2. Mecanismos de Ação dos Fármacos.
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Transdução do sinalTransdução do sinal
Mecanismos Moleculares de Ação dos Fármacos
Introdução
� Aspectos moleculares de como as drogas agem
� Alvos para a ação das drogas
– Receptores
– Canais iônicos
– Enzimas
– Moléculas transportadoras
Alvos para a ação das drogas
� Receptores
– Elementos de percepção no sistema de comunicaçõesquímicas que coordenam a função de todas as diferentes
células do corpo
� Canais iônicos
– Ligados diretamente a um receptor (operados por ligante)
– Ligados indiretamente a um receptor (proteína G)
– Ativados por ligação direta da droga
• Bloqueio físico (bloqueio da permeabilidade)
• Modulação do processo de abertura (mecanismo deportão)
Agonista - Ach
Receptor Muscarínico
da Ach
βγ
αqα*q
Proteína cinase dependente de Ca2+
Proteína cinase ativada
Ca2+
Ca2+
Livre+
Ca2+
Receptor Nicotínico da
Ach
Agonista - Ach
Alvos para a ação das drogasCanais iônicos Alvos para a ação das drogas
� Enzimas
– Molécula da droga como um substrato análogo
inibindo reversivelmente ou irreversivelmente
– Molécula da droga como um substrato falso –formação de um produto anormal que subverte a
via metabólica normal
– Degradação da droga através de enzimas – pró-
droga Droga
Alvos para a ação das drogas
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Inativação da Acetilcolina (ACh)
• Acetilcolinesterase
Colina Acetato+
AchAcetilcolinesterase
AcetilcolinesteraseAchAch
Colina
Colina
+ Acetil-CoAAch
Acetilcolina Acetilcolinesterase colina + acetato
Alvos para a ação das drogas
� Moléculas transportadoras
– Fazem o transporte de íons e e pequenas moléculas
orgânicas através das membranas celulares
• Transporte de glicose e aminoácidos para ascélulas, transporte de íons e molec orgânicas pelo
túbulo renal, transporte de Na+ e Ca++ para foradas células e captação de precursores de
neurotransmissores
Mecanismo de ação de drogas
simpatomiméticas de ação indireta
Proteínas receptoras
� Tipos
– Tipo 1: de membrana, acoplado ao canal iônico -
canal iônico operado por ligante
– Tipo 2: de membrana, acoplado a proteína G (ligação indireta) via 2°mensageiros/canais
– Tipo 3: de membrana, controle direto da enzima efetora
– Tipo 4: no núcleo, controle da transcrição de DNA
Tipos de Ligação Receptor- Efetor
Proteínas receptoras
LocalizaçãoEfetorLigaçãoExemplos
TIPO 1MembranaCanalDireta
nAchR
Receptor GABAA
TIPO2MembranaEnzima ou canalProteína G
mAchR
Adrenoceptores
TIPO 3MembranaEnzimaDireta
Receptor da insulina
TIPO 4NúcleoTranscrição do geneVia DNA
Receptor esteroide/ tireoide
Receptor para neurotransmissores
rápidos
Receptor para hormônios e
transmissores lentos
Receptor para fatores de
crescimentoLigados a tirosina
quinase
Receptor esteroidesÁcido retinóico e
Vit D
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Receptores para neurotransmissores rápidos
� Proteínas oligoméricas contendo cerca de 20 segmentostransmembranosos organizados ao redor de um canal aquosocentral
– Ex: receptor nicotínico da Ach
Receptores para Neurotransmissores Inibitórios Receptores ligados à proteína G
� Estrutura molecular
– Cadeia única de polipeptídeos possuindo sete α-hélicestransmembrana, término amino extracelular e término carboxi
intracelular
Receptores ligados à proteína G
� Proteína G e seu papel
– São proteínas intermediárias que são chamadas de
proteínas G por causa da sua interação comnucleotídeos guanínicos
– Consistem de 3 subunidades
• αααα, ββββ e γγγγ
Complexo β γ
Subunidades β e γ Hidrofóbicas
Ligado com a superfície citoplasmática da membrana
Receptores ligados à proteína G
� Proteína G e seu papel
– Repouso - trígono αβγαβγαβγαβγ
– GDP ocupa sítio na subunidade αααα
– Na presença do agonista- mudança conformacionaldo receptor (parte citoplasmática) ���� alta afinidade
pelo trigono αβγαβγαβγαβγ ���� GDP ���� GTP ���� dissociação dasubunidade αααα-GTP (forma ativa da proteína G)
Se difunde na membrana e se associa a enzimas ou canais iônicos
Receptores ligados à proteína G
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Receptores ligados à proteína G
� Proteínas G e seu papel
– O processo é encerrado com a hidrólise do GTP para
GDP
– αααα-GDP se dissocia da enzima ou canal e retorna para o complexo βγβγβγβγ
– Tipos de proteína G
• Gs – estimulatória – ativa a adenilato ciclase
• Gi – inibitória – inibe a adenilato ciclase
• Gq – bidirecional – enzima fosfolipase C
• Ex: toxina da cólera e toxina pertussis (coqueluche)
Receptores ligados à proteína G
� Alvos para a proteína G
– Sistema adenilato ciclase
– Sistema fosfolipase C/fosfato de inositol
– Regulação de canais iônicos
� Sistema Adenilato ciclase/AMPc
– AMPc – 2º mensageiro (associação bioquímica /farmacologia)
– AMPc – sintetizado dentro da célula à partir do ATP pela Adenilato-ciclase e é inativado pela fosfodiesterase – 5´AMP
– AMPc – ativação de proteínas-quinases
• Metabolismo energético, divisão celular, diferenciação celular,transporte de íons, função de canais iônicos, mudanças deexcitabilidade neuronal e de proteínas contráteis no músculoliso
αs
βγ βγ
αi
GTPGDPGTP GDP
αs* αi* Receptor α2
Receptor M2
da AchReceptores opióides
Receptor β
Receptor IP da PGI2
ATP AMPc
Proteína quinase
Enzima
Enzima-PO4
Efeito biológico
ATP
ADP+
+
Adenilciclase
Agonista Agonista
Gs Gi
Receptores acoplados a proteina G estimulatória e inibitória
GTP GTPGDP GTP
AMPc como 2º mensageiro
Fosfodiesterase (degradação do AMPc)
5´AMP
+Metilxantinas-
AMPcATP
AC
PKA
MLCK
Cálcio- calmodulina
Miosina
contraçãoMiosina
+Actina
P
+
+-
P
Relaxamento
Papel do AMPc no relaxamento do músculo liso
Receptor IP
Prostaciclina
Receptores ligados á proteína G
NAATP
ATP
AMPc
+
-
+
Ca2+
+
ATPNA
αααα1
ββββ2 adrenoceptor
ββββ1 ββββ2P2x
Ca2+
αααα2 adrenoceptor
Exocitose
Adenilato ciclase
RECEPTORES PÓS-SINÁPTICOS
Controle da liberação de
neurotransmissores pelo AMPc
Sinapse noradrenérgica
� Alvos para a proteína G
� Sistema fosfolipase C/fosfato de inositol
� Consiste na ativação da enzima fosfolipase C que tem comosubstrato um fosfolipídio da membrana (PIP2) degradando-oa diacilglicerol (DAG) e inositol(1,4,5)-trifosfato (InsP3)
� Segundos mensageiros
� DAG - Ativação de PKC
� InsP3 – liberação de Ca++ intracelular
� Receptores de hormônios que promovem um aumento naconcentração de cálcio intracelular livre
� Agonistas muscarínicos e de α-adrenoceptores agindo em músculoliso e glândulas salivares
� Vasopressina agindo em células hepáticas
Receptores ligados á proteína G
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Agonista
Receptor αααα1
GDP GTPFosfolipase C
βγβγβγβγααααq αααα*q
PIP2
IP3
+
Proteína cinase C
PK-Cativada
+Ca2+
ArmazenadoCa2+
Livre
Proteína cinase dependente de Ca2+
Proteína cinase ativada
+
DAG
proteína G
Receptor acoplado a
fosfolipídio� Trifosfato de inositol (IP3 ) e Ca++ intracelular
– Um aumento na conc intracelular de Ca++ livre ocorre em vários tipos de célula em resposta a uma variedade de agonistas e
pode ocasionar (Ex:)
• Contração de músculo liso
• Força de contração de músculo cardíaco aumentada
• Secreção de glândulas exócrinas e liberação de transmissores
• Liberação hormonal
• Citotoxicidade
Receptores ligados á proteína G
� Diacilglicerol (DAG) e proteína-quinase
– DAG ativa diretamente a PKC controlando afosforilação de proteínas intracelulares com efeitosfisiológicos que incluem:
• Lib de hormônios de glândulas endócrinas
• ���� e���� da liberação de neurotransmissores
• Contração e relaxamento do músculo liso
• Respostas inflamatórias
• Indução tumoral
• Diminuição da sensibilidade do receptor aosagonistas
• Estimulação do transporte de íons pelo epitélio
Receptores ligados á proteína G
Receptores ligados à tirosina-quinase
� Receptor de citocinas e fatores de crescimento
� Domínios extracelulares e intracelulares muito grandes
� Uma única hélice transmembrana liga o domínio externo com o interno
� Ligação do ligante leva a uma dimerização
� Dimerização – fosforilação de resíduos de tirosina – alta afinidade paraproteínas com domínio SH2 – ligação a resíduos de fosfotirosina da
tirosina-quinase
Receptores Acoplados a Quinases e Vias de Transdução de Sinal
Receptores que regulam a transcrição do DNA
� Receptores para hormônios tireoidianos e esteroidais
� Estimulação da transcrição de genes selecionados – síntese de proteínas – produção de efeitos celulares
� Receptor intracelular
� Grandes proteínas monoméricas contendo:
– Região conservada (domínio de ligação do DNA)
– Duas alças com 51 resíduos (dedos de zinco) –envolvem a Hélice do
DNA
� Ligam-se nos elementos susceptíveis aos hormônios no DNA –produzindo RNAm específico
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Receptores que regulam a transcrição do DNA GCGC GC
Transcrição
RNAmTranslação
Proteínas mediadorasEx: Lipocortina
Citoplasma
Núcleo
R
receptor dos glicocorticóides
ReceptorReceptor--esteroide esteroide dimero (Ativado)dimero (Ativado)
R
GC
GRE
GC
R
GC
GRE
RESUMO FINAL