1645-1700 Qual a Melhor Sequencia de Tratamento No CaP Metastatico e Refratario a Castracao_Marcus...
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Qual a melhor sequncia de tratamento no cncer da prstata resistente castrao
CPRC
Marcus V Sadi
Disciplina de Urologia
Escola Paulista de Medicina - Unifesp
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Cncer da prstata resistente castrao Sinonmia
Cncer da prstata andrgeno-independente
Cncer da prstata hormnio-resistente
Cncer da prstata hormnio-refratrio
Cncer da prstata resistente castrao (termo mais atual)
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Tempo aps castrao para o desenvolvimento do CPRC varivel
Progresso metasttica
PSA
Varcurg 1967: 10% falham tratamento hormonal nos primeiros 6 meses 50% falham tratamento hormonal entre 18-24 meses Restantes falham tratamento hormonal entre 5->10 anos
> 5 anos
2 anos
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Cap resistente a castrao - CPRC
CPRC representa um espectro de doena na qual, apesar de bloqueio andrognico, os pacientes variam desde aqueles assintomticos e sem metstases, com somente elevao do PSA at os gravemente debilitados pelos sintomas e pelo volume da doena metasttica
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CPRC : definio na prtica clnica
Nveis de testosterona < 50 ng/ml
3 elevaes consecutivas do PSA, com intervalo mnimo de
uma semana entre elas, que resulte em aumento 50% acima
do nadir
Progresso do PSA aps manipulao hormonal secundria
retirada dos antiandrgenos (mnimo de 4 semanas para
flutamida e seis semanas para bicalutamida)
Aumento das leses sseas ou aparecimento de novas leses
sseas (>2) ou de partes moles ou de linfonodos > 2 cm
Cobeu 25 - 2011
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0
20
40
60
80
100
Resposta do PSA retirada do antiandrognio
Paul & Breul 2000
* Durao mdia da resposta: 3-6 meses ** Durao mdia da resposta: 14 meses
> 50% de reduo nos nveis de PSA
(%)
16/57* 8/35*
32/40**
4/14* 4/12*
flutamida
bicalutamida
acetato de ciproterona
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Oh, 2002; Petrylak, 2004; Eisemberger, 2004
0 40 20 60 80 100
Estrognios
Cetoconazol
Corticosterides
Bicalutamida 150mg
Reduo >50% nos nveis de PSA (%)
4 estudos
4 estudos
3 estudos
3 estudos
Resposta do PSA a terapia hormonal secundria no cncer da prstata hormnio refratrio (CAPHR)
Durao mdia da resposta limitada: 2-4 meses
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Tratamento padro para o CPRC aps falha hormonal: Docetaxel : TAX 327 e SWOG 9916
TAX 327* SWOG 99-16
Sobrevida Global - Docetaxel 19 meses 18 meses
Ganho de Sobrevida
(versus mitroxantona) 2.5 meses 2.0 meses
Risco Relativo 0.76 P= 0.009
0.80 P=0.01
*versus Mitoxantrona + Prednisona
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CPRC: Indicao de QT 1 linha NCCN guidelines
Sintomticos com metstases : SIM
Assintomticos com progresso clnica: PROVVEL SIM
progresso radiolgica
PSA-DT < 6meses
Assintomticos com elevao lenta do PSA ou PS ruim ou co-morbidades significantes ou muito idoso: NO
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CPRC: Indicao de QT precoce?
Fatores prognsticos que em anlise de sub grupos demonstraram aumento de sobrevida global:
pacientes sem dor usaram docetaxel por mais tempo: 27 vs 21 semanas; p=0.0017 e tiveram sobrevida maior HR : 0.73 vs 0.85; p=0.01).
PSA < 114 e PSA-DT > 55 dias : maior sobrevida
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Alfaradin Enzalutamida
Cabazitaxel
Sipuleucel
Abiraterona
Denosumab
Docetaxel
Tratamento no CPRC em 2013?
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Sequncia de tratamento no CPRC em 2103
Cabazitaxel
Enzalutamida
Sipuleucel-T
Abiraterona
Alfaradin
Docetaxel
Abiraterona
Manuteno do bloqueio andrognico Retirada do AA Uso de bifosfonatos (ac. zolendr/denosumab manipulao hormonal de 2a linha
Enzalutamida ??
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Principais estratgias medicamentosas no CPRC em 2013
1. Inibidores dos sinais do RA Abiraterona Enzalutamida
2. QT citotxica Docetaxel Carbaxitaxel
3. Imunoterapia Sipuleucel-T
4. Radiofrmacos com afinidade ssea Alfaradin
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5 alfa-R
hsp90
DNA
dimerizao
NCLEO
CITOPLASMA
Controle andrognico da prstata
RA
ARE
SHBG
ALBUMINA
mRNA
T
promotor
DHT
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Cncer da prstata: andrgenos circulantes pr e ps-castrao
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Estrutura do receptor andrognico
PM: 110kd
918 aminocidos
Gln
11- 31
Pro
8
Gly
23 556 623 666 918
NH2 COOH 5' 3'
exon 1 exon 2-3- 4 exon 5-6-7-8
A-B C
homologia: 80%
D E
homologia: 55%
DL-DNA DL-Esteride
617-633: tranferncia nuclear
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Mecanismos de independncia hormonal utilizados pelo receptor andrognico (RA)
RA independente: funciona sem o esteride
RA promscuo: funciona com outros esterides ou molculas no andrognicas
RA hipersensvel: amplificao para pegar qualquer andrgeno residual ou emitir mensagem para aumento de T-DHT
RA com bypass: interage com mecanismos de sinalizao celular alterando a funo de co-ativadores para fugir do caminho convencional
stem cell": outros caminhos para crescimento de clulas independentes de andrgeno
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* Somente 60% dos pacientes haviam recebido docetaxel
Agentes relacionados a ganho de sobrevida global no CPRC aps falha do docetaxel
Estudo/N Mecanismo Comparao Sobrevida mediana (meses)
p
AFFIRM - Enzalutamida 2012 N=1199
Inibidor do Sinal do
Receptor de Andrgeno
Placebo
18.4 vs 13.6 HR=0.63 p=0.0001
COU-AA-301 - Abiraterona + Prednisona 2011 N=1195
Inibidor (CYP17) da sntese de andrgenos
Placebo + Prednisona
15.8 vs 11.2
HR=0.74 p=0.0001
TROPIC - Cabazitaxel 2012 N=755
Inibidor do microtbulo
Mitoxantrona + Prednisona
15.1 vs 12.7 HR=0.70 P= 0.0001
ALSYMPCA - Alfaradin 2011 * n=922
Radiofrmaco emissor de
partcula alfa Placebo 14.9 vs 11.3
HR=0.70 p=0.0018
* 40% dos pacientes no haviam recebido docetaxel
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* Assintomticos ou minimamente sintomticos ** 40% dos pacientes no haviam recebido docetaxel
Agentes relacionados a ganho de sobrevida global no CPRC pr- docetaxel
Estudo/N Mecanismo Comparao Sobrevida mediana (meses)
P
IMPACT - Sipuleucel T 2009 N=512*
Imunoterapia autloga obtida por leucoferese
(PAP-GMCSF)
Placebo
25.8 vs 21.7 HR=0.68 p=0.03
COU-AA-302 -Abiraterona + Prednisona 2011 N=1088
Inibidor (CYP17) da sntese de andrgenos
Placebo + Prednisona
Ainda no atingido vs
27.2
HR=0.75 P=0.01
ALSYMPCA - Alfaradin 2011** n=922
Radiofrmaco emissor de partcula alfa
Placebo 14.9 vs 11.3 HR=0.70 p=0.0018
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NCCN guidelines para CPRC - 2013
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CPRC: Dificuldade na identificao da sequncia ideal de drogas
1. Suporte econmico para estudos de sequncia de drogas menos comum: geralmente head to head
Alternativa : adaptative trial
2. No de novos agentes que surgem muito grande e muitas combinaes so possveis
resultado pode ser genrico: sugerir qual o melhor sequncia mas no qual a melhor droga
3. Conhecimento incompleto da ao da droga e da populao a ser utilizada
novas drogas so testadas inicialmente no "fim da linha"
4. Mecanismo de resistncia cruzada entre as novas drogas no conhecido adequadamente
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To maximize the chances of receiving 3 active agents (docetaxel, cabazitaxel, abiraterone), cabazitaxel should be given in 2nd line:
Retrospective analysis of treatment patterns from a large community-based cohort (McKesson Specialty Health database) in the US
Sequencing DCBZAA : 31% receive
abiraterone in 3rd line DAACBZ: only 12% receive
cabazitaxel in 3rd line.
Schnadig et al, ASCO GU 2013, Abs 79
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Como selecionar a melhor terapia para CPRC em 2013?
Resposta inicial ao tratamento andrognico superior a 16 meses fator preditivo de maior efetividade de manipulaes hormonais subsequentes nos pacientes com CPRC
Loriot Y. & Al, J Clin Oncol 30, 2012 ( suppl5; abstr 213)
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PSA como fator prognstico nas resposta aos diferentes tratamentos no CPRC
Schellhammer Et al. Urology 2013
Sipuleucel-T: sobrevida maior quando o PSA < 22 ng/ml
Cabaxitaxel: sobrevida maior nos tumores mais agressivos
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Qual tratamento aps falha ao Docetaxel?
Usar Cabazitaxel se:
1. Doena agressiva (GS alto)
2. Metstases viscerais
3. Dor ssea severa
4. Baixa sensibilidade hormonioterapia prvia
5. Fosfatase alcalina elevada
6. Piora radiolgica
7. PSA-DT curto
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Qual tratamento aps falha ao Docetaxel?
No usar Cabazitaxel se:
1. PS ruim ( muitas comorbidades)
2. Reserva medular pobre
3. Contraindicaes medicao
4. Efeitos colaterais persistentes (neutropenia)
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Estudos de associao com inibidores do sinais do receptor andrognico
RCT j iniciados
Abiraterona + enzalutamida
Abiraterona + diferentes Tkis
Abiraterona + Taxanos (docetaxel e carbaxitaxel)
Enzalutamida + Taxanos
Toxicidade aceitvel?
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Opinio dos oncologistas sobre os parmetros mais importantes na escolha do tratamento de segunda linha no CPRC em 2103
(20-50) (60-100) (100-200) (200-300) (400-800)
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Qual a sequncia ideal de tratamento no CPRC em 2013? Medicina personalizada!
Diferente da conduta para o tumor metasttico sem bloqueio andrognico anterior, provavelmente no existir uma conduta nica no CPRC mas sim vrias opes individualizadas
Cabazitaxel Enzalutamida Sipuleucel
Abiraterona Alfaradin Docetaxel
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Obrigado