Alvos Moleculares da Ao dos Frmacos

Alvos Moleculares da Ao dos FrmacosDisciplina: Qumica MedicinalProf. Magnus Srgio

COMO OS FRMACOS AGEM?A interao dos frmacos com as biomolculas de ligao (receptores) resultam no efeito farmacolgico (farmacodinmica)AO DOS FRMACOSDe acordo com a interao entre o frmaco e o seu stio de ao biolgica, podemos dividi-los em 2 grupos:

Frmacos estruturalmente inespecficosDependem apenas das suas caractersticas fsico-qumicas (p. ex. lipossolubilidade, pKa) para promover o efeito farmacolgico.Frmacos estruturalmente especficosSeu efeito farmacolgico depende da interao com uma biomacromolcula (stio de ao) estruturalmente complementar.Ex: Anestsicos gerais> lipossolubilidade > potnciaFrmacos estruturalmente inespecficos

Ex: Anestsicos geraisIncremento de lipossolubilidade do tiopental

Frmacos estruturalmente inespecficos

Atuam ao interagir de forma especfica com receptoresFrmacos estruturalmente especficos

Biorreceptor: FechaduraStio de ligao: Buraco da fechaduraMicromolculas (frmacos): Chaves/ligantes

TIPOS DE INTERAO FRMACO-RECEPTOR

TIPOS DE INTERAO FRMACO-RECEPTORCHAVE ORIGINAL E CHAVE MODIFICADA = AGONISTAPossui estrutura semelhante ao ligante endgeno, conseguindo interagir com o receptor e ativ-lo, ou seja, desencadeia o mesmo efeito do ligante endgeno.AGONISTA TOTAL: produzem o efeito mximo ocupando um nmero pequeno de receptores. Quanto mais especfico menos RAMAGONISTAS PARCIAIS: produz uma resposta parcial, mesmo ligado todos os receptores. PINDOLOLAGONISTAS INVERSOS: atuam de modo a inibir (desativar) a atividade intrnseca do receptor livre.SENSIBILIZAO/ DESENSIBILIZAO: A estimulao constante de um receptor por um agonista resulta em um estado de progressiva dessensibilizao, ou seja, o efeito se torna cada vez menor.Diversos mecanismos podem ser responsveis por este fenmeno, tais como, alterao do receptor, sua destruio, relocalizao na clula. Administrao contnua de um antagonista gera um estado de hiperreatividade e supersensibilidade cada vez maior do receptor ao agonista TIPOS DE INTERAO FRMACO-RECEPTOR

TIPOS DE INTERAO FRMACO-RECEPTORESPECIFICIDADE DO RECEPTOR CHOQUE ANAFILTICO

HIPERTENO / GRAVIDEZ Terbutalina / Metildopa (mais a frente)ANTIASMATICO

TIPOS DE INTERAO FRMACO-RECEPTORCHOQUE ANAFILTICOHIPERTENO / GRAVIDEZ 12123Tecidos e efeitosMusculatura lisaVasos sanguineos Constrio ConstrioDilatao Brnquios ConstrioDilataoT.G.I.Relaxamento RelaxamentoRelaxamentoEsfncteres G.I.Contrao tero ContraoRelaxamentoDetrusor da bexigaRelaxamentoEsfncter da bexigaContraoVias seminais ContraoRelaxamentoris msculo radialContraoMsculo ciliar RelaxamentoCorao Freqncia Aumento Forca de contrao AumentoMusculatura esqueltica Tremor Aumento da massa muscular e da velocidade de contrao Glicogenlise Termogenese TIPOS DE INTERAO FRMACO-RECEPTORCHAVE FALSIFICADA = ANTAGONISTAMolcula que se liga ao receptor impedindo a ao do agonista, mas que no exerce nenhum efeito quando ligado ao receptor.Antagonista competitivo: Interao com o receptor reversvel. Quanto mais alta a concentrao do antagonista, maior ser a concentrao do agonista necessria para obter a resposta mxima. FLUMAZENILAntagonista no-competitivo: Interao com o receptor irreversvel. Sua ao independe da concentrao do agonista. Quanto mais alta a concentrao do antagonista no-competitivo, mais baixa a resposta mxima do agonista. AAS, OndansetronaAntagonista fisiolgico: Ativa ou bloqueia mais comumente um receptor que medeia uma resposta fisiologicamente oposta quela do receptor do agonista. Assim, por exemplo, no tratamento do hipertireoidismo, os antagonistas -Adrenrgicos so utilizados como antagonistas fisiolgicos para reverter o efeito de taquicardia do hormnio tireoidiano end-geno.Antagonista qumico: Inativa o agonista especfico ao modific-lo ou sequestr-lo, de modo que o agonista no mais capaz de ligar-se ao receptor e de ativ-lo. A protamina um exemplo de antagonista qumico; essa protena bsica liga-se estequiometricamente classe de anticoagulantes da heparina, inativando esses agentes

TIPOS DE INTERAO FRMACO-RECEPTOREx: Atropina, escopolamina.

Ex: AAS e outros AINEs, inibio irreversvel da COX.ALVOS TERAPUTICOSTIPOS DE ALVOS TERAPUTICOS

RECEPTORESENZIMAS;CANAIS INICOS E PROTENAS TRANSMEMBRANA;TRANSPORTADORES;PAREDE/MEMBRANA CELULAR;CIDOS NUCLICOS: DNA E RNA.

TIPOS DE RECEPTORES

Sua ativao desencadeia a abertura de canais inicosEx: Receptores da AcetilcolinaLeva formao de segundos mensageiros (AMPc, GMPc) regulando vrias atividades celulares.Ex: Receptores -adrenrgicosQuando ativados pela ligao ao receptor formam dmeros que so capazes de ativar vrias protenas .Ex: Receptores da insulina.Funcionam como fatores que regulam a expresso dos genes.Ex: Corticosterides.ENZIMAS COMO ALVO TERAPUTICO

ENZIMAS COMO ALVO TERAPUTICO

FRMACOS INIBIDORES ENZIMTICOS: IECA (Captopril)FRMACOS QUE SO FALSOS SUBSTRATOS: Metildopa (metil-norepinefrina)PR-FRMACO: Enalapril (Enalaprilato).ENZIMAS COMO ALVO TERAPUTICOFRMACOS INIBIDORES ENZIMTICOS: IECA (Captopril)FRMACOS QUE SO FALSOS SUBSTRATOS: Metildopa (metil-norepinefrina)PR-FRMACO: Enalapril (Enalaprilato).

ENZIMAS COMO ALVO TERAPUTICOFRMACOS INIBIDORES ENZIMTICOS: AINEs (AAS, diclofenaco)

ENZIMAS COMO ALVO TERAPUTICOINIBIO COMPETITIVA: Frmaco e o substrato (ligante endgeno) competem pela ligao ao stio ativo).Ex. AZT (inibidor competitivo do vrus HIV)

INIBIO IRREVERSVEL: O frmaco promove alteraes na estrutura do receptor, impedindo que o substrato se ligue.Ex. AINEs (AAS, diclofenaco, nimesulida)

ALVOS TERAPUTICOSFRMACOS QUE ATUAM NA PAREDE OU NA MEMBRANA CELULAR

Ex. Antimicrobianos como Penicilinas e Cefalosporinas.

FRMACOS QUE ATUAM NOS CIDOS NUCLICOS (DNA E RNA)

Ex. Antineoplsicos, alguns antimicrobianos como tetraciclinas, azitromicina, cloranfenicol.

FORAS INTERMOLECULARES NA FORMAO DO COMPLEXO FRMACO-RECEPTORINTERAES QUMICASINTERAO FRMACO-RECEPTORAS PRINCIPAIS FORAS ENVOLVIDAS NA INTERAO FRMACO-RECEPTOR SO:Foras eletrostticas;Interao entre dipolos e/ou ons de cargas opostas Foras de disperso de London (ou de Van der Walls);Interao entre dipolos induzidos/no permanente Interaes hidrofbicas;aproximao de superfcies hidrofobicas Ligaes de hidrognio;Formadas entre heterotomos eletronegativos O-H, N-H, F-H e S-HLigaes covalentes.Ocorre com emparelhamento de eletrons

INTERAO FRMACO-RECEPTORFORAS ELETROSTTICASInterao inica:

A interao entre o frmaco e o receptor se d atravs da formao de uma ligao inica.

INTERAO FRMACO-RECEPTORFORAS ELETROSTTICASInterao inica:

Reconhecimento molecular do flurbiprofeno pelo resduo ARG120 do sitio ativo da protaglandina endoperxido sintase via interao inica.

INTERAO FRMACO-RECEPTORInterao on-dipolo e dipolo-dipolo

INTERAO FRMACO-RECEPTORInterao on-dipolo e dipolo-dipolo

Reconhecimento molecular da PGH2 pelo residuo Fe-heme do stio ativo da tromboxano sintase, via interao on-dipolo.

INTERAO FRMACO-RECEPTOR2) FORAS DE DISPERSO DE LONDON (VAN DE WALLS)Caracteriza-se pela aproximao de molculas apolares apresentando momentos dipolo induzido.

INTERAO FRMACO-RECEPTOR3) INTERAES HIDROFBICASSo interaes apolares entre cadeias, promovendo a sada da gua (camada de solvatao) e possibilitando o reconhecimento entre frmaco e receptor.

INTERAO FRMACO-RECEPTOR4) LIGAES DE HIDROGNIOAs ligaes de hidrognio so as mais importantes interaes no-covalentes existentes nossistemasbiolgicos, sendo responsveis pela manuteno das conformaes bioativas comoa-hlices de protenas e interaes purinas-pirimidinas dos cidos nuclicos ;Formadas entre heterotomos eletronegativos como oxignio, nitrognio, enxofre e o tomo de hidrognio de ligaes O-H, N-H e CF2-H.

INTERAO FRMACO-RECEPTOR

5) LIGAES COVALENTESSo ligaes de elevada energia, e complexos frmaco-receptor dessa natureza, so geralmente irreversveis;INTERAO FRMACO-RECEPTOR

Mecanismo de Inibio irreversvel da PGHS pela aspirina, via formao de ligao covalente.

Mecanismo de inibio irreversvel da carboxipeptidase bacteriana pela benzilpenicilina (15), via formao de ligao covalente.

INTERAO FRMACO-RECEPTOR

A seguir est representada a interao do captopril, um anti-hipertensivo inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA), com o stio ativo de seu alvo de ao. D o nome das interaes qumicas indicadas pelas setas. Qual delas a ligao mais forte?Interao hidrofbicaLigao inicaLigao on-dipoloLigao de hidrogenio A penicilina V, mostrada a seguir, um antibitico da classe dos beta-lactmicos que exerce seu efeito ao inibir irreversivelmente o stio ativo da transpeptidase, enzima responsvel pela construo da parede celular bacteriana. D os nomes das interaes qumicas provveis entre esse antibitico e o stio ativo esquemtico mostrado a seguir, no qual ela est encaixada.

AT A PRXIMA AULA!!!