Кафедра Терапии ИПОКафедра Терапии ИПО

Тема: Болезни печени:Тема: Болезни печени:

-Хронические вирусные гепатиты-Хронические вирусные гепатиты- Циррозы печени- Циррозы печени

Лекция № 20 Лекция № 20 для для врачей- курсантов, обучающихся на цикле СУ 1 по специальности 040122040122 «Терапия»

проф. Николаева Н.Н., проф. Грищенко Е.Г.проф. Николаева Н.Н., проф. Грищенко Е.Г.

Красноярск 2014Красноярск 2014

Разновидность лекции – академическаяВремя – 2 часа

• Цель и задачи: ознакомить курсантов с современными взглядами на этиологию, патогенез, клинику, дифференциальную диагностику, терапию и профилактику основных болезнейболезней печени

Актуальность

• В последние 10 лет хронические вирусные гепатиты стали одной из самых актуальных проблем медицины. Это связано с огромной социальной значимостью этих заболеваний. Достаточно отметить, что, по данным ВОЗ, в мире насчитывается более 300 млн носителей вируса В и более 500 млн - вируса С. Распространенность Д-вирусной инфекции составляет 12-15% от В-инфицированных. Следует особо подчеркнуть, что хронические вирусные гепатиты являются одной из главных причин развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Ежегодно в мире умирает около 1 млн человек от рака печени, индуцированного вирусом В, и в общем ряду смертности только В-инфекция занимает 9 место сразу после хронических заболеваний легких, заметно опережая ВИЧ-инфекцию. В связи с этим чрезвычайно важной является своевременная диагностика и адекватная терапия, а также полноценная профилактика хронических гепатитов.

План лекции:• 1) Определение

2) Актуальность. • 3) Этиология. Особое внимание уделяется разбору

вирусных причин ХГ (В, С, Д), потенциальных источников HBV, HCV и HDV-инфекции, особенности ее течения.

• 4) Патогенез • 5) Классификация ХГ (Лос-Анджелес, 1994).• 6) Клиника ХГ. Печеночные и внепеченочные

поражения ХГ. Особенности клиники хронического лекарственного гепатита, первичного билиарного цирроза, первичного склерозирующего холангита.

• Цирроза печени

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

• Хронический гепатит (ХГ) - диффузное воспалительное заболевание печени полиэтиологической природы, длящееся 6 месяцев и более, способное привести к циррозу печени или быть ассоциированным с ним. Морфологическим субстратом этого процесса являются различной степени выраженности дистрофические изменения и некроз гепатоцитов, междольковая и внутридольковая инфильтрация.

Структура хронического гепатита

75%

10%

10% 2% 2%1%

вирусные гепатиты(HCV, HBV и др.)

аутоиммунныйгепатит

болезнь Вильсона

лекарственныйгепатит

ПБЦ, ПСХ

неуточненныйгепатит

Классификация ХГ, принятая на Международном конгрессе гастроэнтерологов в Лос-Анджелесе в 1994 году• Этиология: • Хронический гепатит В, С, Д; • Хронический вирусный гепатит (не

характеризующийся иным образом); • Хронический гепатит, не классифицируемый как

вирусный или как аутоиммунный; • Аутоиммунный гепатит; • Хронический лекарственный гепатит; • Первичный билиарный цирроз печени;• Первичный склерозирующий холангит;• Болезнь Коновалова-Уильсона;• Болезнь печени, вызванная недостаточностью альфа-

антитритпсина

Вирусный гепатит В

• В последние годы установлена высокая генетическая вариабельность вируса. На основе филогенетического анализа строения генома вируса и его S-гена выделяют 8 основных генотипов вируса В, которые обозначают латинскими буквами (от А до Н).

• Генотипы A и D распространены повсеместно;

• генотипы C и B характерны для Юго-Восточной Азии и Японии.

• Генотип Е распространен преимущественно в Африке.

• Генотип F был найден среди коренного населения Южной Америки и на Аляске.

• Генотип G спорадически встречается в различных частях света, в частности в Соединенных Штатах Америки и во Франции.

• Генотипы Е и G характеризуются низкой вариабельностью в последовательности нуклеотидов в геноме, по сравнению с другими генотипами.

Генотипы ВГВ и естественное течение ХГВ

Различают 10 генотипов HBV (A-J)В многочисленных исследованиях показана связь между генотипами ВГВ и исходами заболевания1

Генотип Исходы

А Риск ГЦК повышен в 4,5 раза в сравнении с др. генотипами (африканская популяция)

B HBe-cероконверсия происходит в более раннем возрасте чем при генотипе С (азиатская популяция)

С Повышенный риск цирроза печени и ГЦК в сравнении с генотипом В в азиатской популяции

D HBe-cероконверсия происходит в более раннем возрасте (быстрее) чем при других генотипах.

McMahon BJ. Hepatol Int. 2009 Jun;3(2):334-42.

Требуются дополнительные популяционные исследования по изучению роли генотипов ВГВ в естественном течении ХГВ

Генотипы HBV в России

84%

16%

ADC

50%

47%

Генотип

76%

24%

ЦНИИ эпидемиологии, неопубликованные данные

84%

12%

61%39%

Мутации вируса В

• Выявлена значительная подверженность HBV к мутациям

• Наиболее известной и распространенной мутацией HBV является мутация в зоне рге-core участка генома вируса, которая приводит к прекращению синтеза HBeAg (развитие HBeAg-негативного гепатита В).

• Мутации в Мутации в prepre--SS//SS участке генома участке генома вируса связаны с нарушением вируса связаны с нарушением синтеза и выделения в кровь синтеза и выделения в кровь HBsAgHBsAg. .

• Поэтому возникают проблемы Поэтому возникают проблемы диагностики и профилактики диагностики и профилактики HBVHBV. . Первое связано с тем, что все Первое связано с тем, что все скрининговые тесты основаны на скрининговые тесты основаны на определение в крови определение в крови HBsAgHBsAg,,

• второе – с тем, что вакцин-второе – с тем, что вакцин-индуцированные антитела не могут индуцированные антитела не могут блокировать структурно измененный блокировать структурно измененный HBsAgHBsAg

Фазы течения HBV

• Фаза иммунной толерантности (HBsAg +, HBeAg+ , HBc Ab -, высокий уровень ДНК HBV, АЛТ норма, морфологическая картина в печени –норма или незначительные изменения)

• Фаза иммунной реактивности (HBsAg+ и HBeAg+ снижение вирусной нагрузки - ДНК HBV, значительное увеличение АЛТ, формирование значительных некровоспалительных изменений в пече ни и ускоренное прогрессированием фиброза)

Фазы течения HBV

• Фаза неактивного вирусоносительства (HBsAg +, HBeAg-, HBе Ab +, низкий мили неопределяемый уровень ДНК HBV, АЛТ норма, морфологическая картина в печени –норма или незначительные изменения)

Фаза HBeAg-негативныи хронический гепатит-

• характеризуется периодической реактивацией патологического процесса (HBsAg+ и HBeAg-, HBе Ab +, ДНК HBV +, увеличение АЛТ, формирование значительных некровоспалительных изменений в печени и ускоренное прогрессированием фиброза).

•

HBsAg-негативной, латентной или скрытой

• Особая форма HBV-инфекции, характеризующейся наличием ДНК HBV в печени пациента (с выявляемой или не выявляемой ДНК HBV в сыворотке), при отсутствии в крови HBsAg, определявшегося доступным методом.

Естественное течение ВГВ-инфекции

Острый гепатит

ВыздоровлениеХронический

гепатит

Цирроз

Рак печени

20 – 40 лет

Метаболический синдром

Образжизни

Хронический гепатитЦирроз печени

ГЦК

Мужской пол

Коинфекция другими вирусами

Синдром перегрузки железом

Печеночнаянедостаточность

Пожилой возраст

Устойчивая активность

Генотип вируса

Вирусная нагрузка

Факторы риска прогрессирующего течения хронического гепатита В

• инфицирование вирусом В у взрослых заканчивается формированием хронического гепатита в 5-7 %случаев.

• Если же заражение происходит в возрастном периоде до года, то ХГВ регистрируется у 90-95%, в возрасте от года до 10 лет – у 40%.

ДиагностикаДиагностика

• специфическими маркерами специфическими маркерами инфекции является НВsAg, НВеAg инфекции является НВsAg, НВеAg (при наличие «дикого» штамма), ДНК (при наличие «дикого» штамма), ДНК HBVHBV..

• 1. НВsAg1. НВsAg

• 2. ДНК 2. ДНК HBVHBV (репликация) (репликация)

• 3. НВеAg3. НВеAg

О целесообразности введения в практику тестирование крови

доноров на антитела к HBcorеAg

Аргументы "за":– Уменьшается риск заражения

реципиента ВГВ за счёт:• Исчезает 2-е серонегативное "окно";• Уменьшается проблема с "мутантами ВГВ";

Аргументы "против":– Резко увеличивается количество

отбракованной крови.– Увеличивается количество

анализов и, соответственно, стоимость обследования донорской крови.

Количественное определение HBsAg - новый инструмент в прогнозировании эффективности лечения хронического

гепатита В• Почему перестал устраивать традиционный

критерий - концентрация DNA-HBV?• cccDNA (кольцевидно закрученная

(ковалентно замкнутая) ДНК, интегрированная в ядро гепатоцита) - матрица для воспроизводства новых копий вируса, обеспечивает персистирование вируса в организме.

• Именно концентрация cccDNA-HBV, а не «сывороточная» DNA-HBV отражает «степень инфицированности» гепатоцитов.

И.Г. Никитин, И.Е. Байкова и др. Ж. Фарматека №2 (196) 2010

К.В. Жданов. Журнал инфектологии, том 3, №4, 2011.

• Разработаны алгоритмы интерферонотерапии в соответствии с динамикой концентрации HBsAg.

• В частности, «снижение концентрации HBsAg к 12 неделе лечения не менее, чем на 0,5 log МЕ/мл и на 1 log МЕ/мл к 24 неделе обладает достоверной прогностической значимостью развития устойчивого ответа в процессе противовирусного лечения».

Вирусный гепатит С.

• распространенность HCV достигает 10% от всей популяции. HCV представляет собой мелкий вирус с однонитевидной линейной РНК.

• Вирус С имеет структурные (они включаются в состав вириона) и неструктурные белки. К структурным относятся белок сердцевины С (C-core) и гликопротеины оболочки (Е1 и Е2).

HCV

• особенностью HCV является его генетическая неоднородность (насчитывается от 6 до 30 генотипов вируса С). Различия в генотипе определяют тяжесть заболевания, ответ на лечение, пути передачи. В России чаще регистрируется 1b генотип.

• за сутки HCV может синтезировать 10 в 12 степени антигенных вариантов вируса -квазивиды

HCV

• Течение инфекционного процесса имеет три фазы: • острую, • латентную, • фазу реактивации. Острая фаза продолжается до 6 месяцев, и в 80% случаев закономерно переходит в латентную,

которая, в свою очередь, может регистрироваться в течение 18-25 лет и заканчиваться фазой реактивации.

• Хроническую HСV-инфекцию можно отнести к медленным инфекциям с бурным финишем.

Диагностика ВГС

• Определение анти-ВГС (скрининговый тест) в крови

• РНК ВГС определяется качественным (определяется ее наличие) и количественным (вирусная нагрузка) методами. Специфичность используемых тестов достигает 98-99%. Большинство доступных сегодня диагностических тест-систем позволяют определять ВГС в количестве более 50 МЕ/мл.

• Определение генотипа ВГС

• Определение полиморфизма гена интерлейкина - 28В

31 Мониторинг ХГС,ХГВ

Новые факторы прогноза ПВТ ХГС

Генетические полиморфизмы гена ИЛ28В (кодирует интерферон- лямбда)

СС – аллель : высокий уровень УВО

ТТ – аллель : низкий уровень УВО

Мощный фактор прогноза УВО до начала терапии

ХГВ

ХГС

ХГД

Вирусы гепатита В, С

Поражение Поражение других органов других органов

и системи систем

Как Как самостоятельное самостоятельное

заболеваниезаболевание

Поражение печениПоражение печени

Острый гепатитОстрый гепатит

Хронический Хронический гепатитгепатит

Цирроз печениЦирроз печени

ГЦКГЦК

Сочетание

Показания к противовирусной терапии хронического гепатита В

Уровень ДНК ВГВ в сыворотке > 2000 МЕ/мл

Уровень АЛТ в сыворотке > N

Наличие гистологической

активности и фиброза (А и/или F ≥ 2)

Пациенты с быстрым ухудшением функции печени Больные циррозом печени Возвратная HBV-инфекция после трансплантации

печени HBsAg-позитивные лица, получающие

иммуносупрессивную или цитотоксическую химиотерапию

Больные с внепеченочными проявлениями HBV-инфекции

Больные ХГВ после трансплантации органов

Lok A, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-1341. EASL HBV Guidelines. Journal of Hepatology. 2009;50:227–242. Sorrell MF, et al. Ann Intern Med. 2009;150:104-110.

Специальные группы пациентов, которым должна быть назначена противовирусная терапия независимо от уровня HBV

ДНК и АЛТ

Рекомендации EASL:Что понимается под успехом терапии и

как его достичь?

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2009;50:227–42.

…эта цель может быть достигнута при устойчивом

подавлении ВГВ…

Стратегии лечения ХГВ

Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2009 Sep;50(3):661-2.

Рекомендации EASL:выбор терапии первой линии

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2009;50:227–42.

ИнтерфероныИнтерфероны

““Энтекавир и тенофовир являются мощными ингибиторами вируса гепатита В и имеют высокий генетический барьер к резистентности. Поэтому они могут применяться в первой линии в качестве монотерапии (A1)”

Нуклеоз(т)идыНуклеоз(т)иды

ПЕГ-ИФНα может назначаться в первой линии у определенной категории пациентов:• высокий исходный уровень АЛТ [>3 ВГН] и• уровень HBV ДНК < 7 log10 МЕ/мл

Генотипы А и В ВГВ ассоциированы с более высоким ответом на интерферон альфа, чем генотипы С и D.

42

• Основными факторами, определяющими индивидуальный прогноз

при ХГВ, являются вирусная нагрузка, воспалительная активность, стадия фиброза и длительность заболевания

• Выбор стратегии лечения ХГВ основывается на анализе факторов вируса, характеристик пациента и свойств препарата. Для стартовой терапии ХГВ рекомендуются энтекавир, тенофовир и Пег-ИФН

• Предикторами ответа на Пег-ИФН являются низкий уровень виремии, высокая активность АЛТ и генотип А ВГВ

• Роль количественного определения HBsAg в прогнозировании ответа на терапию ХГВ нуждается в уточнении

• Определение вирусной нагрузки - основной инструмент оценки и прогноза эффективности терапии независимо от выбранной тактики лечения (аналоги нуклеоз(т)идов или интерферон-α)

• Аналоги нуклеоз(т)идов эффективны независимо от

генотипа вируса, вирусной нагрузки и исходных характеристик пациента

• Эффективная противовирусная терапия сопровождается уменьшением воспалительной активности и регрессом фиброза, предотвращая прогрессирование ХГВ к циррозу печени и ГЦК

• Применение ИФН сопряжено с широким спектром и высокой частотой развития НЯ, требующих специального мониторинга

• Аналоги нуклеоз(т)идов характеризуются хорошей переносимостью и благоприятным профилем безопасности при длительном применении. Рекомендуется контроль отдельных лабораторных показателей в зависимости от применяемого препарата

Лечение ХГС

• В терапии хронического гепатита С используется двойная терапия пегелированными интерферонами и рибовирином или тройная терапия с добавлением к двойной терапии ингибиторов протеаз (телапревир или боцепревир) при 1 генотипе ХГС.

УВО на фоне терапии ПИФН + рибавирин

в зависимости от генотипа

84%79%

0

20

40

60

УВ

О (

%)

Генотип 1

8081% 80%

100

Генотип 2/3

24-LD

24-SD

48-LD

48-SD

96 144 99 153

LD = RBV 800 mg/day SD = RBV 1000/1200 mg/day

Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346

29%

41%42%

52%

n= 101 118 250 271

ПИФН-2а (40KD) + РБВ

Противопоказания к Противопоказания к проведению проведению

противовирусной терапиипротивовирусной терапии• Число лейкоцитов менее 3000/мкл и число Число лейкоцитов менее 3000/мкл и число нейтрофилов менее 1500/мклнейтрофилов менее 1500/мкл

• Число тромбоцитов менее 100000/мклЧисло тромбоцитов менее 100000/мкл• Уровень гемоглобина менее 13 г/дл у Уровень гемоглобина менее 13 г/дл у

мужчин и менее 12 г/дл у женщинмужчин и менее 12 г/дл у женщин• Перенесенная трансплантация органовПеренесенная трансплантация органов• Тяжелая ретинопатияТяжелая ретинопатия• Любые состояния с исходно повышенным Любые состояния с исходно повышенным

риском анемии (талассемия, сфероцитоз, риском анемии (талассемия, сфероцитоз, гемофилия, гемоглобинопатии и т.д.)гемофилия, гемоглобинопатии и т.д.)

• Наркомания, в т.ч. алкогольная Наркомания, в т.ч. алкогольная (необходимый срок абстиненции не менее 6 (необходимый срок абстиненции не менее 6 месяцев)месяцев)

Эволюция терапии хронического гепатита С

1991 20010

20

40

60

80

100

8-12

УВ

О (

%)

15-20

38-43

25-30

50-60

1995 1998

Стандартные интерфероны

(6 мес)[1]

Стандартные интерфероны(12-18 мес)[2,3]

Интерферон/рибавирин(6-12 мес)[3,4] ПегИФН

Монотерапия(6-12 мес)[5,6]

ПегИФН/рибавирин(6-12 мес)[6,7]

2011

70-75

ИП + ПегИФН/рибавирин

(6-12 мес)[8-10]

1. Carithers RL Jr., et al. Hepatology. 1997;26(3 suppl 1):83S-88S. 2. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 3. Poynard T, et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 4. McHutchison JG, et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 5. Lindsay KL, et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 6. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. 7. Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965. 8. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 9. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 10. Sherman KE, et al. N Engl J Med. 2011;365:1014-1024.

ПППД, которые проходят клиническое исследование

Ингибиторы протеазы

Ингибиторы полимеразы (NS5B)

Ингибиторы NS5А

Ингибиторы

цикллофеллинануклеозидные

ненуклеозидные

Телапревир

Боцепревир

Данопревир

BI 2013355

MK-51727

TMC4358

АВТ 450

GS9451

Мерицитабин

IDX184

PSI 7977

PSI938

ТегобувирФилибувирBI 207127

ANA

АВТ 333

BMS 791335

BMS 790052

BMS 824393

CF

Алиспоривир SCY$^%

Boceprevir1,2

Telaprevir3,4

BI 2013355

Danoprevir6

MK-51727

TMC4358

Vaniprevir9

Boceprevir1,2

Telaprevir3,4

BI 2013355?

MK-51727

TMC4358

Vaniprevir9?

Danoprevir6

MK-51727

TMC4358

MK-51727

TMC4358 MK-51727

Генотип 1

Генотип 2

Генотип 4

Генотипы 5, 6Генотип 3

Активность ингибиторов протеазы

при разных генотипах ВГС

1. Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4; 2. Pawlotsky JM, et al. Gastroenterology 2011 [epub ahead of print]. Abstract 820; 3. Jacobson IM, et al.

AASLD 2010. Abstract 211; 4. Foster G, et al. EASL 2010. Abstract 57; 5. Sulkowski M, et al.EASL 2010. Abstract 1190; 6. Terrault N, et al. AASLD 2010. Abstract 32; 7. Brainard DM, et al. AASLD 2010.

Abstract 807; 8. Fried M, et al. AASLD 2010. Abstract LB-5; 9. Manns MP, et al. AASLD 2010. Abstract 82.Zeuzem S. CCO slide set

УДХК при хроническом гепатите С в УДХК при хроническом гепатите С в профилактике ГЦКпрофилактике ГЦК

Урсодезоксихолевая кислота (Урсофальк):

Снижает частоту развития ГЦК у больных ЦП-С (клиническое исследование): за 13 лет наблюдения 67,5% без УДХК и 41,0% при приеме УДХК (p=0,039) имели ГЦК.

Среднее время развития ГЦК при ХГС без УДХК – 3,8 лет, при лечении УДХК - 12, 8 лет (р=0,0013),

Rino Y Anticancer Res. 2006

Снижает частоту развития ГЦК у больных ЦПС (клиническое исследование): : за 5 лет наблюдения 39,1% без УДХК и 17,9% при приеме УДХК (p=0,025) независимо от влияния на снижение уровня аминотроансфераз

Tarao K Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005

Рис. 3. Стадия фиброза Рис. 3. Стадия фиброза FF2:2: перипортальный перипортальный фиброз с короткими неполными септамифиброз с короткими неполными септами

Рис. 5. Стадия фиброза Рис. 5. Стадия фиброза FF4: сформировавшийся 4: сформировавшийся цирроз печени (Т.П.Некрасова, 2007)цирроз печени (Т.П.Некрасова, 2007)

цирроз печеницирроз печени

• хроническое прогрессирующее заболевание хроническое прогрессирующее заболевание печени, характеризующееся деструкцией печени, характеризующееся деструкцией паренхимы и стромы (гибель долек), паренхимы и стромы (гибель долек), выраженным фиброзом, узелковой выраженным фиброзом, узелковой регенерацией гепатоцитов (ложные дольки) регенерацией гепатоцитов (ложные дольки) и шунтами между портальной системой и и шунтами между портальной системой и системой печеночных вен, проявляющееся системой печеночных вен, проявляющееся печеночно-клеточной недостаточностью и печеночно-клеточной недостаточностью и портальной гипертензиейпортальной гипертензией

Морфология печени

Cirrhosis reversal: a duel between dogma and myth Valeer J. Desmet, Tania Roskams

Journal of Hepatology 40 (2004) 860–867

Необратимая (?) стадия цирроза печени с формированием порто-центральной

васкуляризированной септы (F6 по Ishak)

Внутрипеченочный порто-системный шунт

(нарушение контакта портальной фракции

крови с метаболически

активной лобулярной паренхимой)

Обратим ли цирроз печени?

Ключевым моментом при постановке диагноза

истинно цирротической стадии является находка

васкуляризированных септ – прямых

анастомозов между афферентными сосудами

(печеночная артерия и портальная вена) и эфферентными

сосудами (центролобулярная вена)

Этиологические факторы• Вирусы гепатитов В, С, Д. Вирусы гепатитов В, С, Д. • Алкоголь;Алкоголь;• Генетически обусловленные метаболические нарушения Генетически обусловленные метаболические нарушения

(тезаурисмозы) – болезнь Вильсона, гемохроматоз, дефицит (тезаурисмозы) – болезнь Вильсона, гемохроматоз, дефицит а1-антитрипсина, наследственная тирозинемия, а1-антитрипсина, наследственная тирозинемия, галактоземия;галактоземия;

• Первичный билиарный цирроз и первичный Первичный билиарный цирроз и первичный склерозирующий холангит; вторичный билиарный цирроз склерозирующий холангит; вторичный билиарный цирроз печени;печени;

• Иммунологические факторы (аутоиммунный гепатит);Иммунологические факторы (аутоиммунный гепатит);• Заболевания сосудов (синдром Бадда-Киари, Заболевания сосудов (синдром Бадда-Киари,

венооклюзионнная болезнь, констриктивный перикардит);венооклюзионнная болезнь, констриктивный перикардит);• Лекарственные гепатиты;Лекарственные гепатиты;• Неалкогольный стеатогепатит (метаболический синдром) Неалкогольный стеатогепатит (метаболический синдром) • Криптогенные циррозыКриптогенные циррозы• Ведущими являются 2 первые причины – вирусные Ведущими являются 2 первые причины – вирусные

гепатиты (особенно гепатит С) и алкогольная болезнь гепатиты (особенно гепатит С) и алкогольная болезнь печени (острый алкогольный гепатит, алкогольный печени (острый алкогольный гепатит, алкогольный стеатоз печени с фиброзом, алкогольный стеатогепатит).стеатоз печени с фиброзом, алкогольный стеатогепатит).

ПатогенезПатогенезНекроз гепатоцитовНекроз гепатоцитов

Регенерация сохранившейсяпаренхимы (псевдольки) и образование соединительно-тканных септ

Воспалительная реакция из-за воздействия продуктовклеточного распада, прямогодействия этиофакторов, иммунных процессовПорочный круг

• некроз• воспаление

• неофиброгенез гепатоцитов

•некроз

нарушение кровоснабжения

Формирование цирроза печени происходит в течение многих лет. За этот период меняется генный аппарат гепатоцитов, создаются патологически измененные клетки. Этот процесс характеризуется какиммуновоспалительный.

КЛИНИКА

• Клиническая картина ЦП определяется двумя кардинальными синдромами –

• портальной гипертензией • и печеночно-клеточной

недостаточностью

Печеночно-клеточная Печеночно-клеточная недостаточность (ПКН),недостаточность (ПКН),

• характеризующаяся нарушением характеризующаяся нарушением множества функций печени, из которых множества функций печени, из которых для клинициста важны, прежде всего, для клинициста важны, прежде всего, детоксикационная и детоксикационная и синтетическая синтетическая ((гипоальбуминемия. снижение гипоальбуминемия. снижение синтезасинтеза факторов факторов свертываемости крови -свертываемости крови -IIII, , VV, , VIIVII, , IXIX, , XX))..

Стадии ПЭСтадии ПЭ

СтадияСтадия СознаниеСознание ИнтеллектИнтеллект ПоведениеПоведение Нейромышечные Нейромышечные нарушениянарушения

0 0 ЛПЭЛПЭ

Не измененоНе изменено Не измененНе изменен Не измененоНе изменено Клинически не Клинически не обнаруживаютсяобнаруживаются

I I легкаялегкая

Изменение Изменение ритма снаритма сна

Снижение Снижение внимания, внимания,

концентрацииконцентрации

Акцентуация Акцентуация личности, личности,

неврастенияневрастения

Изменение почерка, Изменение почерка, тремортремор

IIIIсредняясредняя

ЛетаргияЛетаргия Отсутствие чувства Отсутствие чувства времени, нарушение времени, нарушение

счетасчета

Отсутствие Отсутствие торможения, торможения,

страхастраха

Астериксис, Астериксис, смазанная речьсмазанная речь

IIIIIIтяжелаятяжелая

Дезориен-Дезориен-тациятация

Неспособность к Неспособность к счету, глубокая счету, глубокая

амнезияамнезия

Неадекватное Неадекватное поведениеповедение

Повышение Повышение рефлексов, рефлексов,

спастичностьспастичность

IVIVкомакома

Отсутствие Отсутствие сознания, сознания,

реакции на больреакции на боль

ОтсутствуетОтсутствует ОтсутствуетОтсутствует Арефлексия, потеря Арефлексия, потеря тонусатонуса

внутрипеченочная портальная внутрипеченочная портальная гипертензия (клиника)гипертензия (клиника)

проявляется проявляется • асцитом, асцитом, • варикозным расширением вен пищевода и верхней варикозным расширением вен пищевода и верхней

трети желудка, трети желудка, • Гастроэнтероколопатиями с оккультными Гастроэнтероколопатиями с оккультными

кровотечениями,кровотечениями,• спленомегалией, спленомегалией, а осложняетсяа осложняется • бактериальным перитонитом, бактериальным перитонитом, • гепаторенальным синдромом гепаторенальным синдромом • и тяжелыми кровотечениями из варикозов. и тяжелыми кровотечениями из варикозов.

Голова Медузы Голова Медузы

Стадии цирроза печени по Чайлд-ПьюСтадии цирроза печени по Чайлд-Пью

БаллыБаллы Билиру-Билиру-бинбин

Альбу-Альбу-минымины

ПТИПТИ ПЭПЭ АсцитАсцит

Класс АКласс А(компен. (компен. ЦП)ЦП)

5 – 65 – 6 << 2 мг% 2 мг% >> 3,5 г% 3,5 г% 60 - 80%60 - 80% нетнет нетнет

Класс ВКласс В(субкомп.(субкомп.

ЦП)ЦП)7 – 97 – 9 2,3 мг%2,3 мг% 2,8 – 3,42,8 – 3,4 40 - 59%40 - 59% 1 - 2 1 - 2

ст.ст.

небольшойнебольшой

Класс СКласс С(декомп. (декомп. ЦП)ЦП)

>> 9 9 >> 3 мг% 3 мг% ≤ ≤ 2,7 г%2,7 г% ≤ ≤ 39%39% 3 – 4 3 – 4 ст.ст.

большой большой торпидныйторпидный

НормаНорма 0,2 – 1,3 0,2 – 1,3 мг%мг%

3,6 – 5 г3,6 – 5 г%%

ДИАГНОСТИКА

• Лабораторные исследования• Обязательные исследования:• Этиотропная диагностика:• 1. Маркеры вирусных гепатитов В, С, Д• 2. определение уровня церулоплазмина (маркер

болезни Коновалова-Вильсона), • 3. определение Ig M и АМА-2 (маркеры ПБЦ), • 4. определение ANA и SMA , гамма-глобулинов

Биохимическое исследование крови:

• Синдром цитолиза - АСТ и АЛТ, гамма-ГГПТ

• Синдром холестаза - концентрация билирубина, холестерина, бета-липопротеидов, щелочной фосфатазы, гамма-ГГПТ

• Синдром ПКН - концентрация общего белка и протеинограмма , коагулограмма, определение протромбинового времени, фибриногена, мочевины в плазме крови

•

Инструментальные методы исследования

• Обязательные методы исследования:• УЗИ органов брюшной полости: печени,

селезенки, системы воротной вены, желчного пузыря, поджелудочной железы, почек

• Фиброгастроскопия: наличи варикозно-расширенных вен пищевода, определения степени их расширения, обнаружения факторов риска возможного кровотечения - 2-3 степень увеличения, красные «пятна» и полоски на варикозах.

• Эластография на аппарате «Гастроскан»-диагностика фиброза (F0 - F4 – цирроз),

• Биопсия печени с гистологическим исследованием (определение индекса гистологической активности и индекса фиброза, результаты классифицируются по Кноделю и Метавиру соответственно) в сомнительных случаях проводят при приемлемых коагуляционных показателях (МНО менее 1,3 или протромбиновый индекс более 60%, количество тромбоцитов – более 60* 10 в 9 степени\л)

Осложнения и исходы ЦПОсложнения и исходы ЦП• Кровотечения из ВРВП и др. – до 60%Кровотечения из ВРВП и др. – до 60%

• Печеночная энцефалопатия, печеночная кома – Печеночная энцефалопатия, печеночная кома –

40 – 60% 40 – 60%

• Вторичная инфекция (алкогольный ЦП): пневмония, Вторичная инфекция (алкогольный ЦП): пневмония, спонтанный бактериальный перитонит, сепсисспонтанный бактериальный перитонит, сепсис

• Гепаторенальный синдромГепаторенальный синдром

• Тромбоз воротной веныТромбоз воротной вены

• Цирроз – рак 5 – 20%Цирроз – рак 5 – 20%

Срок жизни от момента развития цирроза – 5 – 10 летСрок жизни от момента развития цирроза – 5 – 10 лет

Спонтанный бактериальный перитонитСпонтанный бактериальный перитонит

• Спонтанный перитонит (СП) – это инфицирование Спонтанный перитонит (СП) – это инфицирование асцитической жидкости при отсутствии асцитической жидкости при отсутствии внутрибрюшного источника инфекции.внутрибрюшного источника инфекции.

• Развивается у 8-31% больных с асцитом, Развивается у 8-31% больных с асцитом, характеризуется высокой летальностью (в течение характеризуется высокой летальностью (в течение года общая смертность составляет 61-78%).года общая смертность составляет 61-78%).

• Критерий диагностики СП – наличие минимум 250 Критерий диагностики СП – наличие минимум 250 полиморфноядерных клеток в 1 куб. мм полиморфноядерных клеток в 1 куб. мм асцитической жидкостиасцитической жидкости

• Непосредственно самая частая причина – Непосредственно самая частая причина – Escherichia coliEscherichia coli, заражение транслокационное , заражение транслокационное

Гепаторенальный синдром (ГРС)Гепаторенальный синдром (ГРС)• ГРС встречается у 10% больных с синдромом ПГ и асцитом ГРС встречается у 10% больных с синдромом ПГ и асцитом

и включает в себя почечную недостаточность и включает в себя почечную недостаточность гемодинамической природыгемодинамической природы

• 1 тип ГРС – прогрессирующая олигурия с быстрым ростом 1 тип ГРС – прогрессирующая олигурия с быстрым ростом концентрации креатинина;концентрации креатинина;

• 2 тип ГРС – умеренное и достаточно постоянное увеличение 2 тип ГРС – умеренное и достаточно постоянное увеличение уровня креатининауровня креатинина

Диагностика гепаторенального синдромаДиагностика гепаторенального синдрома• Концентрация креатинина более 1,5 мг\длКонцентрация креатинина более 1,5 мг\дл

• Отсутствие шока, бактериальной инфекции, гиповолемиии, Отсутствие шока, бактериальной инфекции, гиповолемиии, терапии нефротоксическими препаратамитерапии нефротоксическими препаратами

• Улучшение функции почек, снижение уровня креатинина после Улучшение функции почек, снижение уровня креатинина после прекращения диуретической терапиипрекращения диуретической терапии

• Отсутствие протеинурии, гематурииОтсутствие протеинурии, гематурии

• Концентрация натрия меньше 10 ммоль\лКонцентрация натрия меньше 10 ммоль\л

Противовирусная терапия хронической С– инфекции

• Считается, что ПВТ наиболее эффективна у больных с компенсированным ЦП (градация А по Child-Turcotte-Pugh- Ч-П), когда частота СВО равна частоте СВО при ХГС без продвинутого фиброза - 44 % (8, 12). Поэтому все больные с компенсированным ЦП в исходе ХГС (согласно рекомендациям AASLD,2009) в обязательном порядке подлежат ПВТ (1), в качестве которой используют стандартную комбинированную терапию пегилированными интерферонами (ПегИФН альфа- 2b и α-2 – ПегИнтрон и Пегасис) в сочетании с противовирусными препаратами группы Рибавирина.

Лечение цирроза печени при Лечение цирроза печени при хронической хронической HCVHCV-инфекции-инфекции(ПегИнтрон 1,5 мкг/кг + Ребетол >10,6 мг/кг)(ПегИнтрон 1,5 мкг/кг + Ребетол >10,6 мг/кг)

• Регресс фиброза у 60%Регресс фиброза у 60%• Устойчивый ответУстойчивый ответ

* Фиброз - независимый фактор прогноза ПВТФиброз - независимый фактор прогноза ПВТ* Фиброз требует менее агрессивных методов ПВТФиброз требует менее агрессивных методов ПВТ* Фиброз уменьшается при ПВТФиброз уменьшается при ПВТ* ПВТ снижает частоту декомпенсации цирроза ПВТ снижает частоту декомпенсации цирроза

печенипечени* ПВТ предотвращает развитие ГЦК ПВТ предотвращает развитие ГЦК

Противовирусная терапия хронической В – инфекции

• представляет более трудную задачу, чем лечение ЦП в исходе ХГС. При наличии компенсированного ЦП независимо от статуса HBeAg лечение определяется вирусной нагрузкой — 2000 МЕ/мл и более. Основными препаратами в лечении компенсированного и декомпенсированного цирроза печени являются энтекавир (0,5-1,0 мг\сут), телбивудин (600 мг\сут). При декомпенсированном циррозе печени в исходе ХГВ при наличии вирусной нагрузки 2000 и более МЕ/мл проводится лечение энтекавиром сроком до года и более.

Первичная профилактика кровотечений из ВРВП

• Больным без ВРВП показано выполнение эзофагоскопии 1 раз в 1-2 года. Профилактическое лечение не показано. Больные с начальной степенью ВРВП контролируются эндоскопически 1 раз в год. Профилактическое лечение не показано.

• Больные со средней и выраженной степенями ВРВП без прогностических признаков кровотечения должны получать длительное профилактическое медикаментозное лечение неселективными |бета-адреноблокаторами при отсутствии противопоказаний к их применению и при хорошей их переносимости с ежегодным эндоскопическим контролем.

• Больным с высоким риском кровотечения независимо от степени ВРВП, а также при наличии противопоказаний к назначению (бета-адреноблокаторов или плохой их переносимости необходимо выполнение эндоскопического лигирования варикозных венозных стволов пищевода с последующим ежегодным эндоскопическим контролем. Возможно использование |бета-адреноблокаторов после эндоскопического лечения.

Принципы лечения кровотечения из ВРВП

• Гемостатическая терапия (г-аминокапроновая кислота, викасол, глюконат кальция, дицинон, эритромасса)

• Восстановление объема циркулирующей крови (раствор альбумина, свежезамороженная плазма)

• Фармакологическое снижение портального давления(вазопрессин + нитроглицерин, терлипрессин, глипрессин,соматостатин, октреотид)

• Механическая тампонада пищевода (зонд Блэкмора-Сенгстакена)

• Эндоскопические методы остановки кровотечения• (лигирование варикозных узлов в пищеводе)• Трансъюгулярный внутрипеченочный

портосистемный шунт

Принципы лечения кровотечения из ВРВП

• Профилактикаа стрессовых язв желудочно-кишечного тракта (блокаторы протонной помпы)

• Профилактика печеночной энцефалопатии (лактулоза, сифонные клизмы, L-орнитин- L-аспартат, селективная деконтаминация кишечника)

• Профилактика спонтанного бактериального перитонита (антибиотики внутривенно)

Терапия асцита

• Препаратом первой линии является спиронолактон (верошпирон) -75–100 мг/сут. При необходимости дозу спиронолактона увеличивают по 100 мг каждые 4–5 дней до максимальной, которая составляет 300 мг/сут. в случае недостаточности эффекта которого назначаются петлевые диуретики-фуросемид (примерное соотношение: на 100 мг спиронолактона – 40 мг фуросемида).

Показаниями для лечебного лапароцентеза являются:• напряженный асцит;• рефрактерный асцит.• В этом случае одномоментно эвакуируют 4–6 л

асцитической жидкости с последующим введением 20% раствора альбумина из расчета 25 мл на 1 л удаленной жидкости для поддержания эффективного внутрисосудистого объема.

• Введение альбумина является обязательным и предупреждает развитие гепаторенального синдрома и гиповолемии.

• Необходимо помнить, что удаление большого количества асцитической жидкости приводит к значительному усугублению печеночной энцефалопатии.

ГРС

• Клинические исследования показывают, что развитие ГРС при спонтанном бактериальном перитоните может быть предотвращено антибактериальной терапией в сочетании с внутривенным введе нием альбумина (1,5 г/кг при установке диагноза, затем 1 г/кг на 3-й день). Положительное влияние альбумина объясняется восстановлением объема циркулирующей крови со снижением активации вазоконстрикторных систем, провоцируемых инфекци ей.

СБП• При "неосложненном" СБП (нет ЖК-кровотечения,

ГРС, ПЭ) возможно назначение пероральных антибиотиков из группы фторхинолонов -офлоксацин, левофлоксацин встандартных дозах)

• При СБП в группах больных ЦП высокого риска внутривенно цефотаксим (2 г каждые 8 ч) или другой цефалоспориновый антибиотик III поколения (цефтриаксон, 1 г каждые 24 ч) в течение минимум 5- 8 дней. В качестве альтернативного лечения -амоксициллин/клавулановая кислота или ампициллин/сульбактам внутривенно

Объем лечения на различных стадиях печеночной

энцефалопатии • латентная -Лактулоза – 10-30 мл 3 раза в сутки,

ГепаМерц гранулят 5г 3 раза в сутки • 1-2 ст. -Сокращение потребление белка до 60-70 г\сут,

Лактулоза – 10-30 мл 3 раза в сутки, ГепаМерц гранулят 5- 10г 3 раза в сутки, Метронидазол- 800 мг\сут (ципрофлоксацин 500 мг\сут)• 3-4 ст- Сокращение потребление белка до 10-30 г\сутОчищение кишечника с помощью клизм с лактулозой

(300 мл+ 700 мл воды), Лактулоза – 10-30 мл 3 раза в сутки или через назогастральный зонд каждый час до получения стула, в\в инфузии Гепа Мерца 10-20 г \сут, в особо тяжелых случаях – до 40г\сут,

• Метронидазол- 800 мг\сут (ципрофлоксацин 500 мг\сут)

Литература:• 1. Внутренние болезни: учебник: в 2 т. ред. Н. А. Мухин [и др.] М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012

• 2. Основы медицинской диагностики внутренних болезней: учеб. пособие Богатырев В. Г. М.: ЭКСМО, 2008

• 3. Гастроэнтерология: нац. руководство ред. В. Т. Ивашкин [и др.] М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008

• 4. Гастроэнтерология. Гепатология: пер. с англ. ред. Н. А. Бун [и др.]; ред.-пер. В. Т. Ивашкин М: Рид Элсивер, 2009

• 5. Клинические рекомендации. Гастроэнтерология ред. В. Т. Ивашкин М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009

• 6. Клинические рекомендации по гастроэнтерологии Грищенко Е. Г., Николаева Н. Н., Байкова О. А. [и др.] Красноярск: тип. КрасГМУ, 2011

• 7. Практическая гастроэнтерология: рук. для врачей : в 2 ч. Козлова И. В., Пахомова А. Л. М.: Дрофа, 2010

• 8. Рациональная фармакотерапия в гепатологии : рук. для практикующих врачей ред. В. Т. Ивашкин [и др.] М.: Литтерра, 2009

• 9. Клиническая гастроэнтерология .Циммерман Я. С. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009

• Законодательные и нормативно- правовые документы

1.Клинические рекомендации EASL. 26/06/2011. Лечение гепатита С: ведение инфекции, вызванной вирусом гепатита С.

• 2. Национальные руководства .Гастроэнтерология. 2008 г.

• 3.Практическое руководство AASLD. 2009. Хронический гепатит В.

Благодарю за внимание!Благодарю за внимание!