Casi Clinici Dipartimento Clinico di Pediatria
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Casi Clinici Casi Clinici Dipartimento Clinico di PediatriaDipartimento Clinico di Pediatria
Piastrinopenia in piccola
con sindrome di Down
Tutor
Prof. Roberto Della Casa
AIF
Dott.ssa Gerarda Cappuccio
Sabrina, 5 anni e 2/12
Affetta da sindrome di Down, seguita
regolarmente in follow-up presso L’Area
Funzionale di Genetica Clinica Pediatrica
- Nata a termine da TC, PN 2050 Kg, CC 30 cm, L 44 cm, APGAR 8-9
- Alla nascita per facies suggestiva praticava cariotipo standard, dal quale risultava trisomia libera cr. 21.
- DIA, chiusura spontanea a Marzo 2009
- Ipertiroitropinemia isolata
- GRIFFITHS SCALES QS 52
Anamnesi familiare: Storia familiare positiva per tiroidite, nonna paterna deceduta in seguito a Linfoma non-Hodgkin tipo T
Anamnesi patologica remota:
WBWBCC
RBCRBC HBHB PLTPLT NEUNEU LINFLINF MONMON EOSEOS BASOBASO VESVES PCRPCR
02.05.202.05.2012012
7.4 4.74 13.6 270 49.7 40.3 3.1 2.3 1.4
27.05.227.05.2012012
9.54 4.4 12.8 48 33.2 51.7 13.4 0.9 0.8 57 5 (0- 0.5 mg/dL)
Anamnesi patologica prossima:
• In data 11.5.2012, episodio febbrile trattato con antipiretici ed Amoxi-Cla
• Per approfondimento ha praticato esternamente in data 27.5.2012 esami ematochimici: TORCH, Indici infiammatori, emocromo
• TORCH: positività IgG per rosolia, e per EBV
Ricovero presso la nostra struttura per approfondimento
diagnostico per insorgenza acuta di piastrinopenia
Buone condizioni cliniche generaleAttività cardiorespiratoria regolareApiressiaColorito cutaneo roseo-pallido, presenza di qualche ecchimosi agli arti inferiori, rare petecchie a livello del collo, palato duro e braccio sinistro, Linfoadenomegalie laterocervicaliAddome piano trattabile, no epatosplenomegalia
WBC RBC HB PLT NEU LINF MON EOS BAS VES PCR
02.05.2012 7.4 4.74 13.6 270 49.7 40.3 3.1 2.3 1.4
27.05.2012 9.54 4.4 12.8 48 33.2 51.7 13.4 0.9 0.8 57 5 (0- 0.5 mg/dL)
29.05.201229.05.2012 10.710.7 3.993.99 11.811.8 3636 30.230.2 49.849.8 19.119.1 0.50.5 0.40.4 45.68 (0- 5 45.68 (0- 5 mg/L)mg/L)
A Ricovero…
Esame clinico
Es. Laboratorio:
Coagulazione: nella norma
Trombocitopenia isolata
Forme congenite
Bernard-Soulier syMay-Hegglin sy
Sebastina syEpstein’s syFechtner sy
Gray platelet syMontreal platelet sy
Wiskott-AldrichVon Willebrand typo 2B,
Trisomia 13, 18TAR sy
Forme acquisite
Da farmaci Patologie sistemiche
Disordini ematologici
Porpora trombocitopenica
idiopatica,LES,
Porpora trombotica trombocitopenica, Sindrome emolitica
uremia, Uremia,CID, ipersplenismo
Disordini mieloproliferativi
cronici,Leucemia
mielogena, Anemia aplasticaTrombocitopenia amegacariocitica
ChininoTiazidici, Alcool
Eparina, TirofibanParacetamolo
Diclofenac, FurosemidePenicillina, Trimetoprim
Clortalidone, Indometacina
Valproato, DiazepamRanitidina
VancomicinaPost-trasfusionale
Thrombocytopenia During Childhood: What the Padiatrician needs to know, Buchan, Pediatrcs in Review 2005
Definizione: conta piastrinica < 150.000/ µL
Forme acquisite
Trombocitopenia isolata
Causa più frequente di trombocitopenia in età infantile
Familiarità per patologie autoimunitarie
PTIPTI
Età 5 anni
Storia di infezione virale antecedente la manifestazione clinica
Trombocitopenia isolata
Porpora trombocitopenica immune acuta (PTI)
Durata minore di 6 mesi Remissione spontanea nell’85% dei casiIl 70% si verifica 1-4 settimane dopo una infezione viraleFamiliarità per patologie autoimmunitarieConta piastrinica è minore di 20.000/µL talvolta la di sotto di 5000/µL
Disordine acquisito autoimmune più comune dell’età pediatrica Prevalenza: 5/100.000 Picco d’incidenza tra 2-5 anniForma di trombocitopenia acuta severa autolimitante
Petecchie ed ecchimosi, ematuria,Epistassi, ematochezia emorragie intracraniche (complicanze rare)Splenomegalia
Epidemiologia:
Clinica:
PTIPTI
Patogenesi:
Piastrinopenia da consumo
Sviluppo di autoanticorpi contro le
glicoproteine di Membrana delle PLT
Risultato di un alterato meccanismo
di tolleranza immunologica o
di una cross-reazione verso Ag virali
In tal modo l’emivita delle
PLT pari a 7 giorni è
marcatamente ridotta
PTIPTI
Secondo le linee guida della Società Americana di Ematologia il miglior trattamento è “watchful waiting”, eccetto quando:
- la conta piastrinica è < 20.000 con “wet bleeding”
- la conta piastrinica è <10. 000 PLT
Relazione tra conta PLT e sanguinamenti
Conta PLT (x103/µL) Segni e Sintomi
> 100 Nessuno
50- 100 Minimi (dopo traumi maggiori e chirurgici)
20- 50 Lievi (mucosi)
20- 5 Moderati (Cutanei e mucosi
< 5 Severi (mucosi e a carico del SNC)
• Prednisone: 1-2 mg/kg/die per 2-3 sett• IVIG: 400 mg/kg/die per 5 giorni o 0.8-1 gr/Kg/die per 2 giorni consecutivi risposta attesa
dopo 72 ore• Ig anti-D: 75 µg/Kg ripetuta per 3 o 4 giorni i.m. • Trasfusione PLT: scarso beneficio in PTI (utile in caso di rischio emorragico importante) 1U
per ogni 5-10 Kg
Trrombocytopenia During Childhood: What the Padiatrician needs to know, Buchan, Pediatrcs in Review 2005
Corticosteroids versus intravenous immune globulin for the treatment of acute immune thrombocytopenic purpura in children: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials, Beck CE, J. Pediatrics, 2005
Condotte da evitareCondotte da evitare•Farmaci: Aspirina, Ibuprofene•Limitare l’attività del piccolo
Trattamento
Talvolta PLT “giganti”
possono essere
“scambiate” per
leucociti od eritrociti pertanto la loro conta
può essere falsamente bassa!
Trattamento farmacologicoTrattamento farmacologico
Storia familiare positiva Per patologie autoimmunitarie,
Storia di infezioni virali antecedentiEtà tra 2-5 anni
Utilizzo di FarmaciStoria familiare positiva per trombocitopenia
Insufficienza renaleSordità per suoni alti
ImmunodeficitAnomalie scheletriche
Coopresenza di patologie sistemiche
Anamnesi
Supporta la diagnosi
Orienta verso altre diagnosi
Petecchie ed ecchimosi, ematuria,Epistassi, ematochezia emorragie intracraniche (complicanze rare)
Splenomegalia
Clinica
Sospetto PTISospetto PTI
24%
22%
4%4%
3% 3% 3% 2% 2% 1%
32%
ITP
Anemia aplastica
Leucemia Linfocitica
Linfoma
Sindrome emolitico-uremicaIpoplasia megacariocitica
Trombocitopenia indotta daFarmaciIpersplenismo
Trombocitopenia neonatale
Plasmodium falciparum
Leishmaniosi
Thrombocytopenia in children, Jan 2004
Studio retrospettico dell’eziologia della trombocitopenia in pazienti < 12 anni
Sospetto PTISospetto PTI
Lab
Emocromo completo, MPV, con reticolociti
Supportano la diagnosi
Orientano verso altre diagnosi
Trombocitopenia Primitiva, MPV nella norma
Anemia in caso di emorraggie importanti, o conocmitante presenza
di deficit marziali
Secondaria--LLC, sindrome di EvansAumento reticolociti--- anemia emolitica o
perdite ematiche cronicheAggregati piastrinici---pseudopiastrinopenia
Lieve neutropenia, anemia con MCV aumentato---Anemia aplastica, mielodisplasia, acuta leucemia,
Anemia megaloblastica
Striscio perifericoPLT giganti (reperto raro ma possibile), normale morfologia dei globuli rossi e globuli bianchi possibile riscontro di
linfociti attivati ed eosinofilia
Microtrombociti---WA, Macrotrombociti--- MYH9Schistociti--- PTT, SEU
Satellismo piastrinico--- PseudopiastrinopeiniaMacrocitosi, Blasti, neutrofili ipogranulati, PLT giganti, ipogranulari, corpi di Pappenheim---- MDS, leucemia
Aspirato midollare
Anticorpi anti-PLT, ANA, ACLA, anti-DNA, emogruppo, test di
Coombs
Anti-PLT possibile positività; Emogruppo: se Rh+ possibile utilizzo
delle Ig anti-D
Autoanticorpi---connettiviti,Coombs---emopatie emolitiche
Pannello generale, Ig sieriche Titoli virali, PCR, anticorpi anti-H. Pylori
Malattie sistemiche, SEU, Epatiti, emolisi, Immunodeficienze comune variabili, WA, CMV,
EBV, HIV, infezione HPPossibile positività di PCR
Profilo coagulativo Sospetto infezione Meningococcica, Sospetto coagulopatia sottostante
The guidelines of the American Society of Hematology, Blood 1996Hematologica, 2000 AIEOP
Normale o talvolta incremento del numero di megacariociti Presenza di blasti--- patologie neoplastiche
Nella norma
L’aspirato midollare è utile SOLO nei seguenti casi: L’aspirato midollare è utile SOLO nei seguenti casi:
• Dubbi circa la diagnosi• Deve essere intrapresa terapia con steroidi• Fallimento della risposta terapeutica se intrapresa• In pazienti con sindrome di Down in cui la trombocitopenia potrebbe essere
la spia dello sviluppo della leucemia megakarioblastica
Is bone marrow aspiration needed in acute childhood idiopathic thrombocytopenic purpura to rule out leukemia?Calpin C, Archives of pediatrics & Adolescent Medicine, 1998
Leukemia in Down syndrome a review, Zipursky, Pediatric Hematology and Oncology1992
Morfologia midollare in pazienti con PTI:Morfologia midollare in pazienti con PTI:
Megacariociti nella norma o iperplastici, Prevalente morfologia megaloblastica, assenti altri reperti peculiari
Aspirato midollare
• Trombocitemie ereditarie sono state associate a mutazioni di GATA-1 gene importante nell’emopoiesi e trombocitopoiesi la cui attività è strettamente legata alle proteine della famiglia ETS, i cui loci sono a livello di 21q22.1
• PTI prevalenza più elevata in pazienti con SD (1: 230)
• Pazienti con SD, sono più a rischio per lo sviluppo di patologie a genesi autoimmunitaria
ETS2 and ERG promote megakaryopoiesis and synergize with alterations in GATA-1 to immortalize hematopoietic progenitor cells, Blood 2009
Inherited thromobocytopenia due to GATA-1 mutations, Millikan PD, Semin Thromb Hemost. 2011 Possibili anomalie autoimmunitarie
Trombocitopenia & Sindrome di Down
Anomalie Ematologiche & Sindrome di Down
- Neonati con SD possono presentare neutrofilia, trombocitopenia, policitemia;
- Malattia mileoproliferativa transitoria si riscontra in pazienti con DS con meno di 3 mesi: indentificazione di blasti per lo più megacarioblasti, risoluzione spontanea dai 3 mesi di vita;
- Rischio aumentato di 10- 20 volte di sviluppare Leucemie mieloidi e linfatiche
-Il 66% delle forme mieloidi esprimono markers megacariocitici (Forma M7), risultandone una prevalenza di 500 volte superiore
-La leucemi megacariocita nella SD è associata specificamente a mutazioni in GATA-1
A unique role of GATA-1 in Down syndrome Acute Megakaryocytic leukemia Biology and Therapy, Xavier, PLOS 2011
GATA
WBC RBC HB PLT NEU% LINF% MONO% EOS% BASO% VES PCR LDH Ferritina
02.05.2012 7.4 4.74 13.6 270 49.7 40.3 3.1 2.3 1.4
27.05.2012 9.54 4.4 12.8 48 33.2 51.7 13.4 0.9 0.8 57 5 (0- 0.5 mg/dL)
29.05.2012 10.7 3.99 11.8 36 30.2 49.8 19.1 0.5 0.4 45.68 (0- 5 mg/L)
30.05.2012 9.8 4.23 12.5 28 24.8 51.8 22.6 0.5 0.3 1445 302
Pratica nuovo emocromo, indici di funzionalità epatica, pancreatica e renale
Eco-addome: non evidenzia di epatosplenomegalia- Rischiesti:
Anti-PLT
Test di Coombs diretto ed indiretto
Striscio periferico (inviato all’Ospedale Pausilipon)
In attesa del risultato dello striscio periferico la piccola pratica infusione di IGIV alla dose di 1 gr/kg per 2 giorni
……e Sabrina?e Sabrina?
WBC RBC HB PLT NEU% LINF% MONO% EOS% BASO% VES PCR LDH Ferritina LUC
02.05.2012 7.4 4.74 13.6 270 49.7 40.3 3.1 2.3 1.4
27.05.2012 9.54 4.4 12.8 48 33.2 51.7 13.4 0.9 0.8 57 5 (0- 0.5 mg/dL)
29.05.2012 10.7 3.99 11.8 36 30.2 49.8 19.1 0.5 0.4 45.68 (0- 5 mg/L)
30.05.2012 9.8 4.23 12.5 28 24.8 51.8 22.6 0.5 0.3 1445 302
01.06.2012 6.92 4 11.7 17 11.4 56.9 1 0.4 0.3 55.31 1659 29
02.06.2012 6.1 3.41 10 8 Non valutabile
Non valutabile
Non valutabile
Non valutabile
Non valutabile
Comparsa di nuove petecchie ed ecchimosi a carico degli arti inferiori!!!Dolenzia a carico dell’anca destra!!!!
……e Sabrina?e Sabrina?
Striscio periferico: evidenza di elementi immaturi con elevato rapporto nucleo/citoplasmatico, evidenza di granuli intracitoplasmatici!
Aspirato midollare: Cellularità ricca, presenza di blasti linfoidi a morfologia FAB L2 (circa 80%). Citometria a flusso: Blasti linfoidi circa il 90%, CD 45dim, CD19, CD34, HLA DR, TdT, espressione di CD10 8-9%
Leucemia Linfoblastica AcutaLeucemia Linfoblastica AcutaTrasferimento Ospedale PausiliponTrasferimento Ospedale Pausilipon
Pratica infusioni Piastriniche: 2 Unità Preparato Piastrinico Pediatrico
……e Sabrina?e Sabrina?
Immunofenotipo Midollare: LLA pre B a bassa espressione di CD10
Analisi molecolare delle traslocazioni cromosomiche: non evidenza di riarrangiamento molecolare per le traslocazioni analizzate
• LLA si manifesta tipicamente con citopenie; sebbene i pazienti con SD hanno una conta piastrinica più bassa e valori di Hb più alti. La leucocitosi supera raramente le 50.000/µl
Distinctive demography, biology, and outcome of acute myeloid leukemia and myelodysplastic sy in children with Down Syndrome, Lange, Blood 1998
• Più del 90% dei blasti sono precursori B; ridotta frequenza di anomalie traslocazioni t(12;21), t(1;19), t(4;11), t(9;22) ed iperploidie.
Clinical characteristic and outcome of children with Down syndrome and acute lymphoblastic leukemia,
Whitlock, Blood, 2005
• Peggiore prognosi, che è parzialmente secondaria all’assenza di markers citogenetici con impatto prognostico favorevole. La chemioterapia induttiva standard causa maggiore tossicità in questi pazienti limitando la possibilità di terapie intense di salvataggio. Ulteriore motivo della ridotta overall survival in pazienti con SD.
Prognosis of Down’s syndrome with acute leukemia, Levitt, Arch Dis Child, 1990
LLA & SD (DS-LLA)
LLA & SD (DS-LLA) TERAPIA
Protocollo AIEOP LAL 2000
FASE Ia, gg 8-33 Vincristina, Daunoblastina, L Asparaginase, CortisoneMTX i.t., gg15, 29 Valutazione: aspirato midollare
FASE IbCiclofosfamide, 6 mercaptopurina (6MP ), citosina arabinoside (citarabina) MTX i.t. gg 38,52 Valutazione: aspirato midollare
Con l’ausilio di cure di supporto e lievi modifiche dello schema terapeutico previsto dalle linee guida è migliorato l’outcome della fase induttiva nei pazienti con SD; tra queste:
-Particolare e meticolosa attenzione ai pazienti ed ospedalizzazione nell fasi neutropeniche
- Evitare l’utilizzo delle antracicline nelle fasi induttive
-Sospensione del Desametasone durante l’intensificazione ritardata
-Riduzione (anche della metà) del MTX dosing
Studi hanno dimostrato che i piccoli pazienti con SD sono più “fragili” essendo più suscettibili agli effetti tossici dei farmaci (soprattutto quel che concerne le infezioni e mucositi)
Acute lymphoblastic Leukaemia in children with Down syndrome: an updated review, maloney, Bjh 2011
Flow-chart suggerita in pazienti Flow-chart suggerita in pazienti con SD e riscontro di trombocitopenia con SD e riscontro di trombocitopenia
Anamnesi ed EO Assunzioni di farmaci, età insorgenz, valutare l’entità delle manifestazioni cuteneeo-mucose
Emocromo completo, Indici infiammatori,
ANTI-PLT
Alterazioni mieliodi (megakariocitarie)linfoidi Striscio periferico
Ed Aspirato midollare
Valutare efficacia terapeutica delle Ig in vena,
Evitare utilizzo di steroidi
Terapia specificaLimitazione utilizzo Antracicline e MTX
Studio del volume PLT, presenza di citopenie in altre
Linee,
Importanza del follow-up dei pazienti con SD (altri casi nel nostro DAP)
Quadri leucemici possono esordire seppur infrequentemente con piastrinopenia
Le alterazione ematologiche nel paziente con SD non sono sempre sinonimo di leucemia… ma è pur
sempre probabile..
Importante è evitare condotte diagnostiche-terapeutiche che possano modificare od alterare
il quadro
Take-home messages