ВРОЖДЕННЫЕ АНОМАЛИИ ПОЧЕК И МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ

(CAKUT)

Genetics and congenital abnormalitiesof kidney and urinary tract

М.Н., 3 МЕСЯЦА

Молодые здоровые родители 2-я беременность (без особенностей) Роды в срок, самостоятельные Вес при рождении – 3450 г, длина – 52

см Естественное вскармливание Физическое и психомоторное развитие

до 3-х мес. – по возрасту Вес – 5600 г.

АНАМНЕЗ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Плановое обследование перед вакцинацией АКДС + ОПВ V1

Лейкоцитоз 21 тыс. СОЭ 65 мм/ч Госпитализирован в МДГКБ с Дз?:

Острый левосторонний отит

СТАТУС ПРИ ПОСТУПЛЕНИИ

Не лихорадит Очень беспокоен Аппетит резко снижен Кожа бледная с сероватым оттенком По органам – без особенностей Живот округлой формы, слева

пальпируется опухолевидное образование d~ 8 х 10 см

ОБЩИЙ АН. КРОВИ ПРИ ПОСТУПЛЕ

НИИ

Дата 06.03.08

ЛЕЙКОЦИТЫ 28,0

ЭРИТРОЦИТЫ 4,03

ГЕМОГЛОБИН 103

ГЕМАТОКРИТ 29,1

ТРОМБОЦИТЫ 759

П/Я 2

С/Я 42

ЭОЗИНОФИЛЫ 1

МОНОЦИТЫ 7

ЛИМФОЦИТЫ 43

СОЭ 59

БИОХИМИЧЕСКИЙ АН. КРОВИ

Серомукоид - 0,352 (N 0,100 – 0,200) CРБ – 0,120 (N до 0,001 г/л) АСЛО 1:500 (N 1:250) Остальные показатели в норме

Выявлены IG M к цитомегаловирусу

АНАЛИЗЫ МОЧИ

Общий анализ мочи (дважды) - в норме

Анализ мочи по Нечипоренко (дважды) – в норме

Бактериурия – отрицательная

!!!!!!!!!

Вставить картинку!!!!!!

УЗИ почек Правая почка 74 х 30 х

33 мм, слой паренхимы достаточен, лоханка 7 мм

Левая почка 96 х 53 х 57 мм (N до 50 мм)

Лоханочный синус слева до 26 мм, чашечки до 19 мм

В корковом слое левой почки множество жидкостных включений d до 22 мм.

Подвздошная дистопия левой почки

ВНУТРИВЕННАЯ УРОГРАФИЯ

Нет отчетливой дифференцировки тени левой почки

1,5-час. снимок - слева слабо контрастированные тени округлой формы d~ 0,7 - 2,0 см- расширенные чашечки?

Функция левой почки – сомнительна. Заключение: Левосторонний

гидронефроз со значительным снижением функции почки

ЛЕЧЕНИЕ Цефтриаксон 400 мг/сут в/м Дезинтоксикационная терапия Посиндромная терапия

Несмотря на лечение-

Состояние тяжелое (угнетен, аппетит резко снижен, кожа землистого оттенка, отрицательная динамика веса, СОЭ 52 мм/час, нейтрофилез)

УРОСЕПСИС !!!

РАЗГРУЗОЧНАЯ НЕФРОСТОМИЯ СЛЕВА

Во время операции получено 150,0 мл мутной мочи с большим количеством густого зеленого гноя

ЛЕЧЕНИЕ В ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ

Антибактериальная тер. – 14 дней Иммунокоррегирующая терапия Дезинтоксикационная терапия

ДАТА 27.03.08

ЛЕЙКОЦИТЫ 11,8 (28,0)

ЭРИТРОЦИТЫ 3,58

ГЕМОГЛОБИН 98 (103)

ГЕМАТОКРИТ 26

ТРОМБОЦИТЫ 413

П/Я 1 (2)

С/Я 20 (42)

ЭОЗИНОФИЛЫ 4

МОНОЦИТЫ 2

ЛИМФОЦИТЫ 73 (43)

СОЭ 16 (59)

Общий ан. крови

(контроль)

УЗИ ПОЧЕК (КОНТРОЛЬ)

Левая почка 75 х 29 х 27мм

(было 96 х 53 х 57)

Чашечки слева до 10 мм (было 19мм)

25 ДЕНЬ ПОСЛЕ ОПЕРАЦИИ

Не лихорадит Самочувствие

удовлетворительное (весел, активен, гулит, интересуется игрушками)

Аппетит удовлетворителен (просит есть)

Прибавляет в весе

ПЕРСПЕКТИВА

Хирургическая коррекция нарушений уродинамики

Прогноз заболевания

Благоприятный

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Случайно выявленная грубая врожденная патология почек

CAKUT Отсутствие мочевого синдрома

Быстрое развитие уросепсиса

CAKUT

Congenital anomalies of kidney and urinary tract 1:500 живорожденных 1:2000 случаев смерти новорожденных Loane M, Dolk H, Kelly A, et al Paper 4: EUROCAT statistical monitoring: identification and investigation of ten year trends of congenital anomalies in Europe. Birth Defects Res A

Clin Mol Teratol 2011;91 Suppl 1:S31-S43. Аномалии ОМС ~ у 10% родственников

пациентов с CAKUT (как правило- бессимптомное течение!!!)

Winyard P, Chitty LS. Dysplastic kidneys. Semin Fetal Neonatal Med 2008;13:142-151.

Jeffery Fletcher, Stephen McDonald , Stephen I. Alexander, on behalf of the Australian and New Zealand Pediatric Nephrology Association (ANZPNA)

Prevalence of genetic renal disease in childrenPediatr Nephrol, 2012

СТРУКТУРА СAKUT

ПОЧКА МОЧЕВЫВОДЯЩИЕ ПУТИ

Агенезия почки- отсутствие органа Дисплазия почки- почка содержит

недифференцированную ткань и может быть маленькой (АПЛАЗИЯ) и расширенной за счет кист (кистозная дисплазия или мультикистозная дисплазия почки)

Гипоплазия почки (почка содержит нормальные нефроны, но их мало, или они большие – олигомеганефрония)

Удвоение собирательной системы (верхняя часть диспластична, сочетается с обструкцией мочеточника, нижняя- ПМР)

Подковообразная почка

Агенезия- отсутствие «треугольника»

Стеноз прилоханочного отдела мочеточника

Мегауретер Задний клапан

уретры Пузырно-

мочеточниковый рефлюк

Стадии почечного морфогенеза и формирования нефрона

Shah M M et al. Development 2004;131:1449-1462

35-37 день гестации

«А»А- Стимуляция роста зачатка мочеточника (UB) метанефрической мезенхимой (MM) – «шапка»В,С- Ветвление UB и удлинение его «веток»D- Формирование претубулярных элементов на концах «веток» с последующей мезенхимально-эпителиальной трансформацией с образованием – E,F- телец « » и «S» формы для образования компонентов нефронаG- нефрон (канальца прокс. и дист., эпителий гломерул

«В»L- Латеральное ветвление (увеличение количество нефронов)R- расширенные начальные ветви формируют собират. систему почки

Механизмы регуляции ветвления зачатка мочеточника (UB)

Little M H , and McMahon A P Cold Spring Harb Perspect Biol 2012;4:a008300©2012 by Cold Spring Harbor Laboratory Press

Utip – мочеточниковый эпителий

CapM- мезенхи-мальная ткань- «шапка»

Gdnf, Vegfa, Hgf, Fgf10 – факторы ростаAgt- ангиотензиноген

Ret/Gfrα1, Kdr, Met, Fgfr2, Egfr, Agtr1/2 - рецепторы тирозин-киназы

Nature Rev Genetics 3, 533-43, 2002 Coordinating early kidney development: lessons from gene targeting

Онтогенетические основы формирования CAKUT. Первичный дефект в растущем мочеточнике или в дифференцирующейся метанефрической бластеме повреждает

мочеточник и почку одновременно

POPE J C et al. JASN 1999;10:2018-2028

Ген CAKUT фенотип Тип мутации Частота мутаций

BMP4 Гипоплазия почки Missense 5/250 (2%)

EYA1 Гипоплазия почки Insertion, deletion 2/99 (2%)

GDNF Агенезия/дисплазия Missense 1/33 (3%)

GFRA1 Агенезия/дисплазия None 0/33 (0%)

HNF1β Агенезия/дисплазия/гипоплазия

Deletion, splice site 8/99 (8%), 75/377 (20%), 5/50 (10%), 25/80 (31%)

HOXA11/HOXD11 Агензия/дисплазия/гипоплазия

None 0/59 (0%)

PAX2 Гипоплазия/дисплазияInsertion, deletion, splice site, stop

6/99 (6%), 2/20 (10%), respectively

RET Агенезия/дисплазия Missense, stop 9/33 (27%), 7/101 (7%)

ROBO2 ПМР Missense 6/95 (6%)

SALL1 Гипоплазия почки Deletion 1/99 (1%)

SIX1 Гипоплазия почки Missense 1/99 (1%)

SIX2 Гипоплазия почки Missense 5/250 (2%)

SOX17 ПМР, РUJ-обструкция Missense, insertion 6/178 (3%)

UMOD Все разновидности CAKUT None 0/96 (0%)

UPK3AАгенезия/дисплазия/гипоплазия ПМР, задн.клап.уретры

Missense 0/76 (0%), 2/170 (1%), 4/17 (24%)

Гены, кодирующие формирование CAKUT

Локус Фенотип CAKUT Наследование

Parametric (H)LOD score NPL (P-value)

1p13 ПМРАутосомно-доминант 3.16 5.76 (0.0002)

1p32–33 Агенезия/гипо-плазия почки

Аутосомно-доминант

3.50 5.30 (0.00015)

1q41–44 and 11p11

Задн.клап.уретры Prune Belly с-м

Аутосомно-рецессив

3.01 –

2q37 ПМРНепараметричекое – 4.10 (0.001)

6p21 Гидронефроз, РUJ обструкция

Аутосомно-доминант

3.09 –

8q24Агенезия почки, ПМР

Аутосомно-рецессив 4.20 –

12p11–q13 ПМРАутосомно-рецессив 3.60 4.00 (0.0001)

Перспективные направления исследования CAKUT

Kerecuk L et al. (2008) Renal tract malformations: perspectives for nephrologistsNat Clin Pract Nephrol doi:10.1038/ncpneph0807

ПЕРЕПАРАТЫ ВЛИЯНИЕ ЛЕЧЕНИЯ МАТЕРИ НА ВНУТРИУТРОБНОЕ ФОРМИРОВАНИЕ ПОЧКИ

ВЛИЯНИЕ ПЕРАПАРАТОВ НА ПОСНТНАТАЛЬНОЕ РАЗВИТИЕ ПОЧКИ

АМИНОГЛИКОЗИДЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КАНАЛЬЦЕВ, МАЛОЕ ЧИСЛО НЕФРОНОВ

ПОВРЕЖДЕНИЯ КАНАЛЬЦЕВ, МАЛОЕ ЧСИЛО НЕФРОНОВ

ЦИКЛОСПОРИН А МАЛОЕ ЧИСЛО НЕФРОНОВ

ИНГИБИТОРЫ ПРОСТАГЛАНДИН-СИНТЕТАЗЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КАНАЛЬЦЕВ ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛУБОЧКОВ И КАНАЛЬЦЕВ

ИАПФ/БАР ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ АТРОФИЯ ПОЧЕЧНЫХ СОСЧКОВ, МАЛОЕ ЧИСЛО НЕФРОНОВ

ДЕКСАМЕТАЗОН НАРУШЕНИЕ КАНАЛЬЦЕВОГО ТРАНСПОРТА, МАЛОЕ ЧИЛО НЕФРОНОВ МАЛОЕ ЧИСЛО НЕФРОНОВ

ФУРОСЕМИД ВРОЖДЕННЫЙ ДЕФЕКТ КОНЦЕНТРАЦИОННОЙ СПОСОБНОСТИ —

АНТИКОНВУЛЬСАНТЫ РАЗЛИЧНЫЕ ПОРОКИ ПОЧЕК, ОСОБЕННО МУЛЬТИКИСТОЗНАЯ ДИСПЛАЗИЯ ПОЧКИ —

МИКОФЕНОЛАТ МОФЕТИЛ АГЕНЕЗИЯ/ЭКТОПИЯ ПОЧЕК —

АДРИАМИЦИН (Доксорубицин) АГЕНЕЗИЯ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ, ГИДРОНЕФРОЗ —

ЦИКЛОФОСФАМИД ГИДРОНЕФРОЗ, МЕГАУРЕТЕР —

Влияние лекарственных препаратов на развитие почек

Effect of Drugs on Renal Development Michiel F. Schreuder, CJASN January 2011 vol. 6 no. 1 212-217

РАЗВИТИЕ ПОЧКИ (В НОРМЕ И ПАТОЛОГИИ)

Larissa Kerecuk, Michiel F Schreuder and Adrian S Woolf, Renal tract malformations: perspectives for nephrologists Nature Clinical Practice Nephrology (2008) 4, 312-325,

Гипоплазия почки – меньше рядов нефронов при сохранной экскреторной функцииКистозная дисплазия- порочные канальца, маленькие кисты, остаточная экскреторная функция, лоханка не измененаМКДП- нет функции, нет собирательной системыАплазия-нет первичного роста ткани

Агенезия почки

ПОДКОВООБРАЗНАЯ ПОЧКА

Гипоплазия почки

МУЛЬТИКИСТОЗНАЯ ДИСПЛАЗИЯ

John J. Bissler, Brian J. Siroky and Hong Yin Glomerulocystic kidney disease Pediatr Nephrol. 2010 October; 25(10): 2049–2059.

ДИСПЛАЗИЯ ПОЧКИ СО СТЕНОЗОМ ПРИЛОХАНОЧНОГО ОТДЕЛА МОЧЕТОЧНИКА

ADPKD

СИНДРОМ MECKEL–GRUBER (гломерулярно-кистозная болезнь)

Фетальные гломерулы в окружении диспластичной ткани и кистозной трансформации канальцев

Аутосомно-рецесс.Микроцефалия, энцефалоцеле, полидактилия, расщепление неба, поликистозные почки

Paradigm shift from classic anatomic theories to contemporary cell biological views of CAKUTIekuni Ichikawa, Fumiyo Kuwayama, John C Pope IV, F Douglas Stephens and Yoichi Miyazaki

ПУЗЫРНО-МОЧЕТОЧНИКОВЫЙ РЕФЛЮКС

КЛАПАН ЗАДНЕЙ УРЕТРЫ

Болезнь ОМС Антенат. - УЗ Постнат. УЗ

Постнат.- 99mTc-DMSA Последующие действия

Агенезия почки

Отсутствие почки (надпочечник ошибочно м.б. принят за нее)

Отсутствие почки

Нет захвата РФП (исключается эктопия)

Исследование функций контралатерального органа (+см.единственную почку)

Аплазия почки

Отсутствие почки (надпочечник ошибочно м.б. принят за нее)

Отсутствие почки

Нет захвата РФП (исключается эктопия)

Исследование функций контралатерального органа (+см.единственную почку)

Мультикистозная дисплазия

Большие кисты вместо паренхимы (маленькая лоханка) или маленький остаток органа (инволюция)

Большие гипоэхогенные кисты без соединения с лоханкой или остаточная ткань (при инволюции органа)

Отсутствие или минимальный захват РФП остаточной паренхимой

Исследование функций контралатерального органа(+см.единственную почку)

Визуальные анте- и постнатальные признаки основных аномалий ОМС и рекомендации по дальнейшему обследованию

Болезнь ОМС

Антенат. - УЗ Постнат. УЗПостнат.- 99mTc-

DMSA Последующие действия

Гипоплазия почки

Маленькая почка Маленькая почка

Маленькая ровная почка (при ПН-фокальные дефекты захвата РФП)

Исключение ПМР любой степени и /или обструкции мочеточника

Кистозная дисплазия почки

Белая почка (еchobright)

Белая почка с кистами и слабой кортикомедуллярной дифференцировкой

Сниженный захват РФП

Исключение ПМР любой степени и /или обструкции мочеточника

АРПКБ Большая белая почкаБольшая белая почка с мелкими кистами

Фокальные дефекты (не всегда)

Выявление расширенных желчных протоков (РФП на основе иминодиуксусной кислоты)

АДПКББольшая белая почка (иногда кисты)

Кисты: нарастание объема и количества с возрастом

Снижение захвата РФП (генерализованно или фокально)

Выявление кист в печени, поджелуд.железе, аневризм мозговых сосудов)

АГЕНЕЗИЯ ПОЧКИ У НОВОРОЖДЕННОГО

ПОЛИКИСТОЗ ПОЧЕК У НОВОРОЖДЕННЫХ

КИСТОЗНЫЕ ДИСПЛАЗИИКистозная дисплазия

Мультикистозная дисплазия почки

Перспективы изучения CAKUT

Renkema K Y et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2011;26:3843-3851

© The Author 2011. Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA. All rights reserved. For Permissions, please e-mail: journals.permissions@oup.com

Порочный круг прогрессирующего ухудшения функциональных и структурных нарушений при многих хронических заболеваниях почек.

POPE J C et al. JASN 1999;10:2018-2028©1999 by American Society of Nephrology

Почему надо зн

ать о CAKUT!

LONG LIVE KIDNEY !!!!!

Нефрон 1 млн в каждой

почке Длина канальцев

– 18-50 мм Длина канальцев

всех нефронов – 100 км

80% в корковом веществе