2 COLLECTIONS CASI CLINICI...2020/01/02 · CASI CLINICI 6 Da sottolineare come emerga, da questi...

Esperienze Cliniche con Safinamide

COLLECTIONSC A S I C L I N I C I2

Anno XXI, N. 1, gennaio 2020

© 2019 Springer Healthcare Italia S.r.l.Registrazione del Tribunale di Milano n. 371 del 21 maggio 1999Direttore responsabile: Giuliana GerardoFinito di stampare nel mese di dicembre 2019 da Porpora Group S.r.l. - 20090 Rodano Millepini (MI)Pubblicazione fuori commercio riservata alla Classe MedicaTutti i diritti sono riservati, compresi quelli di traduzione in altre lingue. Nessuna parte di questa pubblicazio-ne potrà essere riprodotta o trasmessa in qualsiasi forma o per mezzo di apparecchiature elettroniche o mec-caniche, compresi fotocopiatura, registrazione o sistemi di archiviazione di informazioni, senza il permesso scritto da parte di Springer Healthcare Italia. Springer Healthcare Italia è disponibile al riconoscimento dei diritti di copyright per qualsiasi immagine utilizzata della quale non si sia riusciti a ottenere l’autorizzazione alla riproduzione. Nota di Springer Healthcare Italia: nonostante la grande cura posta nel compilare e con-trollare il contenuto di questa pubblicazione, Springer Healthcare Italia non sarà ritenuta responsabile di ogni eventuale utilizzo di questa pubblicazione nonché di eventuali errori, omissioni o inesattezze nella stessa.Questa pubblicazione riflette i punti di vista e le esperienze degli Autori che si sono assunti la responsabilità di quanto riportato nei loro testi e non riflette necessariamente quelli di Springer Healthcare Italia S.r.l. né di Zambon Italia S.r.l.La presente pubblicazione non è una pubblicazione peer reviewed.Ogni prodotto menzionato deve essere usato in accordo con il Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto fornito dalle Case Produttrici.L’eventuale uso dei nomi commerciali ha soltanto lo scopo di identificare i prodotti e non implica suggeri-mento all’utilizzo.Questa pubblicazione è stata realizzata grazie al contributo non condizionato di Zambon Italia S.r.l.

ZXAD003X20B

Via Decembrio, 2820137 Milano

www.springerhealthcare.it

Esperienze Clinichecon Safinamide

Anno XXI, N. 1, gennaio 2020

ISBN 978 88 6756 512 2ISSN 2035 3812

Redazionehttps://www.springerhealthcare.it/redazione/Produzionehttps://www.springerhealthcare.it/produzione/

COLLECTIONS


3

Indice

Introduzione

Trattamento precoce di wearing off motori con safinamide in pazientecon malattia di Parkinson

Efficacia di safinamide nel trattamento di disturbo depressivo inuna paziente affetta da malattia di Parkinson

Un caso di parkinsonismo con dubbia risposta alla terapia

Stabilizzare precocemente e… rapidamente!

Take home message

Pag. 5

Pag. 7

Pag. 10

Pag. 18

Pag. 14

Pag. 20

Per la revisione dei singoli casi clinici e la stesura di introduzione e Take home message si ringraziano il Professor Giovanni Abbruzzese (DINOGMI, Università degli Studi di Genova) e il Professor Fabrizio Stocchi (Centro per la ricerca e cura delle malattie neurodegenerative, Università e IRCCS San Raffaele, Roma).


5

La comparsa di complicanze motorie rappresenta un punto di svolta nella storia clinica dei pa-zienti con malattia di Parkinson. Le fluttuazioni motorie (e non-motorie) della risposta terapeutica con levodopa costituiscono, infatti, un fenomeno altamente invalidante che influenza negativa-mente la qualità di vita quotidiana e sociale dei pazienti.

La gestione delle complicanze motorie costituisce uno dei problemi clinici più impegnativi per il clinico neurologo. L’obiettivo terapeutico di estendere il beneficio della terapia con levodopa, minimizzando le complicanze motorie e senza aumentare il rischio di discinesie, può prevedere differenti strategie:

I casi clinici riportati in questa raccolta presentano l’esperienza personale di colleghi neurologi nell’affrontare e gestire le problematiche collegate alla comparsa di fluttuazioni cliniche in pa-zienti parkinsoniani, quali ad esempio il deterioramento di fine dose (“wearing off”).A supporto di quanto evidenziato negli studi registrativi, questi casi documentano come l’impie-go di safinamide, in aggiunta a levodopa, si dimostri efficace nel migliorare la qualità della vita dei pazienti, incrementando il tempo in “ON” e riducendo quello in “OFF”.

Introduzione

• • ottimizzare l’assorbimento di levodopa favorendo lo svuotamento gastrico e la toilette intestinale;

• • individualizzare il dosaggio e la posologia di levodopa;• • potenziare la stimolazione dopaminergica con l’utilizzo di farmaci dopamino-agonisti

diretti per rendere più stabile la risposta terapeutica;• • manipolare il metabolismo periferico di levodopa con il ricorso agli inibitori delle COMT

che ne aumentano la biodisponibilità; • • inibire il metabolismo ossidativo tramite gli inibitori delle MAO-B con incremento della

concentrazione sinaptica di dopamina;• • considerare, eventualmente, approcci dispositivo-dipendenti (terapie infusionali o pro-

cedure chirurgiche).

CASICLINICI

6

Da sottolineare come emerga, da questi casi, l’ottima tollerabilità di safinamide a conferma delle conclusioni contenute nella recente revisione della Movement Disorder Society(1) che in-dicano safinamide come un farmaco efficace e utile nella pratica clinica senza problemi di sicurezza.Infine, la segnalazione aneddotica di un beneficio indotto dall’impiego di safinamide su sintomi non-motori (ad esempio, la depressione o il dolore) o tradizionalmente resistenti al trattamento (freezing del cammino) merita particolare attenzione. Questi effetti addizionali necessitano ov-viamente di conferme in studi randomizzati e controllati; tuttavia, essi potrebbero essere dipen-denti dal duplice meccanismo d’azione di safinamide, che associa all’incremento della disponi-bilità di amine biogene nello spazio sinaptico l’inibizione del rilascio di glutammato.

Bibliografia

1. Fox, S. H. et al. International Parkinson and movement disorder society evidence-based medicine review: Update on treatments for the motor symptoms of Parkinson’s disease. Mov Disord. 2018, 33: 1248-1266.


7

Trattamento precoce di wearing off motori con safinamide in paziente con malattia di Parkinson

Luca Magistrelli1, Cristoforo Comi2

1PhD program in Medicina Clinica e Sperimentale e Medical Humanities, Università dell’Insubria, Varese2Neurologia, Ospedale Sant’Andrea, Vercelli.

Anamnesi patologica Signora di 71 anni che, dall’età di 68 anni, lamenta insorgenza di dolore alla spalla destra cui concomitava la presenza di un rallentamento motorio diffuso e tremore d’azione agli arti di de-stra. Riferiva inoltre la presenza di iposmia da diversi anni e saltuaria stitichezza, mentre non si erano riscontrati disturbi del sonno REM. In anamnesi la paziente presentava un pregresso TIA e ipercolesterolemia.

Anamnesi farmacologica La paziente era in terapia domiciliare con acido acetilsalicilico, rosuvastatina e bisoprololo.

Percorso terapeutico decisionale Il dolore e la rigidità alla spalla venivano inizialmente inquadrate come di natura ortopedica, tanto che eseguiva accertamenti radiologici (RX e RMN spalla) risultati nella norma. Nel sospet-to di una possibile eziologia radicolare cervicale veniva sottoposta a esame elettromiografico, risultato anch’esso nei limiti di norma. Veniva quindi inviata a visita neurologica presso il nostro Centro Disturbi del Movimento, al fine di un migliore inquadramento clinico.Alla prima valutazione neurologica presso il nostro Centro, avvenuta dopo un anno dall’esordio dei sintomi, la paziente si presentava con una facies ipomimica, voce monotona, deambulazio-ne con passi di regolare ampiezza, sincinesie pendolari ridotte a sinistra, assenti a destra. Il Pull test risultava positivo.La paziente presentava bradicinesia agli arti di destra, tremore a riposo (riemergente, del tipo “contar monete”) e tremore posturale alla mano destra e all’arto inferiore omolaterale.Inoltre si riscontrava ipertono plastico degli arti di destra con troclea al gomito e polso destro. La valutazione mediante l’Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) III in fase ON ha dato un punteggio di 17.

È stata pertanto posta diagnosi di malattia di Parkinson (in accordo con i criteri della Movement Disorder Society[1]) ed è stata avviata terapia con levodopa al dosaggio di 300 mg/die, incre-mentata successivamente a 450 mg/die, suddivisa in 3 somministrazioni che la paziente assu-meva circa 30-40 minuti prima dei pasti. La paziente presentava un netto miglioramento della sintomatologia con marcata riduzione del tremore, della bradicinesia e dell’ipertono plastico agli arti di destra, e il punteggio UPDRS III misurato in ON si era ridotto a 8.

CASICLINICI

8

A distanza di 2 anni dall’avvio di levodopa la paziente iniziava a riferire una “sensazione di dimi-nuzione dell’effetto del farmaco poco prima di prendere la pastiglia, che si risolveva assumendo la dose successiva”. In modo particolare, come accertato attraverso il Wearing Off Question-naire-19 (WOQ-19), la paziente lamentava lentezza nei movimenti, ridotta destrezza/agilità nei movimenti e rigidità generale, che si risolvevano con l’assunzione della dose successiva. Questo determinava disagio nella paziente, tanto da indurla a una minor volontà nell’uscire di casa e relazionarsi con altre persone.

Alla luce quindi della presenza di questi wearing off motori, si è deciso di non incrementare ul-teriormente la posologia di levodopa, ma di avviare terapia con safinamide al dosaggio di 50 mg/die. Tale scelta è stata dettata dalla volontà di potenziare l’effetto della levodopa senza do-verne incrementare la posologia: la paziente infatti non lamentava un globale peggioramento motorio, bensì una riduzione dell’effetto tra una somministrazione e la successiva.A distanza di 3 mesi la paziente riferiva scomparsa dei suddetti wearing off, come dimostrato dal WOQ-19 ove la paziente non riportava più alcun sintomo.

Decorso clinico A distanza di 6 mesi dall’avvio di safinamide, la paziente riferisce una stazionarietà del quadro clinico motorio e conferma di assenza dei wearing off presentati in precedenza.La scala UPDRS III, eseguita in ON, conferma un valore di 8. Inoltre la paziente riferisce che la loro scomparsa si è associata a un miglioramento della qualità di vita, tanto da ricominciare a uscire più spesso e riprendere le relazioni sociali.In aggiunta alla terapia farmacologica, la paziente ha eseguito un ciclo di terapia riabilitativa in regime ambulatoriale con ulteriore miglioramento del quadro clinico, in particolare riferisce miglioramento della bradicinesia globale e maggiore resistenza nelle attività quotidiane.

ConclusioniLa terapia con levodopa rimane ancora oggi il gold standard per il trattamento della malattia di Parkinson. Tuttavia le fluttuazioni motorie e non motorie nell’arco della giornata possono essere presenti già nei primi anni dall’avvio della terapia e, se non adeguatamente indagate, possono non essere affrontate fin da subito dal clinico. Queste fluttuazioni molto spesso sono piuttosto invalidanti e influiscono negativamente sulla qualità della vita quotidiana e sociale dei pazienti. Nel nostro caso l’aggiunta di safinamide alla terapia ha permesso un ottimo controllo delle fluttuazioni motorie senza dover aumentare ulteriormente la posologia di levodopa, deter-minando il raggiungimento di una miglior qualità di vita della paziente[2].Safinamide quindi può rappresentare una valida proposta terapeutica in add-on a levodo-pa, già nei primi anni di malattia, al fine di ottimizzarne gli effetti clinici.


9

Bibliografia

1. Postuma RB, Berg D, Stern M, Poewe W, Olanow CW, Oertel et al (2015). MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson’s disease. Mov Disord. 2015; 30:1591–1601.

2. Fackrell R, Carroll CB, Grosset DG, Mohamed B, Reddy P, Parry M et al. Noninvasive options for ‘wearing-off’ in Parkin-son’s disease: a clinical consensus from a panel of UK Parkinson’s disease specialists. Neurodegener Dis Manag. 2018 Oct;8(5):349-360.

CASICLINICI

10

Efficacia di safinamide nel trattamento di disturbo depressivo in una paziente affetta da malattia di Parkinson

Simone Simoni, Federico Paolini Paoletti, Marta Filidei, Giulia Cappelletti, Pasquale Nigro,Nicola Tambasco Clinica Neurologica - Università degli Studi di Perugia

Anamnesi patologica La paziente, nata nel 1969 e con anamnesi patologica remota non rilevante, è affetta da malat-tia di Parkinson in fase avanzata.L’esordio della malattia risale al 2014, quando effettua una prima valutazione neurologica, in relazione a una sintomatologia caratterizzata da difficoltà nella scrittura (che appare rimpiccio-lita), associata a una sensazione di rigidità del tronco e degli arti di destra.Sono presenti inoltre iposmia, costipazione, salivazione profusa, facile faticabilità e sonnolen-za diurna, difficoltà a mantenere la concentrazione, lievi deficit di memoria per fatti recenti e deflessione del tono dell’umore associato a disturbo d’ansia e irrequietezza.

L’esame obiettivo neurologico evidenzia facies ipomimica, eloquio ipofonico, sfumato tremore a riposo all’arto superiore destro e impaccio motorio nei movimenti rapidi e alternati delle mani prevalenti a destra. Sono evidenti inoltre ipertono plastico agli arti di destra di grado moderato, stazione eretta con lieve atteggiamento in flessione anteriore del tronco, deambulazione con am-piezza del passo ridotta e riduzione delle sincinesie pendolari bilateralmente, con atteggiamento in leggera flessione e adduzione dell’arto superiore destro; i riflessi posturali sono conservati.Raggiunge un punteggio di 27 alla parte terza della Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS III) e uno stadio 1,5 secondo Hoehn & Yahr (H&Y).Su consiglio neurologico, nei primi mesi del 2015 la paziente effettua una RM encefalo: in corri-spondenza del giro frontale superiore di sinistra si rileva un grappolo di minute formazioni corticali di incerta interpretazione, che orientano in prima ipotesi per spazi vascolari dilatati, non enhan-cement patologici dopo infusione di mdc, sequenze spettroscopiche nei limiti della norma. Gra-zie a una scintigrafia cerebrale è stata evidenziata una riduzione dell’uptake del radiofarmaco a livello del putamen bilateralmente, compatibile con un disturbo extrapiramidale in fase iniziale. Un test di stimolazione dopaminergica effettuato con levodopa/carbidopa 250/75 mg docu-menta un miglioramento clinico superiore del 30%.

Nel febbraio 2015 viene posta diagnosi di malattia di Parkinson in fase iniziale e prescritta la tera-pia con rasagilina e rotigotina transdermica; quest’ultima viene sostituita con ropinirolo dopo un breve periodo, per la comparsa di eruzione cutanea nella sede di applicazione.Nel corso del 2016 emerge un peggioramento delle performances motorie, con maggiore evi-denza dei sintomi extrapiramidali (in fase OFF il punteggio UPDRS III è 35 e lo stadio H&Y corri-


11

sponde a 2,5). Ciò rende necessaria una modifica terapeutica, con introduzione di levodopa (titolata fino al dosaggio di 200 mg/die) e riduzione di ropinirolo da 6 a 4 mg. Tuttavia, alla successiva valutazione emerge la presenza di fluttuazioni motorie, sotto forma di fenomeni di wearing off, prevalentemente pomeridiani, a cui si associano insonnia, acinesia notturna e rare allucinazioni visive zoomorfe serali.

La sintomatologia non motoria subisce un ulteriore peggioramento nei mesi successivi, con la comparsa di agitazione, irrequietezza, apatia e “sensazione di cuore in gola”. Le allucinazioni visive strutturate, non sempre criticate, divengono più frequenti nel 2017, il che determina una modifica della terapia con sospensione del dopamino-agonista e un incremento del dosaggio di levodopa fino a 400 mg/die. Tale modifica terapeutica inizialmente fornisce alla paziente un marcato miglioramento clinico. Tuttavia nel corso dell’anno successivo si osserva un incremento del tempo in fase OFF nelle ore diurne e la comparsa di fenomeni di wearing off e delayed on non prevedibili e a esordio improvviso. Il punteggio della parte motoria della scala UPDRS rag-giunge in OFF i 56 punti, con uno stadio H&Y di 3.

Anamnesi farmacologica Al momento della rivalutazione clinica, nel marzo 2018, è in atto la seguente terapia farmacolo-gica: levodopa/carbidopa 100/25 mg, 1 compressa 4 volte al dì, rasagilina 1 mg e amantadina 100 mg, 1 compressa al giorno.

Percorso terapeutico decisionale In relazione alle fluttuazioni motorie e non motorie pluriquotidiane invalidanti, in assenza di una fenomenologia discinetica, viene presa in considerazione l’introduzione di safinamide 50 mg, previa sospensione di rasagilina e periodo di wash out di 2 settimane.La comparsa di acinesia notturna e disturbi del sonno, porta alla decisione di aggiungere alla terapia una somministrazione di levodopa/carbidopa 100/25 mg a rilascio modificato.

Decorso clinico A tre mesi circa dall’ottimizzazione della terapia farmacologica si assiste a un miglioramento glo-bale delle performances motorie, soprattutto nella prima parte della mattinata. La complessità delle fluttuazioni motorie si riduce, sebbene persistano fenomeni di wearing off prevedibili nelle prime ore pomeridiane.Tuttavia viene anche segnalato un netto peggioramento del tono dell’umore, reattivo a proble-matiche familiari, cui si associano atti autolesivi, tali da condurre la paziente a rivolgersi a uno specialista psicoterapeuta.

Sono tali osservazioni a guidare la successiva decisione di incrementare il dosaggio di safinami-de fino a 100 mg/die, mantendendo la restante terapia invariata, al fine di prolungare la fase ON e, allo stesso tempo, di sfruttare l’effetto di iperattività glutammatergica già dimostratosi

CASICLINICI

12

efficace nel trattamento dei disturbi dell’umore in pazienti affetti da malattia di Parkinson.(1)

Alla rivalutazione neurologica effettuata 3 mesi più tardi si osserva ulteriore miglioramento della sintomatologia parkinsoniana (in fase OFF il punteggio UPDRS III è 40 e lo stadio H&Y corrisponde a 3), con riduzione del tempo in OFF, della severità e frequenza delle fluttuazioni motorie.Viene inoltre riportato un miglioramento del tono dell’umore e del disturbo d’ansia.La paziente prosegue con il follow-up psichiatrico, ma non ha presentato nuovi episodi depres-sivi clinicamente significativi, né sono stati riportati ulteriori atti autolesivi.

ConclusioniIl presente caso clinico testimonia il beneficio ottenuto in seguito all’introduzione di safinamide. Già poco tempo dopo l’inizio della terapia, al dosaggio di 50 mg/die, si è potuto osservare un miglioramento della sintomatologia parkinsoniana e, soprattutto, una semplificazione delle fluttuazioni motorie con riduzione dei fenomeni di wearing off e conseguente prolungamen-to del tempo in fase ON durante la giornata.Con l’incremento del dosaggio a 100 mg/die, è inoltre migliorato il disturbo dell’umore, innescato da problematiche familiari, che recentemente aveva subito un’importante flessione e destando notevole preoccupazione, data la manifestazione di comportamenti autolesivi.La spiegazione di tale fenomeno può essere ricercata nell’effetto inibitorio delle monoamino ossidasi di tipo B che, come già dimostrato, incrementa la disponibilità di amine biogene nello spazio sinaptico, risultando in un miglioramento di umore e motivazione.(2)

Oltre al sistema delle monoamine biogene (come serotonina, noradrenalina, dopamina), per lungo tempo rimasto da solo al centro della ricerca e del trattamento della depressione, an-che quello glutammatergico ha recentemente ricevuto notevole interesse.(3) Diversi studi hanno infatti fornito robuste evidenze circa il ruolo di questo neurotrasmettitore nella fisiopatologia e nel trattamento dei disturbi dell’umore.(4) Il tono glutammatergico, è finemente regolato da tra-sportatori sodio-dipendenti, che mantengono bassi livelli per proteggere le cellule nervose dai danni derivanti dall’eccitotossicità;(5) tuttavia, nei pazienti affetti da disturbi del tono dell’umore, tali livelli risultano aumentati.(6)

Il bloccaggio dei canali di sodio voltaggio-dipendenti è funzionalmente correlato all’inibizione del tono glutammatergico. Sulla base di tali evidenze, una recente analisi post-hoc dei dati re-lativi agli studi 016 e 018 ha dimostrato che l’aggiunta di safinamide 100 mg/die a una dose stabile di levodopa si associa a un miglioramento dell’umore in pazienti affetti da malattia di Parkinson.(1)

Così come nello studio citato, anche nel nostro caso tale beneficio può essere in parte conside-rato derivante dal miglioramento dei sintomi motori e delle fluttuazioni; tuttavia non può essere


13

escluso un contributo più specifico sul tono dell’umore dipendente dall’aumentata biodisponi-bilità di amine biogene e dall’effetto di modulazione del tono glutammatergico.L’introduzione di levodopa/carbidopa a rilascio modificato è infine risultata efficace nel miglio-rare l’acinesia notturna e consentire una maggiore mobilità al risveglio e nelle prime ore della mattina.

Bibliografia

1. Cattaneo C, Müller T, Bonizzoni E, Lazzeri G, Kottakis I, Keywood C. Long-Term Effects of Safinamide on Mood Fluctua-tions in Parkinson’s Disease. J Parkinsons Dis. 2017;7(4):629-634. doi:10.3233/JPD-171143

2. Riederer P, Müller T. Use of monoamine oxidase inhibitors in chronic neurodegeneration. Expert Opin Drug Metab Toxi-col. 2017;13(2):233-240. doi:10.1080/17425255.2017.1273901

3. Papakostas GI, Ionescu DF. Towards new mechanisms: an update on therapeutics for treatment-resistant major de-pressive disorder. Mol Psychiatry. 2015;20(10):1142-1150. doi:10.1038/mp.2015.92

4. Kugaya A, Sanacora G. Beyond monoamines: glutamatergic function in mood disorders. CNS Spectr. 2005;10(10):808-819. doi:10.1017/s1092852900010403

5. Salvati P, Maj R, Caccia C, et al. Biochemical and electrophysiological studies on the mechanism of action of PNU-151774E, a novel antiepileptic compound. J Pharmacol Exp Ther. 1999;288(3):1151-1159.

6. Sanacora G, Zarate CA, Krystal JH, Manji HK. Targeting the glutamatergic system to develop novel, improved thera-peutics for mood disorders. Nat Rev Drug Discov. 2008;7(5):426-437. doi:10.1038/nrd2462

CASICLINICI

14

Anamnesi Patologica Nell’aprile 2019 una nostra paziente è stata ricoverata per l’inquadramento diagnostico e tera-peutico di un sospetto parkinsonismo atipico scarsamente responsivo alla terapia con levodopa. Nel 2015, all’età di 62 anni, la paziente ha presentato l’esordio di una sindrome parkinsoniana con tremore a riposo del piede sinistro, estesosi dopo alcuni mesi anche alla mano omolaterale. Sono successivamente comparsi anche dolori diffusi e aspecifici che hanno condotto alla dia-gnosi di fibromialgia.

Anamnesi farmacologica All’inizio del 2016, a seguito di una visita neurologica, era stata posta diagnosi di malattia di Parkinson ed era stata impostata una terapia con rotigotina cerotto fino a 6 mg/die, con scarsi benefici clinici sul tremore e comparsa di effetti collaterali (capogiri, palpitazioni). Per tale motivo il dosaggio di rotigotina veniva ridotto a 2 mg.Dopo valutazione presso un altro Centro, è stata posta indicazione a introdurre rasagilina e clo-nazepam, aumentando rotigotina a 6 mg. Persistendo il tremore, il neurologo di riferimento ha consigliato l’introduzione di levodopa/carbidopa. Dopo aver iniziato la terapia con levodopa nel settembre 2018, la paziente ha riferito la comparsa di cefalea gravativa, peggioramento del tremore, vertigini e dolore polidistrettuale.

Indagini strumentali/cliniche All’esordio della sintomatologia, la paziente ha eseguito TC encefalo, risultata nella norma, e DaT-SCAN, che ha mostrato riduzione delle terminazioni dopaminergiche presinaptiche di en-trambi i putamen. Un DaT-SCAN eseguito circa tre anni dopo l’esordio ha dimostrato la progres-sione della deafferentazione dei gangli della base. La PET encefalo con fluorodesossiglucosio (FDG) ha evidenziato normale metabolismo glucidico encefalico. I test volti a valutare la pre-senza di disautonomia (test ortostatico passivo e attivo, test del freddo, test cardiologici) sono risultati negativi.L’esame obiettivo neurologico mostrava ipomimia, tremore a riposo grossolano agli arti di si-nistra, bradicinesia marcata a sinistra e lieve a destra, limitazione dello sguardo verso l’alto, saccadizzazione del pursuit, risposta alla stimolazione dei riflessi osteotendinei (ROT) vivace dif-fusamente, prove di coordinazione ben eseguite.

Un caso di parkinsonismo con dubbia risposta alla terapia

Federica Arienti, Giulia Franco, Alessio Di Fonzo Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, U.O. Neurologia, Milano


15

Percorso terapeutico decisionale La paziente è arrivata alla nostra attenzione all’età di 65 anni; alla sintomatologia già segnalata si aggiungevano disturbo del sonno REM, incontinenza urinaria e marcato freezing, tanto con-sistente da rendere pressoché impossibile la deambulazione autonoma.Durante il ricovero ospedaliero la paziente ha effettuato RM e PET encefalo, prove disautono-miche e visita ORL, risultate tutte nella norma, eccettuato il riscontro di assenza bilaterale del segnale dei nigrosomi-1 nelle sequenze SWI di risonanza magnetica (Figura 1).

Figura 1. Risonanza magnetica dell’encefalo che mostra nella sequenza SWI la mancata visualizzazione della spontanea iperintensità del nigrosoma-1.

CASICLINICI

16

Il test alla levodopa eseguito contestualmente ha dimostrato un miglioramento sostanzioso dell’UPDRS III (Tabella 1). Visti i precedenti tentativi terapeutici poco efficaci con rotigotina e le-vodopa/carbidopa e considerata la positività della risposta al test della levodopa, è stata intra-presa una modifica terapeutica che ha portato alla sospensione dei farmaci precedentemente assunti dalla paziente e all’introduzione di melevodopa/carbidopa 100/25 mg, una compressa per quattro volte al giorno, unitamente a safinamide a un dosaggio iniziale di 50 mg al giorno. La paziente ha mostrato da subito un notevole miglioramento clinico, con riduzione degli episo-di di freezing e assenza di effetti collaterali. La valutazione tramite UPDRS III ha evidenziato una sostanziale modifica del punteggio (Tabella 1).

Decorso clinicoDopo 3 mesi di follow-up, la paziente ha mantenuto un buon controllo dei sintomi senza svilup-pare effetti collaterali. A luglio 2019 è stata incrementata la posologia di safinamide a 100 mg al giorno, riuscendo a controllare in modo ottimale la sintomatologia extrapiramidale e otte-nendo anche un significativo beneficio sui sintomi dolorosi aspecifici e generalizzati lamentati dalla paziente (Tabella 1). Inoltre, è stato possibile ottenere anche un marcato miglioramento sul cammino, sul tono dell’umore e sul disturbo urinario, consentendo alla paziente di riacquistare autonomia.

Tabella 1. Punteggi ottenuti alla somministrazione di tre diverse scale nel corso delle modifiche terapeu-tiche effettuate nella paziente

UPDRS IIIIndice di

indipendenza ADL(Activities of Daily

Living)

Valutazionedel dolore tramite NRS

(Numerical Rating Scale)

Valutazione in corso di terapiacon levodopa/carbidopa 38 2 7

Valutazione in corso di terapiacon melevodopa/carbidopa

e safinamide 50 mg27 3 6

Valutazione in corso di terapiacon melevodopa/carbidopa

e safinamide 100 mg21 5 4


17

Conclusioni Nella paziente qui descritta con sindrome parkinsoniana scarsamente responsiva alla levodopa, è stato possibile ottenere un ottimale controllo dei sintomi motori e non motori modifican-do la terapia in corso, utilizzando nello specifico formulazioni di levodopa con farmaco-cinetica differente (melevodopa/carbidopa) associati a safinamide, che si è dimostrato efficace anche nel migliorare la sintomatologia dolorosa coesistente, come già preceden-temente dimostrato[1]. Questo risultato può essere spiegato dal doppio meccanismo d’azione di safinamide, dopaminergico e anti-glutammatergico attraverso il blocco dei canali del sodio. Tale blocco può essere efficace contro il dolore neuropatico.(2) Dato il marcato miglioramento clinico ottenuto, è stato possibile avviare inoltre ciclo di fisioterapia con ulteriore beneficio sul grado di autonomia della paziente.

Bibliografia

1. Cattaneo et al. Long-term Efficacy of Safinamide on Parkinson’s Disease Chronic Pain. Adv Ther. 2018 Apr;35(4):515-522. 2. Miladinovic T, Nashed MG, Sungh G. Overview of glutamatergic dysregulation in central pathologies. Biomolecules.

2015;5:3122–41.

CASICLINICI

18

Stabilizzare precocemente e… rapidamente!

Sandro Zambito Marsala Ospedale San Martino di Belluno, Azienda ULSS1 Dolomiti

Anamnesi patologica Nel 2015 una donna di 47 anni giunge a visita per un tremore all’arto superiore sinistro comparso da alcuni mesi. La paziente mostrava familiarità negativa per tremore o altre malattie neurolo-giche.All’esame obiettivo neurologico era evidente la riduzione delle sincinesie automatiche all’arto superiore sinistro, un tremore a riposo alla mano sinistra, frequente, scatenato dalla deambula-zione e dal Froment, netta bradicinesia segmentaria sinistra con ipertonia plastica all’emisoma sinistro. Tremore posturale ri-emergente a sinistra. La raccolta dei segni clinici ha permesso la valutazione di un valore UPDRS III uguale a 18.

Indagini strumentali/cliniche L’indagine tramite SPECT cerebrale con DaT-SCAN ha rilevato una ipocaptazione putaminale bilaterale maggiore a destra, mentre è risultata normale la RMN encefalo.

Anamnesi farmacologica Viene suggerita terapia con rasagilina 1 mg/die. Tale trattamento sortisce inizialmente un lie-ve e parziale beneficio: obiettivamente il tremore si riduce, migliorano l’ipertono plastico e la bradicinesia segmentaria. Tuttavia non vi è ancora un buon compenso soggettivo, per cui vie-ne introdotta rotigotina, rapidamente sospesa già alla dose di 4 mg per nausea, agitazione e scarsa compliance. Un ulteriore tentativo terapeutico con un dopamino-agonista viene fatto con pramipexolo, titolato fino alla dose di 1,05 mg, non sortisce effetti positivi duraturi e viene anche questo sospeso per senso di nausea. Dopo qualche mese la paziente torna a controllo, riportando una tendenza a trascinare l’arto inferiore sinistro. È sempre evidente un ipertono extrapiramidale a sinistra, con bradicinesia seg-mentaria e tremore a riposo all’arto superiore sinistro. Il valore UPDRS III rilevato in questa fase è uguale a 10.Si decide allora, nonostante la giovane età, alla luce della scarsa compliance ai dopamino-a-gonisti e l’inefficacia sostanziale della sola rasagilina, di introdurre una bassa dose di levodopa (200 mg/die).


19

L’elemento clinico di maggior preoccupazione nei primi mesi di presa in carico, oltre alla sinto-matologia secondaria alla stimolazione dopaminergica periferica, era dovuto alla presenza di una fastidiosa sintomatologia distonica in condizioni di ON farmacologico, che ha accompa-gnato i tentativi di titolazione dei dopamino-agonisti e anche della levodopa, nonostante i bassi dosaggi e lo stadio ancora iniziale della malattia.

Percorso terapeutico decisionaleDue anni dopo la diagnosi, nel 2017 si decide quindi di sospendere rasagilina, di introdurre safi-namide inizialmente alla dose di 50 mg/die, aumentata dopo 3 mesi a 100 mg/die per sfruttare completamente il profilo farmacologico della molecola anche nella modulazione del tono glu-tammatergico[1,2]. Dopo alcuni mesi di terapia continuativa a base di levodopa 200 mg/die e safinamide 100 mg/die si registra un drastico miglioramento dell’esame obiettivo neurologico, che perdura a distanza di 2 anni di follow-up: l’esame obiettivo neurologico attuale evidenzia infatti un ottimo compenso motorio. Ottimi anche la marcia, l’ampiezza dei rapidi movimenti alternanti e il tono muscolare. La scala UPDRS III ha un punteggio di 4 stabile da 2 anni.

Inoltre il dato saliente è l’ottima compliance, a fronte di molteplici tentativi precedenti interrotti per la comparsa di effetti collaterali dopaminergici, oltre che per la presenza di una precoce sintomatologia distonica in condizioni di ON farmacologico.

Conclusioni Questi risultati suggeriscono che, bilanciando il tono dopaminergico e glutammatergico, il vantaggio clinico principale sia stato quello di migliorare la soglia discinetica/distonica della paziente, permettendo da un lato una maggiore aderenza alla terapia e dall’altro, stabi-lizzando la sinapsi dopaminergica, è stato possibile pervenire a un duraturo miglioramento del fenotipo clinico, confermando quindi il dato registrativo[3].

Bibliografia

1. Olanow, C. Warren; Stocchi, F. Safinamide – A New Therapeutic Option to Address Motor Symptoms and Motor Compli-cations in Mid- to Late-stage Parkinson’s Disease. European Neurological Review 2016; 11(Suppl. 2):2-15.

2. Borgohain R, Szasz J, Stanzione P, et al. Randomized trial of safinamide add-on to levodopa in Parkinson’s disease with motor fluctuations. Mov Disord. 2014; 29: 229–237.3. Borgohain R. et al. Two-year, randomized, controlled study of safinamide as add-on to levodopa in mid to late Parkin-

son’s disease. Mov Disord. 2014 Sep;29(10):1273-80.

CASICLINICI

20

Take home message

In questa raccolta di casi clinici trattati con safinamide vengono descritti diversi scenari che si possono presentare ai professionisti che seguono pazienti affetti da malattia di Parkinson.

Nel primo caso safinamide è stata scelta come primo farmaco in associazione a levodopa. Questo caso dimostra come safinamide, nella pratica clinica, confermi i risultati ottenuti nei trial clinici: la paziente descritta ottiene un aumento del suo tempo di ON, che si riflette in un miglioramento delle fluttuazioni motorie. Interessante notare come in questo caso la diagnosi di wearing off sia supportata dall’uso del questionario WOQ-19 validato in Italia.

Il secondo caso descrive una paziente complicata, con una gravità di malattia significativa e precoce comparsa di fluttuazioni motorie. La paziente inoltre riportava allucinazioni, miglio-rate con la sospensione dei dopamino-agonisti. In questo caso viene introdotta safinamide per migliorare le fluttuazioni e ne viene poi aumentato il dosaggio a 100 mg perché ancora presente il wearing off e la concomitante presenza di depressione, entrambi migliorati con l’aumento della dose di safinamide.

Questo caso offre la possibilità di discutere alcuni aspetti del farmaco: i trial clinici non ripor-tano un ulteriore miglioramento del tempo di OFF aumentando il dosaggio da 50 a 100 mg, ma questo può evidentemente verificarsi in alcuni casi specifici. Un’analisi post-hoc indica la possibilità di un miglioramento della depressione con safinamide, effetto che può però essere dovuto sia al meccanismo farmacologico di safinamide sia al miglioramento delle fluttuazioni.

Il terzo caso offre alcuni elementi di riflessione: la paziente ha una malattia con una sintoma-tologia piuttosto grave sin dal momento della diagnosi; sembrerebbe inoltre non rispondere bene al primo tentativo terapeutico con levodopa, ma piuttosto bene a melevodopa in combinazione con safinamide. Parte del miglioramento quindi potrebbe essere dovuto al miglior assorbimento della levodopa. Safinamide potrebbe inoltre aver migliorato la sintoma-tologia dolorosa, oltre ad aver aumentato la disponibilità di dopamina a livello centrale.

Nel quarto caso safinamide viene utilizzata in sostituzione a rasagilina; questa modifica nella terapia ha prodotto un miglioramento della sintomatologia distonica della paziente.


21

Ogni singolo lettore probabilmente avrà un’idea personale su come approcciare i casi presentati ed è possibile che l’utilizzo di altre strategie avrebbe sortito un buon successo terapeutico.

Agli autori è stato chiesto di presentare casi riguardanti l’utilizzo di safinamide: questi casi, in cui safinamide è protagonista, testimoniano l’efficacia del famaco in diverse situazioni e da questi possiamo trarre alcune conclusioni:

• • è efficace nel migliorare le fluttuazioni motorie quando aggiunta a levodopa nei pazienti con fluttuazioni iniziali;

• • può portare a un miglioramento degli aspetti depressivi della malattia;

• • può migliorare la sintomatologia dolorosa e le distonie.

Medicinale soggetto a prescrizione medica RRClasse di rimborsabilità: A

Prezzo al pubblico: € 137,58Piano Terapeutico

Mat

erial

e de

posit

ato

in A

IFA in

dat

a 18

/12/

2019

– C

od. Z

XAD0

03X2

0B -

RCP

in a

llega

to

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Xadago 50 mg compresse rivestite con fi lm Xadago 100 mg compresse rivestite con fi lm

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAXadago 50 mg compresse rivestite con fi lmOgni compressa rivestita con fi lm contiene safi namide metansolfonato equiva- lente a 50 mg di safi namide.Xadago 100 mg compresse rivestite con fi lmOgni compressa rivestita con fi lm contiene safi namide metansolfonato equiva- lente a 100 mg di safi namide.Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICACompressa rivestita con fi lm (compressa) Xadago 50 mg compresse rivestite con fi lmCompressa rivestita con fi lm di 7 mm di diametro, rotonda, biconcava, di colore da arancio a rame, con lucentezza metallica, con impresso su un lato la dose “50”. Xadago 100 mg compresse rivestite con fi lmCompressa rivestita con fi lm di 9 mm di diametro, rotonda, biconcava, di colore da arancio a rame, con lucentezza metallica, con impresso su un lato la dose “100”.

4. INFORMAZIONI CLINICHE4.1 Indicazioni terapeuticheXadago è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da malattia di Par- kinson idiopatica come terapia aggiuntiva a una dose stabile di levodopa (L- dopa) in monoterapia o in associazione ad altri medicinali per la malattia di Parkinson in pazienti fl uttuanti in fase da intermedia ad avanzata.

4.2 Posologia e modo di somministrazionePosologiaIl trattamento con safi namide deve essere iniziato a una dose di 50 mg al giorno. Tale dose giornaliera può essere aumentata a 100 mg/die in base alle esigenze cliniche individuali.Se una dose viene saltata, la dose successiva deve essere assunta all’orario abituale il giorno successivo.AnzianiNon sono necessarie modifi che della dose nei pazienti anziani.L’esperienza sull’uso di safi namide in pazienti di età superiore ai 75 anni è limitata.Compromissione epaticaL’uso di safi namide in pazienti con severa compromissione epatica è controin-dicato (vedere paragrafo 4.3). Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione epatica lieve. Nei pazienti con compromissione epatica moderata si raccomanda la dose inferiore di 50 mg/die. Se i pazienti peggiorano da compromissione epatica moderata a severa, l’assunzione di sa-fi namide deve essere interrotta (vedere paragrafo 4.4).Compromissione renaleNon sono necessarie modifi che della dose per i pazienti con compromissione renale.Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’effi cacia di safi namide nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.Modo di somministrazione Per uso orale.

Safi namide deve essere assunto con dell’acqua.Safi namide può essere assunto sia a digiuno che a stomaco pieno.

4.3 ControindicazioniIpersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.Trattamento concomitante con altri inibitori delle monoaminossidasi (MAO) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).Trattamento concomitante con petidina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).Uso in pazienti con severa compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2).Uso in pazienti con albinismo, degenerazione retinica, uveite, retinopatia ereditaria o severa retinopatia diabetica progressiva (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiegoAvvertenza generaleIn generale, safi namide può essere utilizzato con inibitori selettivi della ricapta-zione della serotonina (selective serotonin re-uptake inhibitor, SSRI) alla minima dose effi cace, prestando attenzione a sintomi serotoninergici. In particolare, deve essere evitato l’uso concomitante di safi namide e fl uoxetina o fl uvoxamina oppure, qualora il trattamento concomitante fosse necessario, questi medicinali devono essere usati a dosi basse (vedere paragrafo 4.5). Deve essere valutato un periodo di washout corrispondente a 5 emivite del SSRI usato precedente-mente prima di iniziare il trattamento con safi namide.Devono trascorrere almeno 7 giorni tra l’interruzione dell’assunzione di safi namide e l’inizio del trattamento con inibitori delle MAO o petidina (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).Quando safi namide è somministrato in combinazione con prodotti che sono substrati della proteina di resistenza del cancro della mammella (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) per quel particolare medicinale.Compromissione epaticaSi deve prestare cautela quando si inizia il trattamento con safi namide in pa-zienti con compromissione epatica moderata. Se i pazienti peggiorano da com-promissione epatica moderata a severa, l’assunzione di safi namide deve essere interrotta (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Possibilità di degenerazione retinica in pazienti con anamnesi di malattia reti-nicaSafi namide non deve essere somministrato a pazienti con anamnesi oftalmo-logica tale da porli a maggior rischio di possibili effetti retinici (es. anamnesi familiare di malattia retinica ereditaria o anamnesi di uveite) vedere paragrafi 4.3 e 5.3.Disturbi del controllo degli impulsi (Impulse Control Disorders, ICD)In pazienti trattati con agonisti dopaminergici e/o terapie dopaminergiche possono verifi carsi disturbi del controllo degli impulsi. Si sono avute segnalazioni di ICD anche con altri inibitori delle MAO. Il trattamento con safi namide non è stato associato ad alcun aumento dell’insorgenza di ICD.Pazienti e assistenti dei pazienti devono essere informati dei sintomi compor- tamentali di ICD osservati nei pazienti trattati con inibitori delle MAO, compresi casi di compulsioni, pensieri ossessivi, gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, comportamento impulsivo e sindrome da acquisto compulsivo.Effetti indesiderati dopaminergiciSafi namide, usato in aggiunta alla levodopa, può potenziare gli effetti indeside-

Riassuntodelle caratteristiche del prodotto

100 mg50 mg

rati della levodopa esacerbando la discinesia preesistente e rendendo necessaria una diminuzione della levodopa. Questo effetto non è stato osservato quando safi namide è stato usato in aggiunta ad agonisti della dopamina in pazienti con malattia di Parkinson in fase iniziale.

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazioneInterazioni farmacodinamiche in vivo e in vitro Inibitori delle MAO e petidinaSafi namide non deve essere somministrato in concomitanza ad altri inibitori delle MAO (compresi moclobemide), perché può esistere il rischio di inibizione non selettiva delle MAO che potrebbe provocare una crisi ipertensiva (vedere paragrafo 4.3).Reazioni avverse gravi sono state segnalate con l’uso concomitante di petidina e inibitori delle MAO. Poiché si potrebbe trattare di un effetto di classe, la som-ministrazione concomitante di safi namide e petidina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).Si sono avute segnalazioni di interazioni tra medicinali con l’uso concomitante di inibitori delle MAO e medicinali simpaticomimetici. Data l’attività inibitoria sulle MAO di safi namide, la somministrazione concomitante di safi namide e simpaticomimetici, come quelli presenti in decongestionanti nasali e orali o me-dicinali per il raffreddore contenenti efedrina o pseudoefedrina, richiede cautela (vedere paragrafo 4.4).DestrometorfanoSi sono avute segnalazioni di interazioni tra medicinali con l’uso concomitante di destrometorfano e inibitori non selettivi delle MAO. Data l’attività inibitoria sulle MAO di safi namide, la somministrazione concomitante di safi namide e destrometorfano non è raccomandata oppure si deve usare cautela, qualora il trattamento concomitante sia necessario (vedere paragrafo 4.4).AntidepressiviL’uso concomitante di safi namide e fl uoxetina o fl uvoxamina deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4). Questa precauzione si basa sulle reazioni avverse gravi (es. sindrome serotoninergica), sebbene rare, osservate in caso di uso di SSRI e de-strometorfano con inibitori delle MAO. Se necessario, l’uso concomitante di questi medicinali deve avvenire alla minima dose effi cace. Prima di iniziare il trattamento con safi namide deve essere valutato un periodo di washout corrispondente a 5 emivite del SSRI usato in precedenza.Sono state riferite reazioni avverse gravi con l’uso concomitante di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della sero-tonina e della norepinefrina (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI), antidepressivi triciclici/tetraciclici ed inibitori delle MAO (vedere paragrafo 4.4). Data l’attività inibitoria selettiva e reversibile sulle MAO-B di safi namide, la sommi-nistrazione di antidepressivi è possibile, purché usati alle minime dosi necessarie.Interazioni farmacocinetiche in vivo e in vitroSafi namide può inibire temporaneamente in vitro la BCRP. In studi d’interazione farmaco-farmaco nell’uomo, è stata osservata una debole interazione con ro-suvastatina (aumento dell’AUC tra 1,25 e 2,00 volte), ma non è stata riscontrata alcuna interazione signifi cativa con diclofenac.Si raccomanda di monitorare i pazienti quando safi namide viene assunta con medicinali substrati della BCRP (ad es. rosuvastatina, pitavastatina, pravasta-tina, ciprofl oxacina, metotrexato, topotecano, diclofenac o glyburide) e di fare riferimento ai rispettivi Riassunti delle caratteristiche del prodotto (RCP) per stabilire un eventuale aggiustamento della dose.Safi namide è eliminato quasi esclusivamente tramite il metabolismo, per la maggior parte da amidasi ad alta capacità, che non sono state ancora carat-terizzate. Safi namide viene eliminato principalmente nell’urina. Nei microsomi epatici umani (Human Liver Microsome, HLM), la fase di N-dealchilazione sem-bra essere catalizzata dal CYP3A4, dato che la clearance di safi namide negli HLM è risultata inibita per il 90% dal ketoconazolo. Safi namide inibisce in vitro il trasportatore di catione organico 1 OCT1 (organic cation transporter 1) a concentrazioni clinicamente rilevanti nella vena porta. Perciò, è necessaria cautela quando safi namide viene somministrata conte-

stualmente con farmaci substrati dell’OCT1 e che hanno un tmax simile a quello di safi namide (2 ore) (ad es. metformina, aciclovir, ganciclovir) in quanto l’espo-sizione a questi substrati potrebbe essere conseguentemente aumentata.Il metabolita NW-1153 è un substrato del trasportatore di anioni organici 3 (or-ganic anion transporter 3, OAT3) a concentrazioni clinicamente rilevanti.I medicinali inibitori dell’OAT3 somministrati in concomitanza a safi namide possono ridurre la clearance di NW-1153 e pertanto possono aumentarne l’e-sposizione sistemica. L’esposizione sistemica di NW-1153 è bassa (1/10 della safi namide originale). Questo potenziale aumento è con tutta probabilità di nes-suna rilevanza clinica, poiché NW-1153, il primo prodotto nella via metabolica, è ulteriormente trasformato a metaboliti secondari e terziari.Popolazione pediatricaSono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamentoDonne in età fertileSafi namide non deve essere usato in donne in età fertile, salvo vengano utiliz-zate misure contraccettive effi caci. GravidanzaI dati relativi all’uso di safi namide in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Xadago non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.AllattamentoDati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’e-screzione di safi namide nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3).Non si può escludere un rischio per il lattante. Xadago non deve essere usato durante l’allattamento.FertilitàStudi sugli animali indicano che il trattamento con safi namide è associato a reazioni avverse sulle prestazioni riproduttive femminili nel ratto e sulla qualità dello sperma. La fertilità dei ratti maschio non viene infl uenzata (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Durante il trattamento con safi namide, possono verifi carsi sonnolenza e capo-giri, pertanto i pazienti devono essere avvisati di usare cautela durante l’utilizzo di macchinari pericolosi, compresi veicoli, fi no a quando sono ragionevolmente certi che safi namide non abbia effetti negativi.

4.8 Effetti indesideratiRiassunto del profi lo di sicurezzaLa discinesia è stata la reazione avversa più comune segnalata nei pazienti trattati con safi namide usato in combinazione con L-dopa in monoterapia o in associazione ad altri trattamenti per la malattia di Parkinson.È noto che si verifi cano reazioni avverse gravi con l’uso concomitante di SSRI, SNRI, antidepressivi triciclici/tetraciclici e inibitori delle MAO, quali crisi iperten- sive (pressione arteriosa alta, collasso), sindrome neurolettica maligna (confu-sione, sudorazione, rigidità muscolare, ipertermia, aumento della CPK), sindro-me serotoninergica (confusione, ipertensione, rigidità muscolare, allucinazioni) e ipotensione. Con gli inibitori delle MAO si sono avute segnalazioni di interazio-ni tra farmaci con l’uso concomitante di medicinali simpaticomimetici.Nei pazienti trattati con agonisti della dopamina e/o altre terapie dopaminergi-che possono manifestarsi disturbi del controllo degli impulsi, gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, sindrome da acquisto com-pulsivo e alimentazione incontrollata.Tabella delle reazioni avverseLa tabella seguente include tutte le reazioni avverse osservate nelle sperimen-tazioni cliniche per le quali le reazioni avverse sono state ritenute correlate.Le reazioni avverse sono classifi cate in base alla frequenza, secondo la seguen-te convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), rara (≥1/10.000, <1/1.000), molto rara (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere defi nita sulla base dei dati disponibili).

Classifi cazioneper sistemi e organi

Moltocomune

Comune Non comune Rara

Infezioni ed infestazioni Infezione delle vie urinarie Broncopolmonite, foruncolo, nasofaringite, pioderma, rinite, infezione dentaria, infezione virale

Tumori benigni, malignie non specifi cati(cisti e polipi compresi)

Carcinoma a cellule basali Acrochordon, nevo melanocitico, cheratosiseborroica, papilloma cutaneo

Patologie del sistemaemolinfopoietico

Anemia, leucopenia,anomalie degli eritrociti

Eosinofi lia, linfopenia

Disturni del metabolismoe della nutrizione

Appetito ridotto, ipertrigliceridemia,appetito aumentato, ipercolesterolemia,iperglicemia

Cachessia, iperkaliemia

Disturbi psichiatrici Insonnia Allucinazioni, depressione, sogni anormali,ansia, stato confusionale, labilità affettiva,libido aumentata, disturbo psicotico,irrequietezza, disturbo del sonno

Compulsioni, delirio, disorientamento, illusione,comportamento impulsivo, perdita della libido,pensieri ossessivi, paranoia, eiaculazioneprecoce, attacchi di sonno, fobia sociale,idea suicida

Patologie del sistema nervoso Discinesia,sonnolenza,capogiro,cefalea,malattia di Parkinson

Parestesia, disturbo dell’equilibrio, ipoestesia,distonia, fastidio al capo, disartria, sincope,disturbi cognitivi

Coordinazione anormale, alterazionedell’attenzione, disgeusia, iporefl essia,dolore radicolare, sindrome delle gambe senza riposo, sedazione

Patologie dell’occhio Cataratta Visione offuscata, scotoma, diplopia, fotofobia,disturbo retinico, congiuntivite, glaucoma

Ambliopia, cromatopsia, retinopatia diabetica,eritropsia, emorragia oculare, dolore oculare,edema palpebrale, ipermetropia, cheratite,lacrimazione aumentata, cecità notturna,papilledema, presbiopia, strabismo

Patologie dell’orecchioe del labirinto

Vertigine

Patologie cardiache Palpitazioni, tachicardia,bradicardia sinusale, aritmia

Infarto miocardico

Patologie vascolari Ipotensioneortostatica

Ipertensione, ipotensione,vene varicose

Spasmo arterioso, arteriosclerosi,crisi ipertensiva

Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche

Tosse, dispnea, rinorrea Broncospasmo, disfonia,dolore orofaringeo, spasmo orofaringeo

Patologie gastrointestinali Nausea Stipsi, dispepsia, vomito, bocca secca,diarrea, dolore addominale, gastrite,fl atulenza, distensione dell’addome,ipersecrezione salivare, malattiada refl usso gastroesofageo, stomatite aftosa

Ulcera peptica, conati di vomito,emorragia del tratto gastrointestinale superiore

Patologie epatobiliari Iperbilirubinemia

Patologie della cutee del tessuto sottocutaneo

Iperidrosi, prurito generalizzato,reazione di fotosensibilità, eritema

Alopecia, vescicola, dermatite da contatto,dermatosi, ecchimosi, cheratosi lichenoide,sudorazione notturna, dolore cutaneo,disturbo della pigmentazione, psoriasi,dermatite seborroica

Patologie del sistemamuscoloscheletricoe del tessuto connettivo

Mal di schiena, artralgia, spasmi muscolari,rigidità muscolare, dolore a un arto,debolezza muscolare, sensazione di pesantezza

Spondilite anchilosante, dolore al fi anco,tumefazione articolare, dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore al collo,osteoartrite, cisti sinoviale

Patologie renali e urinarie Nicturia, disuria Urgenza della minzione,poliuria, piuria, esitazione minzionale

Patologie dell’apparatoriproduttivo e della mammella

Disfunzione erettile Iperplasia prostatica benigna,patologia della mammella, dolore mammario

Classifi cazioneper sistemi e organi

Moltocomune

Comune Non comune Rara

Patologie sistemichee condizioni relativealla sede di somministrazione

Affaticamento, astenia, disturbi dell’andatura.edema periferico, dolore, sensazione di calore

Effetto farmacologico diminuito, intolleranza a farmaco, sensazione di freddo, malessere,piressia, xerosi

Esami diagnostici Peso diminuito, peso aumentato,creatinfosfochinasi ematica aumentata,trigliceridi ematici aumentati,glucosio ematico aumentato,urea ematica aumentata,fosfatasi alcalina ematica aumentata,bicarbonato ematico aumentato,creatinina ematica aumentata,QT dell’elettrocardiogramma prolungato,prova di funzionalità epatica anormale,esame delle urine anormale,pressione arteriosa aumentata,pressione arteriosa ridotta,esame oftalmologico anormale

Calcio ematico diminuito,potassio ematico diminuito,colesterolo ematico diminuito,temperatura corporea aumentata,soffi o cardiaco,test da sforzo cardiaco farmacologico anormale,ematocrito diminuito, emoglobina diminuita,rapporto internazionale normalizzato diminuito,conta linfocitaria diminuita,conta delle piastrine diminuita,lipoproteine a densità molto bassa aumentate

Traumatismo, avvelenamentoe complicazioni da proceduta

Cadute Frattura del piede Contusione, embolia adiposa,traumatismo al capo, traumatismo della bocca,traumatismo scheletrico

Circostanze sociali Gioco d’azzardo

Descrizione di reazioni avverse selezionateLa discinesia si è verifi cata all’inizio del trattamento, è stata classifi cata come “severa”, ha determinato l’interruzione del trattamento in un numero molto limi-tato di pazienti (circa l’1,5%) e non ha reso necessaria la riduzione della dose in nessun paziente.Segnalazione delle reazioni avverse sospetteLa segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verifi cano dopo l’auto-rizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto benefi cio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .

4.9 SovradosaggioIn un paziente che si sospetta abbia assunto un quantitativo superiore alla dose giornaliera prescritta di 100 mg per un mese sono stati segnalati sintomi di confusione, sonnolenza, smemoratezza e pupille dilatate. I sintomi si sono risolti senza sequele interrompendo l’assunzione del medicinale,.L’andamento previsto di eventi o sintomi in seguito a sovradosaggio intenziona-le o accidentale di safi namide è quello correlato al suo profi lo farmacodinamico: inibizione delle MAO-B con inibizione attività-dipendente dei canali di Na+. I sin-tomi di un’eccessiva inibizione delle MAO-B (aumento del livello di dopamina) possono includere ipertensione, ipotensione posturale, allucinazioni, agitazione, nausea, vomito e discinesia. Non esistono antidoti noti per safi namide né alcun trattamento specifi co per il sovradosaggio con safi namide. Nell’eventualità di un sovradosaggio importante, interrompere il trattamento con safi namide e somministrare terapia di supporto in base alle indicazioni cliniche.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE5.1 Proprietà farmacodinamicheCategoria farmacoterapeutica: farmaci antiparkinsoniani, inibitori delle monoa-minoossidasi-B, codice ATC: N04BD03. Meccanismo d’azioneSafi namide agisce tramite un meccanismo d’azione sia dopaminergico sia non dopaminergico. Safi namide è un inibitore altamente selettivo e reversibile delle MAO-B che determina un aumento dei livelli extracellulari di dopamina nello striato. Safi namide è associato a un’inibizione stato-dipendente dei canali del sodio (Na+) voltaggio dipendenti e dalla modulazione del rilascio stimolato di

glutammato. Non è stato stabilito in che misura gli effetti non dopaminergici contribuiscano all’effetto complessivo.Effetti farmacodinamiciModelli di farmacocinetica di popolazione sviluppati dagli studi su pazienti con malattia di Parkinson indicano che gli effetti farmacocinetici e farmacodinamici di safi namide non dipendono dall’età, dal sesso, dal peso, dalla funzione renale e dall’esposizione a levodopa, suggerendo che in base a queste variabili non sono necessari aggiustamenti della dose.Analisi aggregate dei dati relativi a eventi avversi ottenuti dagli studi controllati con placebo su pazienti con malattia di Parkinson indicano che la somministrazione concomitante di safi namide con un’ampia categoria di medicinali d’uso comune in questa popolazione di pazienti (antipertensivi, beta-bloccanti per la riduzione del colesterolo, inibitori della pompa protonica, farmaci antin- fi ammatori non steroidei, antidepressivi, ecc.) non è associata ad un aumento del rischio di eventi avversi. Gli studi non erano stratifi cati in base ai farmaci concomitanti e non sono stati condotti studi di interazione randomizzati per questi medicinali.Effi cacia clinicaStudi in pazienti con malattia di Parkinson in fase da intermedia ad avanzataL’effi cacia di safi namide come terapia aggiuntiva in pazienti con malattia di Parkinson in fase da intermedia ad avanzata con fl uttuazioni motorie in tera-pia con L-dopa in monoterapia o in combinazione con altri medicinali per la malattia di Parkinson è stata valutata in due studi in doppio cieco controllati con placebo: lo Studio SETTLE (Studio 27919; 50-100 mg/die; 24 settimane) e lo Studio 016/018 (50 e 100 mg/die; studio in doppio cieco, controllato con placebo di 2 anni).Il parametro di effi cacia primario era il cambiamento dal basale all’endpoint del “tempo ON senza discinesia problematica”.I parametri di effi cacia secondari includevano tempo OFF, UPDRS II e III (Unifi ed Parkinson’s Disease Rating Scale [scala per la valutazione della malattia di Par- kinson – sezioni II e III]), impressione clinica globale del cambiamento (Clinical Global Impression Change, CGI-C).Entrambi gli studi SETTLE e 016/018 hanno indicato una superiorità signifi cati-va di safi namide rispetto al placebo alle dosi bersaglio di 50 e 100 mg/die per la variabile di effi cacia primaria e variabili di effi cacia secondarie selezionate, come riepilogato nella tabella seguente. L’effetto sul tempo ON era mantenuto al termine del periodo di trattamento in doppio cieco di 24 mesi per entrambe le dosi di safi namide rispetto al placebo.

Studio 016(24 settimane)

016/018(2 anni)

27919 (SETTLE)(24 settimane)

Dose (mg/die) (a) Placebo Safi namide Placebo Safi namide Placebo Safi namide

50 100 50 100 50-100 (d)

Randomizzari 222 223 224 222 223 224 275 274

Età (anni) (b) 59,4 (9,5) 60,1 (9,7) 60,1 (9,2) 59,4 (9,5) 60,1 (9,7) 60,1 (9,2) 62,1 (9,0) 61,7 (9,0)

Durata della malattiadi Parkinson (anni) (b)

8,4 (3,8) 7,9 (3,9) 8,2 (3,8) 8,4 (3,8) 7,9 (3,9) 8,2 (3,8) 9,0 (4,9) 8,9 (4,4)

Tempo ON senza discinesia problematica (ore) (c)

Basale (b) 9,3 (2,2) 9,4 (2,2) 9,6 (2,5) 9,3 (2,2) 9,4 (2,2) 9,6 (2,5) 9,1 (2,5) 9,3 (2,4)

Variazione LSM (ES) 0,5 (0,2) 1,0 (0,2) 1,2 (0,2) 0,8 (0,2) 1,4 (0,2) 1,5 (0,2) 0,6 (0,1) 1,4 (0,1)

Diff. LS vs placebo 0,5 0,7 0,6 0,7 0,9

IC 95% [0,1, 0,9] [0,3, 1,0] [0,1, 1,0] [0,2, 1,1] [0,6, 1,2]

Valore p 0,0054 0,0002 0,0110 0,0028 <0,0001

Tempo OFF (ore) (c)

Basale (b) 5,3 (2,1) 5,2 (2,0) 5,2 (2,2) 5,3 (2,1) 5,2 (2,2) 5,2 (2,1) 5,4 (2,0) 5,3 (2,0)

Variazione LSM (ES) -0,8 (0,20) -1,4 (0,20) -1,5 (0,19) -1,0 (0,20) -1,5 (0,19) -1,6 (0,19) -0,5 (0,10) -1,5 (0,10)

Diff. LS vs placebo -0,6 -0,7 -0,5 -0,6 -1,0

IC 95% [-0,9, -0,3] [-1,0, -0,4] [-0,8, -0,2] [-0,9, -0,3] [-1,3, -0,7]

Valore p 0,0002 <0,0001 0,0028 0,0003 <0,0001

UPDRS III (c)

Basale (b) 28,6 (12,0) 27,3 (12,8) 28,4 (13,5) 28,6 (12,0) 27,3 (12,8) 28,4 (13,5) 23,0 (12,8) 22,3 (11,8)



IC 95% [-3,0, -0,2] [-3,7, -0,9] [-2,6, 0,2] [-3,5, -0,6] [-1,8, 0,0]

Valore p 0,0207 0,0010 0,0939 0,0047 0,0514

UPDRS II (c)

Basale (b) 12,2 (5,9) 11,8 (5,7) 12,1 (5,9) 12,2 (5,9) 11,8 (5,7) 12,1 (5,9) 10,4 (6,3) 10,0 (5,6)



IC 95% [-1,3, -0,0] [-1,7, -0,5] [-1,3, 0,0] [-1,8, -0,4] [-0,9, 0,0]

Valore p 0,0067 0,0007 0,0676 0,0010 0,0564

Analisi dei responder (post-hoc) (e) n (%)

Aumento ≥60 minuti del tempo ON 93 (43,9) 119 (54,8) 121 (56,0) 100 (47,2) 125 (57,6) 117 (54,2) 116 (42,5) 152 (56,3)

Valore p 0,0233 0,0122 0,0308 0,1481 0,0013

Aumento ≥60 minuti del tempo ON diminuzione del tempo OFF emiglioramento ≥30% dellìUPDRS III

32 (15,1) 52 (24,0) 56 (25,9) 28 (13,2) 43 (19,8) 42 (19,4) 24 (8,8) 49 (18,1)

Valore p 0,0216 0,0061 0,0671 0,0827 0,0017

CGI-C: pazienti miglioratimolto/moltissimo

42 (19,8) 72 (33,2) 78 (36,1) 46 (21,7) 62 (28,6) 64 (29,6) 26 (9,5) 66 (24,4)

Valore p (f) 0,0017 0,0002 0,0962 0,0575 <0,0001

(a) Dose mirata quotidiana, (b) Media (DS), (c) popolazione di analisi (mITT); il modello MMRM per la variazione dal basale all’endpoint include trattamento, regione e visita come effetti fi ssi e il valore basale come covariata; (d) dose bersaglio di 100 mg/die, (e) popolazione di analisi (mITT); i dati sono presentati come il numero (percentuale) di pazienti in ciascun gruppo che soddisfa la defi nizione di responder (f) test chi quadrato dell’odds ratio dei gruppi di trattamento rispetto al placebo usando un modello di regressione logistica con effetti fi ssi per trattamento e Paese. ES errore standard, DS deviazione standard, LSM media dei minimi quadrati, Diff. LS differenza dei minimi quadrati vs placeboPopolazione mITT : Studio 016/018 Placebo (n = 212), safi namide 50 mg/die (n = 217) e 100 mg/die (n = 216), e SETTLE Placebo (n = 270), safi namide 50-100 mg/die (n = 273).

Popolazione pediatricaGli effetti farmacodinamici di safi namide non sono stati valutati in bambini e adolescenti.

5.2 Proprietà farmacocineticheAssorbimentoL’assorbimento di safi namide è rapido in seguito a somministrazione orale singola e multipla, e raggiunge il t

max in 1,8-2,8 ore dopo la somministrazione in condizioni di digiuno. La biodisponibilità è alta (95%), a dimostrazione che safi namide è quasi completamente assorbito dopo la somministrazione orale e che il metabolismo di primo passaggio è trascurabile. In base all’elevato assorbimento, safi namide è classifi cato come sostanza altamente permeabile.DistribuzioneIl volume di distribuzione (V

ss) è di circa 165 l, pari a 2,5 volte il volume corpo- reo, a indicare un’ampia distribuzione extravascolare di safi namide. In base alla clearance totale determinata, pari a 4,6 l/h, safi namide è classifi cato come una sostanza a bassa clearance.Safi namide è legato alle proteine plasmatiche per l’88-90%. BiotrasformazioneNell’uomo, safi namide viene eliminato quasi esclusivamente tramite il metabolismo (l’escrezione urinaria di safi namide immutato è <10%), mediato principalmente dalle amidasi ad alta capacità, non ancora caratterizzate. Esperimenti in vitro hanno indicato che l’inibizione delle amidasi negli epatociti umani determina la soppressione completa della formazione di NW-1153. L’amidasi presente nel sangue, nel plasma, nel siero, nel fl uido gastrico simulato e nel fl uido intestinale simulato, nonché le carbossilesterasi hCE-1 e hCE-2, non sono responsabili della biotrasformazione di safi namide a NW-1153. L’amidasi FAAH è in grado di catalizzare la formazione di NW-1153 solo in bassa quantità. Pertanto, è probabile che nella conversione a NW-1153 siano coinvolte altre amidasi. Il metabolismo di safi namide non dipende dagli enzimi del citocromo P450 (CYP).La delucidazione della struttura dei metaboliti ha rivelato tre vie metaboliche per safi namide. La via principale comporta l’ossidazione idrolitica del gruppo ammi- de, producendo il metabolita principale ‘safi namide acido’ (NW-1153). Un’altra via comporta la rottura ossidativa del legame etereo per formare ‘safi namide O- debenzilato’ (NW-1199). Infi ne, l’‘acido N-dealchilato’ (NW-1689) viene formato in seguito a rottura ossidativa del legame amminico di safi namide (minore) o del metabolita primario safi namide acido (NW-1153) (maggiore). L’‘acido N-dealchilato’ (NW-1689) subisce coniugazione con acido glucuronico, producendo acil glucuronide. Nessuno di questi metaboliti è farmacologicamente attivo.Safi namide non sembra indurre o inibire in modo signifi cativo enzimi o trasportatori alle concentrazioni sistemiche clinicamente rilevanti. Studi del metabolismo in vitro hanno indicato che non si ha alcuna induzione o inibizione signifi cativa del citocromo P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A3/5 a concentrazioni rilevanti (C

max di safi namide libera 0,4 µM a 100 mg/die) nell’uomo. Studi di interazione tra farmaci dedicati con ketoconazolo, Ldopa e substrati di CYP1A2 e CYP3A4 (caffeina e midazolam) non hanno rilevato alcun effetto clinicamente signifi cativo sulla farmacocinetica di safi namide o di L dopa, caffeina e midazolam.Uno studio di bilancio di massa ha dimostrato che l’AUC

0-24h plasmatica di 14C safi namide rappresenta circa il 30% della radioattività dell’AUC0-24h, a indicare un ampio metabolismo.TrasportatoriStudi preliminari in vitro hanno indicato che safi namide non è un substrato per i trasportatori P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 o OAT2P1. Il metabolita NW-1153 non è un substrato per OCT2 o OAT1, ma è un substrato per OAT3. Questa interazione può potenzialmente ridurre la clearance d NW-1153 e aumentarne l’esposizione; tuttavia l’esposizione sistemica a NW-1153 è bassa (1/10 della safi namide originale) e dato che viene metabolizzato a metaboliti secondari e terziari, è poco probabile che sia di alcuna rilevanza clinica.Safi namide inibisce temporaneamente la BCRP nell’intestino tenue (vedere paragrafo 4.5). A concentrazioni pari a 50 µM, safi namide inibisce OATP1A2 e OATP2P1. Le concentrazioni plasmatiche rilevanti di safi namide sono notevol- mente inferiori; un’interazione clinicamente rilevante con substrati di questi trasportatori somministrati in concomitanza è pertanto poco probabile. NW-1153 non è un inibitore di OCT2, MATE1 o MATE2 K a concentrazioni pari a 5 µM.

Linearità/Non linearitàLa farmacocinetica di safi namide è lineare dopo dosi singole e ripetute. Non è stata osservata dipendenza dal tempo.EliminazioneSafi namide subisce una trasformazione metabolica quasi completa (<10% della dose somministrata viene rilevato immutato nell’urina). La radioattività correlata alla sostanza viene per la maggior parte escreta nell’urina (76%) e solo in piccola parte nelle feci (1,5%) dopo 192 ore. L’emivita terminale della radioattività totale era di circa 80 ore.L’emivita di eliminazione di safi namide è nell’intervallo di 20-30 ore. Lo stato stazionario viene raggiunto entro una settimana.Pazienti con compromissione epaticaL’esposizione a safi namide in pazienti con malattia epatica lieve aumenta mar- ginalmente (30% nell’AUC), mentre nei pazienti con compromissione epatica moderata l’esposizione aumenta di circa l’80% (vedere paragrafo 4.2).Pazienti con compromissione renaleLa compromissione renale moderata o severa non altera l’esposizione a safi namide rispetto ai soggetti sani (vedere paragrafo 4.2).

5.3 Dati preclinici di sicurezzaÈ stata osservata degenerazione retinica nei roditori dopo somministrazione ripetuta di safi namide che ha determinato un’esposizione sistemica inferiore a quella prevista nei pazienti trattati con la massima dose terapeutica. Non è stata notata alcuna degenerazione retinica nelle scimmie, nonostante un’esposizione sistemica maggiore rispetto ai roditori, come neppure nei pazienti trattati con la massima dose per l’uomo.Gli studi sugli animali a lungo termine hanno indicato convulsioni (da 1,6 a 12,8 volte l’esposizione clinica nell’uomo, in base all’AUC plasmatica). Solo nel fegato dei roditori, sono stati osservati ipertrofi a epatica e alterazioni steatosiche del fegato e ad esposizioni simili all’esposizione nell’uomo. È stata osservata fosfo- lipidosi, principalmente nei polmoni, nei roditori (ad esposizioni simili a quella nell’uomo) e nelle scimmie (ad esposizioni superiori di 12 volte quella nell’uomo).Safi namide non ha evidenziato potenziale genotossico in vivo e in vari sistemi in vitro usando batteri o cellule di mammifero.I risultati ottenuti negli studi di cancerogenicità in topi e ratti non hanno rilevato evidenze di potenziale tumorigenico correlato a safi namide ad esposizioni sistemiche rispettivamente fi no a 2,3-4,0 volte l’esposizione sistemica prevista nei pazienti che ricevono la massima dose terapeutica.Studi di fertilità in ratti femmina hanno indicato una riduzione del numero di impianti e di corpi lutei ad esposizioni 3 volte superiori all’esposizione prevista nell’uomo. I ratti maschio hanno evidenziato una morfologia minimamen- te anomala e una riduzione della velocità spermatica ad esposizioni 1,4 volte superiori all’esposizione prevista nell’uomo. La fertilità dei ratti maschio non è stata infl uenzata.Studi dello sviluppo embrio-fetale in ratti e conigli hanno evidenziato malfor- mazioni indotte ad esposizioni a safi namide rispettivamente 2 e 3 volte superiori all’esposizione clinica nell’uomo. L’associazione di safi namide a levodopa/ carbidopa determina effetti additivi negli studi di sviluppo embrio-fetale, con un’incidenza maggiore di anomalie scheletriche fetali rispetto al trattamento in monoterapia.In uno studio dello sviluppo pre- e post-natale su ratti, sono state osservate mortalità dei cuccioli, assenza di latte nello stomaco ed epatotossicità neo- natale a livelli di dose simili all’esposizione clinica prevista. Gli effetti tossici sul fegato e i sintomi correlati come cute e cranio gialli/arancioni nei cuccioli esposti a safi namide durante l’allattamento sono mediati principalmente dall’e- sposizione in utero, mentre l’esposizione diretta attraverso il latte materno ha avuto un’infl uenza solo minima.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE6.1 Elenco degli eccipienti Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Crospovidone di tipo A Stearato di magnesioSilice anidra colloidale

Rivestimento con fi lm IpromellosaMacrogol (6000)Diossido di titanio (E171)Ossido di ferro rosso (E172)Mica (E555)

6.2 IncompatibilitàNon pertinente.

6.3 Periodo di validità4 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazioneQuesto medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitoreConfezioni di blister di PVC/PVDC/alluminio da 14, 28, 30, 90 e 100 compresse. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimentoNessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOZambon S.p.A.Via Lillo del Duca 10 20091 Bresso (MI) Italia Tel: +39 02 665241 Fax: +39 02 66501492e-mail: [email protected]

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOXadago 50 mg compresse rivestite con fi lm EU/1/14/984/001EU/1/14/984/002 EU/1/14/984/003 EU/1/14/984/004 EU/1/14/984/005

Xadago 100 mg compresse rivestite con fi lm EU/1/14/984/006EU/1/14/984/007 EU/1/14/984/008 EU/1/14/984/009 EU/1/14/984/010

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONEData della prima autorizzazione: 24 febbraio 2015Data del rinnovo più recente: 19 settembre 2019

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO19 settembre 2019

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu.

Informazioni fornite ai sensi del Decreto Legislativo n°219, art. 119, comma 3 sulle seguenti confezioni autorizzate:Xadago 50 mg - 14 compresse rivestite con fi lm – AIC: 043906015/E - non in commercio Xadago 50 mg - 28 compresse rivestite con fi lm – AIC: 043906027/E - non in commercio Xadago 50 mg - 90 compresse rivestite con fi lm - AIC: 043906041/E - non in commercioXadago 50 mg - 30 compresse rivestite con fi lm - AIC: 043906039/E - in commercio Xadago 50 mg - 100 compresse rivestite con fi lm - AIC: 043906054/E - non in commercio

Xadago 100 mg - 14 compresse rivestite con fi lm AIC: 043906066/E - non in commercio Xadago 100 mg - 28 compresse rivestite con fi lm AIC: 043906078/E - non in commercio Xadago 100 mg - 30 compresse rivestite con fi lm AIC: 043906080/E - in commercio Xadago 100 mg - 90 compresse rivestite con fi lm AIC: 043906092/E - non in commercio Xadago 100 mg - 100 compresse rivestite con fi lm AIC: 043906104/E - non in commercio

• Medicinale soggetto a prescrizione medica RR• Classe di rimborsabilità: A• Prezzo al pubblico: € 137,58• Piano Terapeutico

Mat

eria

le d

epos

itato

in A

IFA

in d

ata 18

/12/

2019

– C

od. Z

XA

D00

3X20

B

2 COLLECTIONS CASI CLINICI...2020/01/02 · CASI CLINICI 6 Da sottolineare come emerga, da questi...

Documents

Transcript of 2 COLLECTIONS CASI CLINICI...2020/01/02 · CASI CLINICI 6 Da sottolineare come emerga, da questi...