonar, estomatitis, fiebre, reacciones de hipersensibilidad,

fenómeno de Raynaud.

ALCALOIDES DE LA VINCA

Fijadores de tubulina

Fármacos que pertenecen a este grupo:

֍ Vincristina , Vinblastina.

֍ Vindesina (análogo semisintético)

CARACTERÍSTICAS

Específicos de fase M (detienen la mitosis en metafase)


INDICACIONES

Linfomas, leucemia linfobástica aguda en niños, carcinomas

RESISTENCIA

Transporte al interior celular

Capacidad de fijación a tubulina

EFECTOS ADVERSOS

Poco tóxicas

Toxicidad específica: neuropatía periférica e íleo paralítico

TAXANOS

Fijador de tubulina

Fármacos que pertenecen a este grupo son:

֍ Paclitaxel o Taxol

֍ Docetaxel

֍ Carbazitaxel

INDICACIONES

Paclitaxel: cáncer de ovario y mama (metastásico)

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Actúa sobre los microtúbulos de las células cancerosas.

El mecanismo de acción de los taxanos difiere del de los alcaloides del vinca aunque ambos

tipos de fármacos se fijan a la tubulina.

Docetaxel estimula el ensamblaje de los microtúbulos y estabiliza su formación inhibiendo

su despolimerización.

֍ Estos microtúbulos son muy estables y no funcionales.

֍ Microtúbulos son importantes componentes del huso mitótico en las células normales.

֍ Además actúan como citoesqueleto manteniendo la forma, la movilidad celular, el

transporte intracelular y capacidad de las células para actuar como ligandos,

modulando diversas interacciones con factores de crecimiento.

֍ Microtúbulos de forman por polimerización de la tubulina, un heterodímero que consta

de dos subunidades alfa y beta.

El equilibrio entre los heterodímeros de la tubulina y los microtúbulos está controlado por

unas proteínas denominadas MAPS (microtubule assembly proteins).

Docetaxel se une a los microtúbulos en un lugar diferente de las MAPS del que lo hacen la

colchicina, la Vinblastina y las epipodofilotoxinas y diferente del punto de unión del

paclitaxel, lo que explica la diferencia en la actividad y resistencia.

A diferencia de otros fármacos que actúan sobre la tubulina, el Docetaxel no altera el

número de heterodímeros, pero estabiliza la tubulina en condiciones en que la

polimerización tiene lugar normalmente.

Al impedir los procesos normales de formación-despolimerización de los microtúbulos, el

Docetaxel provoca la muerte celular.

Los estudios "in vitro" indican que el Docetaxel es dos veces más potente que el Paclitaxel

como estabilizador de los microtúbulos, siendo igualmente más potente como estimulante

del ensamblaje de la tubulina y como inhibidor de la despolimerización de los microtúbulos.

Los efectos citotóxicos se deben a que el Docetaxel bloquea algunos de componentes

críticos en la fase S de la división celular que son esenciales para la mitosis.

En presencia del Docetaxel se observan importantes daños celulares en los productos de la

mitosis, con acumulación de células multinucleadas no viables.

Igualmente, el Docetaxel afecta la organización del centrosoma en la fase S, lo que

ocasiona una mitosis incompleta y la muerte de la célula.

Docetaxel es tóxico solamente en las células en mitosis y sólo afecta parcialmente las

células en la fase G1.

Paclitaxel , en cambio, produce la muerte celular al interferir con la formación del huso

mitótico.

Docetaxel no actúa sobre el ADN o ARN celulares, ni tampoco afecta a la síntesis de

proteínas.

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EFECTOS ADVERSOS

Mielosupresión, reacciones de hipersensibilidad, neuropatía.

Elevación de las transaminasas (Paclitaxel y Docetaxel)

Transporte al interior celular

Capacidad de fijación a tubulina

RESISTENCIA

La resistencia a los taxanos puede tener lugar por diferentes mecanismos:

֍ La alteración de las subunidades alfa y beta de la tubulina puede reducir la

polimerización a microtúbulos.

Cuando esto ocurre, la administración de un taxano puede normalizar el

ensamblaje de los microtúbulos.

֍ Por resistencia a múltiples fármacos, se debe a un sobre-expresión del gen

MDR-1, que codifica una glicoproteína de membrana P-gp que actúa como una

bomba, extrayendo el fármaco del interior de la célula.

INHIBIDORES DE LA TOPOISOMERASA

Topoisomerasas: enzimas que controlan la estructura del ADN durante la replicación

y transcripción

INHIBIDORES DE TOPOISOMERASA I

En general, relativamente poco tóxicos


Fármacos que pertenecen a este grupo

֍ Camptotecina (Camptotheca acuminata)

֍ Irinotecán , Topotecán (análogos)


Actúan en el desenrrollamiento de ADN, causando que la hebra de ADN se rompa.

Son específicos de la fase S.

EFECTOS ADVERSOS

Nauseas, vómitos, calambres abdominales, Mielosupresión, elevación de las transaminasas

INHIBIDORES DE TOPOISOMERASA II

Inhibición de la función mitocondrial

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֍ Etopósido , Tenipósido


Inhiben la capacidad de restaurar la estructura del ADN hendido, lo que resulta en un doble

rompimiento de la hebra.

Actúan sobre la fase S y G2.

INDICACIONES

Cáncer de pulmón de células pequeñas, carcinoma testicular

EFECTOS ADVERSOS

Mielosupresión, nauseas, vómitos, hipotensión, alopecia, mucositis.

TERAPIA HORMONAL

GLUCOCORTICOIDES

Proliferación leucocitaria en Leucemias y linfomas

HORMONAS SEXUALES

Antiestrógenos: Tamoxifeno, Raloxifeno.

֍ Prevención de Cáncer de mama.

Inhibidores de aromatasa: Inhiben la síntesis de estrógenos. Formestano

֍ Cáncer de mama

Antiandrógenos: Flutamida, Ciproterona.

֍ Cáncer de próstata.

Inhibidores de 5α-reductasa: Finasteride

֍ Cáncer de próstata.

Agonistas de GnRH: Inhiben la secreción de FSH y LH. Goserelina, Buserelina

֍ Cáncer de próstata y de mama

AGENTES MISCELÁNEOS

L-ASPARRAGINASA

INDICACIONES

Leucemia linfoblástica aguda

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Inhibe la síntesis de proteínas al convertir a la asparragina en ácido aspártico y amoniaco.

Son específicos en la fase G1.

EFECTOS ADVERSOS

Escalofríos, fiebre, pancreatitis, elevación de las transaminasas hepáticas, nefroxicidad.

HIDROXIUREA

INDICACIONES

Tratamiento de melanoma, Leucemia mieloide crónica refractaria, cáncer de ovario

metastásico, manejo adyuvante de pacientes con células falciformes.


Inhibe a la ribonucleótido reductasa y la síntesis de ADN.

Es específico de la Fase S

EFECTOS ADVERSOS

Mielosupresión, escalofríos, elevación de enzimas hepáticas, elevación de Creatinina y de

BUN.

BORTEZOMIB

INDICACIONES

Tratamiento de mieloma múltiple, linfomas.


Inhibe la proteosoma 26S. La cual es una enzima compleja que regula la homeostasis

celular de las proteínas.

EFECTOS ADVERSOS

Neuropatía periférica, mielosupresión, prolongación del segmento Q-T,

Elevación de las enzimas hepáticas, edema, hipotensión.

INHIBIDORES DE TIROSIN KINASA

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Inhiben las señales de transducción, dentro de la cascada de señalización celular,

afectando la síntesis de ADN, crecimiento celular, proliferación, migración,

angiogénesis y apoptosis.


֍Dasatinib , Nilotinib, Erlotinib, Lapatinib, Pazopanib, Sorafenib,

Sunitinib, Imatinib.

IMATINIB


Inhibe a los receptores de tirosin kinasa BCR-ABL , así como otros receptores de Tirosin Kinasa como:

KIT, SCF/c-KIT, PDGFα y PDGFβ

Imatinib también puede inhibir los eventos celulares mediados por la activación de estos receptores.

EFECTOS ADVERSOS

Mielosupresión, hepatotoxicidad, artralgia, mialgia, síndrome de Stevens-Johnson.

INDICACIONES

Tratamiento de LMC con Cromosoma de Filadelfia positivo

Tratamiento de Tumores del Estroma Gastrointestinal (GIST)

Tratamiento de Enfermedad Mielodisplásica proliferativa

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ANTICUERPOS MONOCLONALES O TERAPIAS DIRIGIDAS


Afectar las vías de señalización celular inhibiendo la interacción ligando-receptor.

Estimulan los mecanismos de defensa de la célula huésped, causando actividad

antitumoral.

Se pueden combinar con proteínas, toxinas o agentes citotóxicos que interrumpen la

síntesis de proteínas.

RITUXIMAB: MABTHERA®


Se une al antígeno CD20.

Induce la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC).

Induce Citotoxicidad dependiente del complemento.

INDICACIONES:

Tratamiento Linfomas No Hodgkin de linfocitos B.

Tratamiento de LNH de células B difusas con CD20 positivo.

EFECTOS ADVERSOS:

Mielosupresión, rash, síndrome de liberación de citokinas.

TRASTUZUMAB: HERCEPTIN®

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Se une al dominio extracelular del receptor HER-2 (EFGR).

Induce la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), inhibiendo la proliferación de las

células que sobre expresan HER-2.

INDICACIONES

Tratamiento adyuvante de cáncer de mama con sobreexpresión de HER-2 (receptor 2 de

factor de crecimiento epidérmico humano).

Tratamiento de cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER-2.EFECTOS ADVERSOS:

Disfunción ventricular, reacciones de hipersensibilidad, efectos pulmonares.

BEVACIZUMAB: AVASTIN®


Se une y neutraliza el VEGF, inhibiendo la angiogénesis.

INDICACIONES

Tratamiento de cáncer colorectal metástasico.

Tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas.

Tratamiento de cáncer de mama con HER-2 negativo.

Tratamiento de cáncer renal metástasico.EFECTOS ADVERSOS

Leucopenia, síndrome nefrótico, tromboembolismo, falla congestiva cardiaca.

OTRO ANTICUERPOS MONOCLONALES

Alentuzumab : Se une a CD52.

Cetuximab: MAb quimérico se une al EGFR, inhibiendo la unión con el ligando.

Eculizumab : MAb contra las proteínas del C5.

Ofatumumab : Se une a CD20 e induce citotoxicidad dependiente del complemento (ADCC).

Panitumumab : Mab que se une al EGFR, inhibiendo la unión con el ligando.

INHIBIDORES DE m-TOR


Inhiben la activación de la

proteína mTor (mammalian

target of rapamycin).

Esta proteína está activada en

múltiples tumores y su

activación es capaz de generar

la angiogénesis y de evitar la

apoptosis, lo que conduce a su

crecimiento desordenado.

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EFECTOS ADVERSOS DE EVEROLIMUS

Colesterol, y TGC, hiperglicemia, estomatitis, hipofosfatemia, mielosupresión,

Transaminasas, edema periférico.

EFECTOS ADVERSOS DE TENSIROLIMUS

Edema, dolor en el pecho, hipercolesterolemia, rash, hiperlipidemia, tos, edema.

OTROS MODIFICADORES DE LA RESPUESTA BIOLÓGICA

Los interferones son un grupo de tres proteínas liberadas por los leucocitos en

respuesta a los microorganismos invasores, con la misión de mejorar la reacción del

sistema inmunitario contra el cáncer.

֍ El interferón α está aprobado para el tratamiento de algunos tipos de cáncer,

como el melanoma y la leucemia mieloide crónica.

Las interleucinas son proteínas que incrementan el crecimiento y la actividad de

las células inmunitarias del organismo.

֍ Hasta ahora se han identificado diez interleucinas, pero la IL-2 está autorizada

como tratamiento contra el cáncer, sobre todo en los cánceres renales y

melanomas que han metastatizado.

Pertenecen a este grupo

֍ Citoquinas: IFN, IL-2 (aldesleukina o proleukina)


Modifican las interacciones entre el tumor y el organismo en que se aloja.

AGENTES DIFERENCIADORES

TRIÓXIDO DE ARSÉNICO (ASO3)


Causa apoptosis de las células leucémicas.

INDICACIONES

Inducción de la remisión en pacientes con Leucemia promielocítica aguda.

EFECTOS ADVERSOS

Prolongación del segmento QT, taquicardia, anormalidades electrolíticas, leucocitosis

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TRETINOÍNA


Produce diferenciación terminal y apoptosis

INDICACIONES

Inducción de la remisión en pacientes con Leucemia promielocítica aguda

EFECTOS ADVERSOS

Dolor de cabeza, fiebre, debilidad, leucocitosis, sangrados, hipercolesterolemia.

INHIBIDORES DE LA HISTONA DEACETILASA

VORINOSTAT


Inducen la detención del ciclo celular y la apoptosis.

INDICACIONES

Tratamiento de linfoma de células T.

EFECTOS ADVERSOS

Mielosupresión, disgeusia, xerostomia, prolongación del segmento QT.

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BIBLIOGRAFÍA

1. Brenner. Pharmacology Review. 4ed.

2. Santana, Prof. Carlina. Fármacos Antineoplásicos. 2015.

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3. ANTINEOPLÁSICOS

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